Введение к работе
Актуальность проблемы. Поиск путей стимуляции защитных сил организма является одной из важнейших задач современной патофизиологии и медицины и требует знания естественных механизмов регуляции функций иммунной системы. Как известно, важными клеточными эффекторами системы иммунобиологического надзора являются клетки неспецифического звена резистентности - мононуклеарные фагоциты (МФ), нейтрофильные гранулоцити (ВТ) и натуральные киллерные клетки (ВКК) (Маянский А., Маянский Д., 1983, 1989; Vhitesde, Herberroan, 1989; Корнева.1990; Ломакин, 1990). Эти клетки первыми взаимодействуют с чужеродным объектом, появившимся в результате соматической мутации или инвазии различных микроорганизмов (Ш, НГ, НКК), участвуют в инициации и регуляции специфических иммунных реакций (МФ, НГ, НКК), реализации воспалительных процессов (МФ, НГ), окончательном уничтожении чужеродных антигенов и восстановлении целостности поврежденных структур (105) (Маянский А., Маянский Д., 1989; Ломакин, 1990). Угнетение функциональной активности этих клеток может являться одной из причин снижения резистентности организма к опухолевому росту, микробной и вирусной инфекции.
При злокачественных заболеваниях было выявлено угнетение функциональной активности фагоцитов (Koppler, 1980; Катаева и др. , 1988; Ломакин, 1990). При затяжной пневмонии, когда снижена активность фагоцитов,было выявлено тага угнетение НК-активности (Константинова и др. 1983). При хроническом грануломатозе НК-активность остается нормальной, а при Chedіak-Higashі синдроме значительно угнетается активность НКК и функциональная активность фагоцитов (хемотаксис,дегрануляция) (Rotrosen, Callin, 1987), но было отмечено, что их (МФ и НГ) цитотоксическая функция остается нормальной (Ломакин, 1990). В то ке время, при ряде хронических заболеваний (ревматоидный и остеоартрит, эмфизема легких , астма), инфаркте миокарда отмечается повышенная активность фагоцитов (Rovacs, 1985; Biemond et al., 1986; Rioevuti, Mazzone, 1989).
Поэтому исследование естественных (эндогенных) механизмов регуляции активности фагоцитов и НК клеток является актуальным и необходимо для поиска путей коррекции возникающих нарушений, стимуляции защитных функций организма.
Расстройства функциональной активности иммунной системы могут быть связаны с нарушением одного или нескольких звеньев нейрогуморальний регуляции, осуществляемой центральной нервной системой
- 4 -(ЦНС).' Известно, что ЦНС может реагировать на проникновение чужеродных антигенов (Григорьев, 1982; Григорьев, Клименко, 1984; Saphaet et ai., 1986; Schneider et al. ,1986; Абдулаева, 1988) и регулировать интенсивность реакций иммунокомпетентных клеток (Кор-нева, Хай, 1963; Магаева, 1979; Корнева, 1990). Однако, если роль ЦНС в регуляции специфических иммунных реакций изучалась детально многими исследователями, то нейрогуморальная регуляция неспецифических защитных функций изучена недостаточно. В настоящее время известно, что повреждение структур гипоталамуса приводит к угнетению фагоцитоза, способности макрофагов катаболизировать и представлять иммуногены лимфоцитам, активности лизосомальных ферментов фагоцитов перитонеального эксудата и селезенки (Корнева, Шекоян, 1982). Остается неизученной роль гипоталамуса в регуляции активности циркулирующих НГ и МФ крови. Недостаточно изучены механизмы нейрогуморальний регуляции функциональной активности фагоцитов, не выявлены эффекты повреждения структур гипоталамуса на активность фагоцитов в различных тканях и органах, ответственных за осуществление защитных реакций, не ясно какие стадии процесса фагоцитоза нарушаются при повреждении той или иной структуры гипоталамуса. Отсутствуют исследования первых этапов фагоцитоза - распознавание мишени и активации фагоцита, проявлением которых является "респираторный взрыв".
Противоречивы результаты изучения влияния гипоталамуса на НК-активность. Бо данньш Q. Forni с соавторами (1983) повреждение туберинфундибулярной области гипоталамуса у мышей снижает резистентность к опухолям, а также НК-активность спленоцитов и количество больших гранулярных лимфоцитов в период с 7 по 28 сутки наблюдения, наиболее эффективным оказывается повреждение медиальных структур, особенно вентромедиального, дорзомедиального и арку-атного ядер (Belluardo et al, , 1987). В работе R.J.Cross с соавторами (1984) было выявлено только кратковременное угнетение НК-активности спленоцитов крыс на 4-7 сутки после повреждения медиальной преопгической области.
Только в одной работе (Forni et al. , 1983) было проведено сравнение механизмов нейрогуморальной регуляции фагоцитов и НКК, авторам не удалось вьшвить изменений количества фагоцитирующих клеток в селезенке после повреждения гипоталамуса, в то время как
- 5 -НК-активность снижалась. В настоящее время не ясно, существует ли сходство или различия в эффектах повреждения на активность клеток этих популяций лейкоцитов.
Таким образом, Еопрос о роли нервной системы и, в частности, гипоталамуса в регуляции функциональной активности фагоцитов и НКК изучен недостаточно. Выяснение этого вопроса представляет значительный интерес как в теоретическом, так и в практическом плане, посколькузнание эффектов и механизмов модулирующего действия нервной системы открывает новые возможности для выявления главных факторов и мишеней, к которым следует адресовать коррегнрующие воздействия при поиске путей повышения защитных функций организма.
Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы заключается в исследовании участия гипоталамических структур в модуляции метаболической активности фагоцитирующих клеток в различных тканях и сравнительное исследование роли гипоталамических структур в регуляции активности фагоцитов и НКК.
Основные задачи:
-
Исследовать влияние локальных повреждений гипоталамуса на' функциональную активность фагоцитов костного мозга и селезенки мышей.
-
Изучить влияние локальных повреждений гипоталамуса на количество функционально зрелых (способных восстанавливать нитроси-ний тетразолий) фагоцитов в крови, селезенке, костном мозге мышей.
-
Определить влияние повреждения гипоталамуса на НК- и HGT-активность спленоцитов мыией.
Научная новизна. Впервые в условиях целостного организма показана возможность гипсталашческой модуляции метаболической активности фагоцитов костного мозга. Выявлена разная степень участия структур переднего гипоталамуса в регуляции активности НКК и фагоцитов селезенки. Показано преимущественное влияние- структур переднего гипоталамуса на функциональную активность фагоцитов и количество лейкоцитов в крови, костном мозге и селезенке мыг;ей. Показано:
значительное угнетение активности "респираторного взрыва" (при активации фагоцитоза) и возрастание абсолютного количества НСТ-позитивных клеток в костном мозге на 9 сутки после повреждения медиальной преоптической области (APM.PV);
- б -
снижение количества функционально зрелых (НСТ-позитивяых) фагоцитов в крови на 21 сутки после повредцеяия структур переднего гипоталамуса;
различие эффектов повреждения структур переднего гипоталамуса на НСТ-актиьность и содержание НСТ-позитивных клеток б костном мозге и селезенке;
сходство изменений функциональной активности фагоцитов и НК-агсгивноети клеток селезенки после "ложной операции" и повреждения АНР и различия изменений активности этих клеток после повреждения переднего гипоталамуса;
снижение количества лейкоцитов в крови после повреждения структур переднего и заднего гипоталамуса и различия в динамике наблюдаемых изменения в зависимости о? локализации повреждения.
Раскрыт один из возможных механизмов угнетения фагоцитоза после повреждения переднегишталамических структур - снижение интенсивности самых ранних стадий фагоцитоза (.включающих распознавание и адгезию объекта фагоцитоза и активацию метаболизма клетки, выражающуюся в "респираторном взрыве").
Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные раскрывают ранее неизвестные механизмы нейроиммуномодуляции, важные для обеспечения резистентности организма: преимущественное влияние переднего гипоталамуса на процесс активации фагоцитоза; различия в механизмах нейрогуморальний регуляции активности фагоцитов в костном мозге и селезенке; различия в механизмах регуляции фагоцитов к НКК селезенки; различия динамики снижения количества циркулирующих лейкоцитов крови после повреждения структур переднего и заднего гипоталамуса.
Разработанная патофизиологическая модель может служить основой для поискл новых способов коррекции нарушенных функций клеток неспецифического .звена резистентности.
В практической медицине следует учитывать, что проявления дисфункции иммунной системы у больных с локализацией патологического процесса в гилоталамической области могут быть связаны с угнетением исследованных Функций клеток неспецифического звена ре-знсгентностл
- 7 -Основные положения, выносимые на защиту:
-
Билатеральные электролитические повреждения структур пезо днего гипоталамуса (APM.PV, AHA) мышей вызывают значительные изменения содержания лейкоцитов, НСТ-позитивных клеток и функцио-гальной (определяемой в НСТ-тесте) активности фагоцитов в крови, :елезенке, костном мозге. Сроки и направленность изменений в различных тканях не коррелируют друг с другом, что свидетельствует о )азличных эффектах действия модулирующих сигналов ЦНС на клетки гостного мозга, крови и селезенки.
-
Операционный стресс ( наркоз и трепанация черепа) вызывает шижение функциональной активности фагоцитов селезенки и НК-актив-гости спленоцитов на 14 сутки после операции. Билатеральное злект-юлитическое повревдение заднего гипоталамического поля нивелирует зффекты наркоза и травмы поверхностных тканей (показатели НСТ- и ffi-активности повышаются до уровня интактных животных); при повреждении переднего гипоталамуса НК-активность остается сниженной.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседа-ши научной конференции отдела общей патологии и патологической физиологии Научно-исследовательского ордена Трудового Красного Знамени института экспериментальной медицины АМН СССР (г. Ленинг-)ад) 18 июня 1991.
Основные .положения диссертации доложены на IV Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989), на I Всесоюзном иммунологи-іеском съезде (Сочи,. 1989), на XVII! Конгрессе Польского фиэиологи-юского общества (Краков, 1990).
По теме диссертации опубликовано. 4 печатные работы.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введе-шя, четырех глав (1 - обзор литературы, 2 - материалы и методы, 3 результаты собственных исследований, 4 - обсуждение результа-'ов), выводов и списка литературы.
