Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Классификация дилатационной кардиомиопатии 10
1.2 Распространенность дилатационной кардиомиопатии. Сопутствующая патология
1.3 Диагностика дилатационной кардиомиопатии 24
1.4 Лечение дилатационной кардиомиопатии 29
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Общая структура работы 41
2.2 Дизайн исследования 42
2.3 Статистическая обработка данных 49
Глава 3. Результаты собственных исследований 50
3.1 Распространенность и клинико-демографические данные пациен- 50
тов с дилатационной кардиомиопатией .
3.2 Сопутствующие заболевания 58
3.3 Диагностика дилатационной кардиомиопатии 60
3.4 Лечение дилатационной кардиомиопатии 68
3.4.1 Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Блокаторы 70
рецепторов ангиотензина II .
3.4.2 В-адреноблокаторы 72
3.4.3 Диуретики. 74
3.4.4 Антикоагулянты 75
3.4.5 Антиагреганты 76
3.4.6 Метаболическая терапия 76
3.4.7 Иммуносупрессивная, иммунномодулирующая терапия 77
Глава 4. Обсуждение полученных результатов собственных исследований выводы 97
Практические рекомендации 99
Список литературы
- Распространенность дилатационной кардиомиопатии. Сопутствующая патология
- Дизайн исследования
- Диагностика дилатационной кардиомиопатии
- Метаболическая терапия
Распространенность дилатационной кардиомиопатии. Сопутствующая патология
До настоящего момента специалисты не могут прийти к единому мнению о номенклатуре и классификации заболеваний миокарда, свидетельством чего является разнообразие трактовок вопроса, встречающееся в литературе, что, безусловно, затрудняет постановку диагноза ДКМП и интерпретацию результатов международных исследований [8-10]. Наша страна не является исключением, несмотря длительную историю изучения КМП, единой классификации до настоящего времени нет [11-16].
Термин "кардиомиопатии", впервые предложенный W. Brigden в 1957 году, долгое время использовался для обозначения первичных заболеваний миокарда неопределенной этиологии [17]. Именно этот принцип был заложен в основу первоначальных классификаций кардиомиопатий [18]. Такой же трактовки КМП придерживался J.F. Goodwin, который в период 1961–1982 гг. провел ряд фундаментальных исследований по этой проблеме [19]. Именно J.F. Goodwin впервые выделил застойную (дилатационную – ДКМП), гипертрофическую (ГКМП) и рестриктивную (РКМП) кардиомиопатии.
Следующим этапом было совещание специальной группы экспертов ВОЗ, Международного общества и Федерации кардиологов (ВОЗ/МОФК) в 1980 г [18]. Были выделены три группы заболеваний миокарда: неизвестной этиологии, специфические (известной этиологии или связанные с поражениями других органов и систем) и неуточненные (не могут быть отнесены ни к одной из вышеперечисленных групп). Эта классификация отражала фактический уровень знаний на тот момент: этиология подавляющего большинства КМП была неизвестна и, следовательно, они считались идиопатическими.
В 1995 году группой экспертов ВОЗ была предложена классификация кардиомиопатий, существенно расширившая трактовку этого понятия, согласно которой, они определялись как заболевания миокарда, ассоциированные с его дисфункцией. КМП подразделялись на дилатационную, гипертрофическую, рестриктивную, аритмогенную правожелудочковую и неклассифицированную [8].
С течением времени, благодаря внедрению современных методов инвазивной и неинвазивной диагностики, и по мере установления причин болезни, различия между первичными и вторичными поражениями миокарда стали стираться. В частности, была более четко определена роль вирусной инфекции в происхождении не только миокардита, но и идиопатической ДКМП. Закономерно изменялась и классификация (1995,2004,2006,2008гг) [8-10,19,20].
Важную роль в уточнении патогенеза КМП сыграло использование методов молекулярной биологии и генетики. В 2004 г. была опубликована работа группы итальянских исследователей, в которой представлена геномная или "молекулярная" классификация наследственных КМП [9]. В официальной классификации такое разделение впервые было использовано в 2006 г. Американской ассоциацией сердца [10]. В ней было предложено новое определение КМП. Данная классификация разделяет кардиомиопатии на две большие группы с учетом вовлеченных органов: первичные кардиомиопатии (генетические, негенетические, приобретенные); вторичная кардиомиопатия. Эти системные заболевания, протекающие с вторичными формами кардиомиопатий ранее, в предыдущих классификациях и в соответствии с предшествующей номенклатурой относили к «специфическим» кардиомиопатиям или к «специфическим» болезням миокарда. ДКМП в этой классификации попадает в раздел т.н. смешанных (генетических и негенетических, преимущественно негенетических) кардиомиопатий вместе с рестриктивными (негипертрофическими и недилатационными). Данная модель классификации служит научным целям, помогая понять место каждого случая в разнообразном множестве этиопатогенетических вариантов, а не прикладным клиническим задачам.
В Европе в 2007г. была принята своя собственная классификация КМП, клинически ориентированная, в которой кардиомиопатии группируются исходя из морфологических изменений в желудочке [19]. В настоящее время в большинстве клиник мира нет возможности проведения широких исследований для идентификации генетических мутаций до появления клинических симптомов или до случайного выявления патологии миокарда. Тем более что наличие установленного генетического дефекта в семье не всегда сопровождается клиническими и/или морфологическими проявлениями. Кроме того, лечение подобных пациентов крайне редко начинается до установки диагноза КМП. Поэтому, классификация европейского общества кардиологов (ЕОК) в большей степени ориентирована на клинику и основана на разделении КМП в зависимости от морфологических и функциональных изменений миокарда желудочков сердца.
Классификация ЕОК действительно является более упрощенной и приближенной к клинической практике, чем та, что была предложена Американской ассоциацией сердца [19]. В ней заложена большая степень свободы для постановки клинического диагноза КМП. Таким образом, в процессе эволюции взглядов на заболевания миокарда акценты смещались от анатомического и патофизиологического до морфологического и функционального паттерна.
Дизайн исследования
Наиболее перспективным и активно разрабатываемым является направление по использованию различных видов иммуномодуляции при ДКМП. Первые попытки воздействия на иммунопатогенез данных заболеваний были предприняты с использованием иммуносупрессивных препаратов преднизолона и цитостатиков. В рандомизированном исследовании J.E. Parrillo и соавт. выявили увеличение ФВ ЛЖ на 5% у больных с ДКМП, которым к стандартному лечению добавляли пред-низолон. В нем же было выдвинуто предположение о том, что иммуносупрессив-ная терапия будет эффективна у больных с признаками воспаления в биоптатах миокарда [165,166]. U. Kuhl и соавт. подтвердили эффективность терапии метил-преднизолоном: у 60-70% больных с персистирующими признаками воспаления в миокарде отмечали улучшение клинико-гемодинамических параметров, благоприятные изменения иммуногистохимических показателей в биоптатах миокарда. Однако положительного влияния иммуносуперссии на прогноз выявлено не было [167].
По данным мета-анализа исследований по использованию иммуносупрессивной терапии (циклоспорин, азатиоприн и/или преднизолон) улучшение (по параметрам гемодинамики и объективному статусу) было выявлено у 61% пациентов, не было изменений или было ухудшение у 39%. При исключении неконтролируемых исследований из мета-анализа разница между группой лечения и группой контроля была статистически незначимой. Однако ценность результатов этого исследования снижает отсутствие контрольной группы, постановка диагноза только на основании Далласских критериев, точная фаза процесса не определялась, лечение не было плацебо-контролируемым. По видимому, использование иммуносупрессивной терапии может улучшать течение заболевания у пациентов с миокардитом, развившимся на фоне системных аутоиммунных заболеваний и не эффективно при вирусной этиологии миокардитов, т.к. способствует миокардиальному повреждению, повышая репликацию вируса [168]. В 1995 году было начато исследование ESETCID (European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Disease). Это — первое многоцентровое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Больные с цитомегаловирусным миокардитом получали терапию иммуноглобулином, с энтеровирусным миокардитом – интерфероном-альфа, с вирус-негативным миокардитом – иммуносупрессивную терапию (азатиоприн+преднизолон) [169]. Иммуносупрессивная терапия в дополнение к стандартной терапии ХСН позволяла улучшить долгосрочный прогноз у больных ДКМП воспалительного генеза [170]. У пациентов с персистируюшим воспалением улучшение (определяемое величиной ФВ ЛЖ, функциональным классом ХСН) было менее выражено, чем у больных без воспаления [171]. Целью исследования TIMIC (Tailored Immunosuppression in Inflammatory) было сравнение эффективности иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов, страдающих ДКМП с невыявленной вирусной этиологией [172]. В исследование было рандомизировано 85 пациентов, 43 из которых получали иммуносупрессивную терапию. Пациенты были разделены на две группы: первая группа получала преднизолон (1 мг/кг в день в течение 1 месяца, с последующим снижением дозы препарата до 0,33 мг/кг в сутки в течение 5 месяцев) и азатиоприн (2 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев); вторая группа - плацебо. Всем пациентам исходно, через 1 и 6 месяцев от начала исследования проводились: КАГ с вентрикулографией, эндомиокардиальная биопсия. Исходно группы пациентов были сопоставимы по основным показателям. В среднем ФВ составила 27,1±6,5%, большинство пациентов имело II ФК сердечной недостаточности по NYHA. У пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию, было выявлено статистически значимое изменение показателей Эхо-КГ: увеличение ФВ у 88% включенных пациентов с 26,5±6,7% до 45,6±9,6%, уменьшение конечного диастолического размера (КДР) с 68,4±7,0 мм до 54,4±7,4мм. Тогда как в группе плацебо было отмечено дальнейшее ухудшение показателей ЭхоКГ: у 83% пациентов ФВ уменьшилась с 27,7±5,6% до 21,3±5,3%, КДР возрос с 68,8±7,5 мм до 74,0±7,6 мм (р 0,001 для всех групп сравнения). Во всех исследуемых группах отмечено статистически значимое уменьшение количества пациентов с III/IV ФК по NYHA, р=0,01.
Результаты бипсии в группе иммуносупрессивной терапии на фоне лечения выявили две тенденции: у части пациентов отмечено исчезновение воспалительных инфильтратов (положительная динамика), у других определялось уменьшение/исчезновение воспалительных инфильтратов в сочетании с наличием дегенерации миоцитов (отрицательная динамика). По результатам биопсии в группе плацебо было выявлено сохранение признаков воспаления миокарда с наличием некрозов миоцитов и развитием фиброза. В обеих исследуемых группах на всем протяжении исследования не было ни одного летального исхода или трансплантации сердца. Данное небольшое исследование продемонстрировало эффективность 6-ти месячной иммуносупрессивной терапии (глюкокортикостероиды и азатиоприн) у пациентов с диагностированной ДКМП воспалительного генеза с невыявленной вирусной этиологией. Стоит отметить, что для подтверждения полученных результатов необходимо проведение большого рандомизированного мультицентрового исследования.
В настоящее время иммуносупессивную терапию преднизолоном и цитостатиками рекомендуется использовать у больных с активным лимфоцитарным, ги-гантоклеточным и глютен-ассоциированным миокардитом [173-177]. Согласно современным рекомендациям эти препараты не следует рутинно применять у паци ентов с вирусным миокардитом без признаков воспаления, активации иммунных реакций и при наличии вирусного генома в миокарде [178].
При наличии вирусной инфекции показано применение противовирусной терапии. К сожалению, противовирусных препаратов обладающих клинически доказанной эффективностью, существует не так много: противогерпетические, про-тивоцитомегаловирусные, противогриппозные и др. Общим достоинством проти-вогерпетических препаратов является достаточно высокая противовирусная активность. Но высокотоксичность и высокая стоимость препаратов из расчета на курс лечения ограничивает их назначение, что нередко становится причиной их отмены. Специфического лечения против многих вирусных патогенов (например, для парвовируса) в настоящее время не разработано, вследствие чего широко применяются препараты, повышающие клеточный иммунный ответ организма. Потенциально эффективными противовирусными агентами являются вещества, обладающие расширенным спектром активности, которые могут блокировать связывание вируса с клеточным рецептором (рибавирин), активаторы иммунной защиты (иммуноглобулин (ИМГ) и интерферон (ИФ)) [179-189].
Диагностика дилатационной кардиомиопатии
Необходимо отметить, что в различных медицинских учреждениях показатели ЭхоКГ считали разными методами: как в М-режиме, так и по Симпсону.
Тем не менее, фракция выброса как по Симпсону, так и в М-режиме в среднем составляет 32-34%. Однако, обращает на себя внимание, что у 15% (95%ДИ (12,18-18,14), n=83) пациентов фракция выброса была выше 45%, из них у 10 пациентов – выше 60%.
Рентгенологическое обследование легких проводилось в большинстве случаев - 76,8% (95%ДИ (73,10-80,39), n=395). Из них венозная легочная гипертензия была выявлена у 44,8% (95%ДИ (39,71-49,90), n=163), артериальная легочная ги-пертензия – у 20,4% (95%ДИ (16,43-24,79), n=73).
ЭКГ выполнялась всем пациентам, наблюдавшимся в регистре. В нашем исследовании по данным ЭКГ у 311 (54,6% (95%ДИ 50,47-58,63)) пациентов наблюдался синусовый ритм сердца, а у 242 (42,4% (95%ДИ 38,36-46,45)) больных выявлено нарушение ритма сердца по типу мерцательной аритмии (рисунок 9). Желудочковая экстрасистолия зарегистрирована у 158 (27,8% (95%ДИ 24,17-31,52)) пациентов, блокада левой ножки пучка Гиса у 171 (30,1% (95%ДИ 26,36-33,88)) пациента, блокада правой ножки пучка Гиса у 54 (9,5% (95%ДИ 7,22-12,04)). ХМ-ЭКГ проводилось в 40,1% (95% ДИ (36,13-44,15), n=229) случаев. Синусовый ритм регистрировался у 64,8% (95% ДИ (58,44-70,82), n=147), нарушение ритма по типу постоянной формы мерцательной аритмии – у 32,2% (95% ДИ (26,26-38,37), n=73), пароксизмальная форма мерцательной аритмии – у 4,4% (95% ДИ (2,09-7,54), n=10).
Как видно из таблицы 11, встречались пациенты, прошедшие тест на уровне ФК I (500м), но внесены в регистрационные карты, как ФК III, и наоборот, пациенты, уровень которых соответствует ФК IV (20-100 м), а зарегистрированы - ФК II-III. Вероятно, имеет место связь с разным временем заполнения результатов теста: в одних случаях до госпитализации больного в момент декомпенсации, в других – после стабилизации состояния. Одной из важных составляющих правильной постановки диагноза ДКМП служит проведение коронароангиографии, в отдельных случаях - эндомиокарди-альной биопсии. В нашем регистре коронароангиография выполнялась у 22,9%, точные результаты ангиографического исследования из них известны только в 83,21% случаев. Самыми активными регионами, выполнявшими ангиографиче-ское исследование, были Москва (20,6%), Ханты-Манскийск (14,5%) и Краснодар (13,7%). Распределение проведенных процедур представлено на рисунке 6.
30-fj 25 Рис.6. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ 574 БОЛЬНЫХ ПО ДАННЫМ КАГ.
Интактные артерии были выявлены у большинства пациентов (94,5% (95% ДИ(89,33-98,09), n=103)), гемодинамически значимое поражение в бассейне одной коронарной артерии - у 3,7%, двух коронарных артерий - у 1,8%.
Обращает на себя внимание, что эндомиокардиальная биопсия была выполнена всего у 4,7% (95% ДИ (3,13-6,63), n= 27) пациентов, что в 5 раз меньше, чем проведение КАГ. Лидеры по выполнению эндомиокардиальной биопсии - Краснодар (21,7%), Москва (15,1%), Мурманск (10%). На рисунке 7 видно, что в большинстве регионов ЭМБ не выполнялась: Иваново, Казань, Красноярск, Ростов-на-Дону, Рязань, Самара, Тюмень, Уфа, Ханты-Манскийск, Челябинск,
Такие специфические методы лабораторной диагностики как иммунологическое и серологическое исследования сыворотки и плазмы крови, а также ПЦР-диагностику применяли редко. В нашем регистре были выполнены соответственно: 10% (95%ДИ (7,66-12,58), n=57), 2,8 % (95%ДИ (1,59-4,33), n=16) и 6,4% (95%ДИ (4,46-8,71), n=33). Показатели общего анализа крови и биохимического анализа крови у пациентов с ДКМП находились в пределах нормальных значений и представлены в таблице 12 и таблице 13.
Высокий уровень мозгового натрийуретического пептида или NT-проМНУП - 1519,0 (95% ДИ от 129,2 до 3000,0) пг/мл отражает уровень функционального класса течения ДКМП и согласуется с тяжелым контингентом пациентов с данной патологией. Определение мозгового натрийуретического пептида было проведено только у 3,83% (95% ДИ (2,41-5,57), n=22) пациентов: преимущественно у мужчин в возрасте 50-60 лет (36,36% (95% ДИ (18,15-56,80), n=8)) и 30-40 лет (22,73% (95% ДИ (7,89-42,03), n=5)). В остальных возрастных группах ( 30; 40-50 лет; 60-70 лет) выполнялось редко - по 13,64% (95% ДИ (2,25-30,97), n=3) соответственно.
Стоит отметить, что данный показатель исследовали как не у всех деком-пенсированных пациентов (30,1% (95% ДИ (26,29-34,0), n=163)) - в качестве контроля за эффективностью лечения, а лишь в 5,52% (95% ДИ (2,49-9,61), n=9)) случаев, так и не у всех пациентов с сохранной ФВ (30,9% (95% ДИ (27,19-34,9), n=171)). Мозговой натрийуретический пептид у данной категории больных определяли в 3% (95% ДИ (0,84-6,08), n=5) случаев.
В нашем регистре И-АПФ/БРА и БАБ принимали большинство пациентов. Также достаточно часто применялась диуретическая терапия, учитывая выраженную сердечную недостаточность у основной когорты больных: по данным регистра пациенты со ФК II-ФК III занимают ведущую позицию и составляют соответст венно 30,6% и 53,2%. Однако антагонисты минералокортикоидных рецепторов использовались всего у 37,2 % (95% ДИ (33,27-41,17), n=213), что в 2 раза меньше по сравнению с петлевыми диуретиками, в 2 и более раз меньше по сравнению с И-АПФ/БРА и БАБ. Во время проведения регистра основным препаратом, используемым в данном классе, был спиронолактон. Доза спиронолактона составила 40,3 мг (95% ДИ (34,19-46,41)).
Терапия сердечными гликозидами проводилась в 59% (95% ДИ (54,94-62,98), n=338) случаев. Доза дигоксина составляла 0,23 (95% ДИ (0,22-0,24)) мг. В соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ХСН у пациентов с ФВ ЛЖ 40 % при наличии фибрилляции предсердий применяли дигоксин в 80,3% (95% ДИ (73,46-86,29), n=118) случаев.
Обращает на себя внимание, что, кроме препаратов для лечения ХСН, пациенты получали медикаментозную терапию, которая не относится к рекомендованной - антиагреганты и метаболическую терапию. Данная категория препаратов использовалась у 50% пациентов.
Метаболическая терапия
Итак, полноценная диагностика ДКМП представляет собой сложную задачу и требует хорошего технического оснащения. Однако не только эти факторы ограничивают получение достоверных результатов. Как обсуждалось ранее, отсутствие единой классификации ДКМП, несогласованность врачей в плане определения данной патологии и ее диагностики, объясняет выявленные противоречия. При анализе данных - основной сопутствующей патологией больных с ДКМП является гипертоническая болезнь и составляет 34,0%, несмотря на определение КМП как поражения сердца, не являющегося следствием нарушения коронарного кровообращения, врожденных аномалий развития, клапанных пороков сердца, системной и легочной артериальной гипертензии и заболеваний перикарда, которое объединяет европейскую и американскую варианты классификаций. Эту тенденцию подтверждают данные ЭКГ, где гипертрофия миокарда ЛЖ регистрировалась у 48% пациентов. Из чего следует, что, вероятно, процент больных с ГБ выше. Однако, стоит отметить, неоднозначность данных ГЛЖ по ЭКГ критериям, учитывая неспецифические изменения на ЭКГ у пациентов с ДКМП. В ряде исследований умеренная АГ - АД менее 160/100 мм рт. ст. - без гипертрофии миокарда левого желудочка считалась допустимой [47]. К сожалению, определить, насколько тяжелой была АГ у пациентов, вошедших в наше исследование, не представляется возможным. Однако диагноз ДКМП у таких больных вызывает сомнения, так же как и у пациентов с сохраненными систолической функцией и размерами левого желудочка.
ИБС стоит на втором месте по распространенности среди сопутствующей патологии. Анализ объективных и инструментальных данных в отношении ИБС также показал относительность и неоднозначность полученных результатов: ИБС в анамнезе имеют 10,0% пациентов, стенокардию напряжения - 7,7%, на перенесенный инфаркт миокарда указывают 2,1% пациентов. Однако коронароангиогра-фия выполнялась лишь у части больных с ИБС и перенесенным инфарктом мио карда. Большинству пациентов диагноз подтвержден не был и выставлялся по косвенным признакам - жалобам, объективному осмотру. Стоит отметить, наличие схожей клинической картины болевого синдрома у пациентов ДКМП и ИБС. Таким образом, можно констатировать до сих пор сохраняющиеся трудности постановки диагноза ИБС.
Ситуация в отношении алкоголя, токсических заболеваний и ВИЧ не менее спорная. В европейской номенклатуре данные состояния отнесены к несемейной форме ДКМП; по американской модели — это вторичные формы КМП, а по классификации ВОЗ 1995 г. — специфические. Хотя регистрационные карты были заполнены менее чем на 50% пациентов, наблюдавшихся с диагнозом ДКМП, можно предположить, что такая картина характерна для всей когорты больных.
Таким образом, при исключении из регистра пациентов с ИБС, ГБ, сохранной фракцией выброса левого желудочка ( 45%) больные с ДКМП составят 51,6%. При исключении из регистра пациентов с ИБС, ГБ, сохранной фракцией выброса левого желудочка ( 45%), злоупотреблением алкоголя больные с ДКМП составят 47,9%.
Наши данные в этом отношении не уникальны. Подобные результаты получены в Euro Heart Failure Survey, где ДКМП была диагностирована в целом у 11% пациентов с ХСН и при этом почти у 50% из них имелась сопутствующая патология - ИБС или ГБ [48], а также в японском Nationwide Survey, в котором ГБ отмечалась у 20,8%, а злоупотребление алкоголем — у 35,6% пациентов с диагнозом ДКМП [64, 65].
Большое значение в развитии ДКМП придается генетическим факторам. Ес ли в 1981 г. в ретроспективном исследовании клиники Мейо [228] только 2% всех случаев ДКМП были семейными, то более поздние проспективные исследования продемонстрировали существование генетической передачи заболевания [101,226,229-230], поддающейся обнаружению, по крайней мере, у 25% пациентов с ДКМП [231-233], а по отдельным данным, показатель увеличивается до 20—50% [101,234,235]. Внедрение генетических методов обследования позволило бы вести целенаправленный поиск таких больных среди родственников пациентов с диагностированным заболеванием. В настоящее время практической возможности такого скрининга даже в крупных медицинских центрах России нет. Нынешнее финансирование здравоохранения не позволяет выполнять генетическую диагностику у родственников. Однако у них необходимо проводить хотя бы стандартное обследование ЭхоКГ для выявления пациентов с морфофункциональными изменениями сердца, но еще без клинических проявлений заболевания.
Если попытки сформировать диагностические критерии оценки ДКМП осуществлялись [33, 236], то разработка рекомендаций по лечению данной патологии, как в международном, так и российском формате не предпринималась. Это связано с неопределенностью в отношении номенклатуры и классификации ДКМП. Таким образом, терапия больных ДКМП по сей день остается преимущественно лечением ХСН [237]. Основными рекомендованными препаратами являются ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, диуретики, гликозиды, антикоагулянты.
Согласно мировой литературе, в настоящее время И-АПФ/БРА и БАБ приобретают особое значение, в связи с их положительным воздействием на иммунную систему и выраженный противовоспалительный эффект. [155,238-241]. Тем самым они улучшают прогноз пациентов с ДКМП, в развитии и прогрессировании которого, воспаление может являться одним из возможных пусковых механизмов [241-243].
В нашей работе И-АПФ/БРА и бета-блокаторы принимали большинство пациентов, соответственно 88,64% и 83,8%. Наиболее часто используемыми препаратами группы БАБ были рекомендованные бисопролол и карведилол. Однако еще сохраняется назначение таких БАБ как метопролола тартрат, атенолол. Дозы БАБ были значительно ниже - 2 и более раз - целевых, рекомендованных в европейском, американском и российском руководствах по лечению пациентов с ХСН, за исключением небиволола. Сравнительные данные представлены в таблице 20. В итальянском исследовании целевые дозы БАБ также не были достигнуты.
![Диагностика, лечение и профилактика реактивного панкреатита, возникающего после эндоскопических операций на большом дуоденальном сосочке [Электронный ресурс]](/i/i/4373/176758.png "Диагностика, лечение и профилактика реактивного панкреатита, возникающего после эндоскопических операций на большом дуоденальном сосочке [Электронный ресурс] Мороз Елена Викторовна")
