Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Биогенные амины и их роль в регуляции кровообращения при острых лейкозах (обзор литературы)
1.1 Биогенные амины (гистамин и серотонин) при острых лейкозах 8
1.2 Калликреин-кининовая система при острых лейкозах 18
1.3 Кровообращение печени и системная гемодинамика при острых лейкозах 24
Глава II. Материал и методы исследования.
2.1 Клиническая характеристика больных 33
2.2 Методы исследования 40
Глава III. Биогенные амины и калликреин-кининовая система у больных острыми лейкозами.
3.1 Серотонин и гистамин у больных острыми лейкозами 51
3.2 Калликреин-кининовая система и ингибиторы протеаз у больных острыми лейкозами 57
Глава IV. Состояние внутрипечёночной и центральной геодинамики у больных острыми лейкозами 66
Обсуждение результатов 84
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список литературы 99
- Биогенные амины (гистамин и серотонин) при острых лейкозах
- Клиническая характеристика больных
- Серотонин и гистамин у больных острыми лейкозами
- Состояние внутрипечёночной и центральной геодинамики у больных острыми лейкозами
Введение к работе
Широкий спектр биологического действия гистамина и серотонина на организм даёт возможность предполагать участие аминов во многих физиологических и патологических процессах [60]. Увеличение уровня биогенных аминов при острых лейкозах происходит не только вследствие увеличения их содержания в крови за счёт депонирования и выделения из клеток опухоли, но и вследствие нарушения процессов инактивации в плазме и печени, что связано в первую очередь с функциональным состоянием этого органа [15, 37]. Интерес к изучению биогенных аминов вызван не только тем, что их уровень при острых лейкозах значительно повышен и серотонин способствует высвобождению гистамина, но, главным образом, тем обстоятельством, что определение соотношения уровней различных биогенных аминов позволяет оценить участие гуморальных факторов в процессе сохранения гомеостаза и выявить способность организма к компенсаторным и приспособительным реакциям на различных стадиях опухолевого процесса [15, 44], Малоизученным остаётся и состояние калликреин-кининовой системы -одного из звеньев системы гомеостаза, обеспечивающего адаптивные реакции
5 организма, а синтез её компонентов, как известно, происходит именно в печени [19, 43]. Так как при любом виде лейкоза печень всегда вовлечена в опухолевый процесс, то степень поражения этого органа является одним из факторов прогноза течения гемобластоза.
В литературе мы не встретили исследований, посвященных связи внутрипеченочного кровотока с уровнем гистаминемии и серотонинемии, а также с состоянием калликреин-кининовой системы при острых лейкозах. Расширение знаний в указанной области позволит более полно понять некоторые патогенетические механизмы данной группы заболеваний, что имеет определённое значение для клинической медицины и практического здравоохранения.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Охарактеризовать состояни биогенных аминов (гистамина, серотонина) и калликреин-кининовой системы у больных с различными вариантами острого лейкоза, оценить их влияние на кровообращение печени.
ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучение содержания биогенных аминов (гистамина и серотонина) у больных острыми лейкозами.
Исследование функционального состояния калликреин-кининовой системы и ингибиторов протеаз при острых лейкозах.
Изучения состояния печёночного кровотока у больных острыми лейкозами.
Исследование состояния системного кровотока у больных острыми лейкозами.
Проведение корреляционного анализа полученных данных и установление характера взаимосвязей между ними.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые проведено комплексное исследование уровня биогенных аминов (гистамина, серотонина) и состояния калликреин-кининовой системы совместно с изучением печёночного кровотока и центральной гемодинамики у больных ОЛЛ и ОНЛЛ на разных стадиях течения опухолевого процесса. Выявлено повышение уровней гистамина и серотонина на всех стадиях течения гемобластоза с одновременной активизацией калликреин-кининовой системы. Впервые отмечено, что эти изменения носят стойкий характер, сохраняющийся после проведения курсовой химиотерапии и неуклонно нарастающий по мере прогрессирования лейкоза с развитием рецидива заболевания и перехода его в терминальную фазу. Воздействуя на тонус мелких и крупных сосудов печени, гистамин и серотонин обеспечивают регуляцию артериального и венозного тока крови в органе в условиях гиперкинетического типа гемодинамики. Этому же способствует и калликреин, вызывающий спазм мелких печёночных артерий. Впервые показано, что изменения гемодинамики печени на этом фоне носят стойкий характер, не нормализуются после курсового лечения, не зависят от стадии прогрессирования опухоли, обеспечивая по возможности адекватное кровоснабжение органа в условиях поражения его лейкозным процессом, а также развития токсического гепатита и нарушения белково-синтетической функции на фоне лечения цитостатическими препаратами и массивной гемокомпонентной терапии.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ: Определение уровней и соотношения биогенных аминов (гистамина и серотонина), а также параметров калликреин-кининовой системы позволяет оценить степень активности опухолевого процесса при острых лейкозах и определить прогноз течения заболевания с учётом изменений гемодинамических показателей печени на фоне гиперсеротонинемии и гипергистаминемии.
Реография является одним из неинвазивных методов мониторинга за состоянием печёночного кровообращения у больных острыми лейкозами.
7 Исследование печёночной гемодинамики в сочетании с определением уровня вазоактивных веществ и их соотношения позволяет судить о степени активности и выраженности лейкозного процесса на момент диагностики заболевания и является одним из факторов прогноза течения гемобластоза.
Основные положения, выдвигаемые на защиту.
Повышение уровня биогенных аминов (серотонина, гистамина) имеет место в дебюте, в состоянии рецидива и ремиссии острого лимфобластного и различных вариантов нелимфобластного лейкоза.
Увеличение содержания биогенных аминов плазмы при острых лейкозах характеризуется стойкостью, сохраняясь после курсового лечения.
Для всех стадий течения различных вариантов острых лейкозов характерна некомпенсируемая системой протеаз активизация калликреин-кининовой системы с нарушением взаимосвязи между её компонентами.
При острых лейкозах имеет место нарушение печёночной гемодинамики, более выраженное в прогрессирующих стадиях гемобластоза. Эти изменения затрагивают объёмно-скоростные и амплитудные параметры.
У больных острым лимфобластным лейкозом и различными вариантами острого нелимфобластного лейкоза средние показатели магистрального кровотока соответствуют гиперкинетическому типу гемодинамики.
Биогенные амины принимают активное участие в механизмах ауторегуляции печёночного кровообращения при острых лейкозах, влияя на тонус мелких и крупных сосудов печени, регулируя артериальный и венозный приток. Калликреин вызывает спазм мелких печёночных артерий, в результате чего происходит снижение внутрипечёночного кровотока. Данные механизмы призваны обеспечить достаточное кровообращение печени в условиях гиперкинетического типа гемодинамики у больных острыми лейкозами.
Биогенные амины (гистамин и серотонин) при острых лейкозах
Большой экспериментальный и клинический материал, накопившийся в литературе, показывает, что среди систем, участвующих в корреляции и координации физиологических процессов, биогенные амины, в частности серотонин и гистамин, занимают важное место. Изучение их обмена, количественное определение в жидких средах, тканях организма как значительно расширяет возможности физиолога, биохимика и практического врача при оценке гомеостатических механизмов, регулирующих состав и свойства внутренней среды, так и уточняет представления о приспособлении трофотропных систем к стрессовым и экстремальным ситуациям. Диапазон влияния на функции организма биогенных аминов широк и многообразен - это и тканевые гормоны, и медиаторы, и стимуляторы, и ингибиторы внутриклеточных, тканевых и органных превращений. Их содержание во внутренней среде волнообразно колеблется в узких границах гомеостаза, а уровень зависит от потребностей организма, различных при тех или других условиях существования, от разнообразных экзогенных или эндогенных раздражений, возмущающих воздействий, активности нервных регуляторных механизмов, последовательно включающихся по мере необходимости и преследующих единственную цель - поддержание гомеостатических параметров физиологических и биохимических процессов [15]. Для регуляции функций имеет значение не столько содержание в жидких средах того или иного биологически активного вещества, сколько их соотношение. Накопление в организме одних веществ компенсируется, как правило, адаптивным нарастанием веществ противоположного ряда, усилением ферментных систем, инактивирующих или разрушающих образующиеся метаболиты и медиаторы, а также повышением их связывания кровью и тканями [37, 60]. Гистамин и серотонин являются биогенными аминами широкого спектра действия, принимающими активное участие в патофизиологических процессах на различных стадиях развития как воспаления, повреждения или аллергических реакций, так и опухолевого процесса.
Гистамин - биогенный амин, образующийся путём декарбоксилирования гистидина, участвующий в нейрогуморальной регуляции тонуса кровеносных сосудов и органов с гладкой мускулатурой, что вызывает снижение артериального давления. Под влиянием гистамина резко повышается проницаемость стенки капилляров, происходит спазм гладкомышечных органов, активизируется секреция пищеварительных и экскреторных желез.
Избыток гистамина в тканях возникает при развитии аллергических реакций или воздействии повреждающих факторов (гипоксия, травма, радиация), когда развивается освобождение большого количества биогенного амина. Гистамин расщепляется гистаминазой (диаминоксидазой), активность которой значительно возрастает при аллергических состояниях, бронхиальной астме, ревматизме, ревматоидном артрите, злокачественном мастоцитозе [37].
Особенно высока активность гистаминазы при острых нелимфобластных лейкозах (вариант М2 и М4) вследствие увеличения количества декретирующих и депонирующих гистамин клеток за счёт опухолевого клона [45, 48, 74], в частности, базофильных лейкоцитов.
Увеличение уровня гистамина отмечается также при вирусных гепатитах и циррозе печени, так как именно в печени происходит катаболизм гистамина при участии гистаминазы. Поражение печени на фоне прогрессирования лейкоза также нарушает механизм расщепления гистамина; помимо этого, вследствие нарушения белково-синтетической функции печени, снижается активность гистаминопексии плазмы, а это приводит к ещё большему увеличению уровня биогенного амина на фоне нарастания опухолевой массы клеток в терминальной стадии лейкоза [37, 74,122].
Клиническая характеристика больных
Под нашим наблюдением находилось 100 больных острыми лейкозами, проходивших обследование и лечение в гематологическом отделении Краевой клинической больницы № 2 (г. Владивосток). Мужчин - 42, женщин - 58, жителей городов Приморского края - 70, жителей сельской местности - 30.
При формировании клинических групп использована FAB-классификация острых лейкозов (1976 г.). В зависимости от варианта и фазы течения гемобластоза на момент проведения исследования все пациенты были разделены на четыре группы (рисунок 1).
I группа - пациенты в фазе дебюта, рецидива ОЛЛ или с резистентностью к проводимой терапии - 26 человек; мужчин - 16, женщин 10; средний возраст 40,4 ± 12,5 лет.
II группа - пациенты в стадии ремиссии ОЛЛ - 11 человек; мужчин - 6, женщин - 5; средний возраст 40,4 ± 12,3 лет.
III группа - пациенты в фазе дебюта, рецидива ОНЛЛ или с резистентностью к проводимой терапии - 44 человека; мужчин - 15, женщин 29; средний возраст 47,6 ± 10,7 лет.
IV группа - пациенты в стадии ремиссии ОНЛЛ - 19 человек; мужчин 5, женщин - 14; средний возраст 44,3 ± 9,9 лет.
Клиническая картина острых лейкозов характеризовалась наличием анемического синдрома различной степени тяжести, интоксикационного и геморрагического синдромов различной степени выраженности, гиперпластического синдрома в виде увеличения размеров печени, селезёнки, периферических лимфоузлов, гиперплазии дёсен, инфильтрации кожи, наличием в гемограмме лейкопении или лейкоцитоза за счёт бластемии и переходных форм созревания миелоидного ряда, тромбоцитопенией, развитием
Серотонин и гистамин у больных острыми лейкозами
Содержание в крови серотонина и гистамина изучено у 100 больных острыми лейкозами. У 37 человек диагностирован ОЛЛ и у 63 - различные варианты ОНЛЛ. Тридцать пациентов находились в ремиссии заболевания, у 70 больных имелся дебют, рецидив болезни или резистентность к проводимой терапии. У 46 человек исследование проводилось до и после курса химиотерапии. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц.
В таблице 5 представлены данные об уровнях гистамина и серотонина крови при острых лейкозах.
В дебюте или рецидиве ОЛЛ уровень серотонина крови превышал норму в 6,23 раза (р 0,001), уровень гистамина превосходил контрольные показатели в 6,24 раза (р 0,001). В фазе ремиссии лейкоза уровень серотонина снизился в 1,56 раза, но по-прежнему был выше контрольных цифр в 3,98 раза (р 0,001), а уровень гистамина превышал нормативные показатели в 3,74 раза (р 0,001).
В дебюте или рецидиве различных вариантов ОНЛЛ содержание серотонина было в 4,25 раза (р 0,001), а гистамина - в 14,4 раза (р 0,001) выше значений контрольной группы. Стадия ремиссии характеризовалась увеличением уровня серотонина, в 2,92 раза превосходившего контрольные цифры (р 0,001), и гипергистаминемией, в 7,38 раза превышающей параметры контроля (р 0,001).
Показатели уровня биогенных аминов, имевшиеся до начала курсов химиотерапии, достоверно не отличались от таковых, полученных после окончания курсового лечения, когда происходил распад значительной части клеточной массы опухоли.
Состояние внутрипечёночной и центральной геодинамики у больных острыми лейкозами
Состояние внутрипечёночного кровотока и системной гемодинамики исследовано у 55 больных острыми лейкозами. Двадцать пациентов находились в ремиссии заболевания, 35 больных имели дебют, рецидив лейкоза или резистентность к проводимой терапии. У 25 человек диагностирован острый лимфобластный лейкоз, у 30 - различные варианты острого нелимфобластного лейкоза. У 21 пациента исследование проведено в динамике.
Проведена качественная и количественная оценка параметров реограммы. Нормальными считались реогепатограммы с чётко дифференцируемыми систолической и диастолической волной, выраженной инцизурой, достаточными амплитудными характеристиками. При этом вершина систолической волны была закруглённой (рисунок 12.1). К умеренно изменённым относили кривые реограмм с сохранённой амплитудой волн, но наличием каких-либо изменений на систолическом или диастолическом отрезках: уплощённости, двугорбости вершины; плохо дифференцированной инцизуры; выраженной пресистолической волной, деформирующей анакроту (рисунок 12.2). К выраженным изменениям относили плохо дифференцируемые, низко амплитудные кривые, имеющие изменения обоих отрезков волн и инцизуры. Эти кривые имели седло видную или платообразную вершину, не превышающую по высоте катакроту, довольно часто формируя систолодиастолическое плато (рисунок 12.3).
При проведении исследования реогепатограмм в динамике, до начала и после окончания курса химиотерапии отмечено, что качественные показатели реограмм практически не отличались друг от друга. Это имело место как при ОЛЛ, так и при ОНЛЛ.
Показатели качественных изменений печёночного кровотока имели чёткую связь со стадией течения лейкоза. Распределение типов изменений кривых РГГ в различных группах наблюдения представлено в таблице 7. В группах больных с дебютом или рецидивом ОЛЛ и ОНЛЛ отсутствовали пациенты с нормальным типом кривых, а более половины больных имели выраженные изменения реограммы в виде растянутых кривых седловидной формы. В стадии ремиссии ОЛЛ и ОНЛЛ доминировали изменения реограммы с куполообразными кривыми, имеющими двугорбую вершину или сглаженную инцизуру. Нормальный вид кривой РГГ в стадии ремиссии был у 35% исследуемых пациентов.
Для более точного анализа состояния печёночной гемодинамики у больных острыми лейкозами проанализированы количественные характеристики реогепатограмм (таблица 8).
