Введение к работе
Актуальность проблемы.
Ревматические болезни объединяют большую группу заболеваний, в которую входят и заболевания с системным поражением соединительной ткани: системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССд) и системный вариант ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Эти заболевания имеют схожую клиническую симптоматику, наличие иммунокомплексных нарушений и системных проявлений, протекают с высокой степенью активности, приводят к временной или стойкой утрате трудоспособности [Насонова В.А.,2000; Мазуров В.И., Лила A.M., 2000].
Этиологически системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) рассматриваются как мультифакторное взаимодействие инфекционных, генетических, эндокринных и средовых факторов [Сигидин В.А. и соав., 1993; Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е.,1999; Babcock S.K et al, 1989; Carson D.A., 1992]. До настоящего времени окончательно не уточнены первичные иммунные и аутоиммунные механизмы в патогенезе этих заболеваний [Насонова В.А, 2000; Балабанова P.M., 1997; Чичасова Н.В., 2000; Davies К.А., 1996]. Поли-морфность клинических проявлений в основном зависит от иммунного поражения эндотелия сосудистого русла с вовлечением в процесс различных органов и систем [Баранов АА.,1993; Решетняк Т.М., Алекберова 3.С.,1998, 2000;, Blann A.D 1993; DuffG.W. 1994]. Иммунокомплексное поражение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла сопровождается нарушением различных звеньев системы гемостаза, которые наиболее выражены у больных с СКВ [Баркаган З.С., 1992; Насонов Е.Л., 1995; Алекберова 3.С, Решетняк Т.М.,1996; Аршинов А.А. 2000; Тареева И.Е., 2000; Amts P.R 1994; Bick R. L. 1994] и ССд [Гусева Н.Г., 1986, 2000; Саложин К.В и соав., 1995; Кузмина Н.Н., 1997; Mannucci P.M., 1989; Le Roj E. С. et al., 1996]. Существенные нарушения в системе гемостаза обнаружены и у детей с системным вариантом ЮРА [Демин А.С., 1991; Соловьев О.Н.,1994; Громов А.А., 1999; Andersen R. В., Friis Т., 1991]. Некоторые авторы склонны рассматривать нарушения системы гемостаза при СЗСТ как течение хронически протекающего ДВС-синдрома [Талыбов Ф.Ю. и соав., 1994; Козловская НА., Козловская Л.В., 2000; Huqhes G.R., 1983].
До настоящего времени остается мало изученной роль патологии гемостаза и конечного этапа свертывания крови в патогенезе системных заболеваний соединительной ткани у детей. Большое значение приобретает проблема тяжести течения системных заболеваний и их взаимосвязь с нарушениями различных звеньев системы гемостаза, что является актуальным для современной кар-диоревматологии. Недостаточно изученными остаются вопросы влияния гормональной и цитостатической терапии на коагуляционный гемостаз и состояние конечного этапа свертывания крови у больных СЗСТ [Баркаган 3.С,1992; Соловьев О.Н.,1994; Решетняк Т.М. и соав., 1998; Van Giezen I.I.et al, 1994; Roth G.J., Calverlej D.C., 1994; Craig P., Fischer M., 1996; Falanga A, 1998]. В литературе имеются единичные работы, посвященные полимеризации мономеров
фибрина (МФ) у детей с системными заболеваниями, мало изученным остается влияние на полимеризацию МФ антикоагулянтов, в том числе и низкомолекулярных гепаринов [Чупрова А.В., 1994; Бокарев И.Н.,1999; Колесникова О.И., 1999; Toulin P. et al., 1988]. Существенной и недостаточно изученной проблемой СЗСТ у детей остается выяснение роли саморегулирующейся системы гемостаза и ее основных компонентов в реализации иммунокомплексных процессов воспаления. Данные обстоятельства определяют высокую и приоритетную значимость изучаемой проблемы.
Таким образом, комплексная оценка нарушений системы гемостаза и фибринолиза у детей с системными заболеваниями соединительной ткани является важной и актуальной. Не менее важное значение имеет оценка влияния проводимой противовоспалительной терапии на показатели системы гемостаза у этих больных. До настоящего времени отсутствуют четкие критерии назначения антикоагулятной терапии у больных с различной степенью активности иммунокомплесного процесса при системных заболеваниях. Следовательно, комплексное клинико-лабораторное исследование особенностей нарушений гемостаза у детей с СКВ, ЮРА и склеродермией имеет большое научное и практическое значение и позволяет не только изучить роль нарушений гемостаза в патогенезе системных заболеваний, но и повысить эффективность лечения и коррекции выявленных нарушений.
Цель исследования
Установить роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей, оценить влияние патологии гемостаза на клинические проявления заболеваний, разработать методы эффективного лечения выявленных нарушений.
Задачи исследования
Установить общие патогенетические механизмы нарушений системы гемостаза у детей с системными заболеваниями соединительной ткани.
Изучить состояние гемостаза и фибринолиза у больных ювснильным ревматиодным артритом, вьшвить особенности нарушений системы гемостаза при сочетании ювенильного артрита с синдромом дисплазии соединительной ткани.
Вьшвить особенности нарушений системы гемостаза и конечного этапа свертывания крови при системных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, ювенильной склеродермии) и у больных с вторичным антифосфолипидным синдромом.
Установить роль патологии гемостаза в формировании клинических симптомов системных заболеваний.
Оценить влияние проводимой комбинированной терапии на состояние гемостаза и динамику клинических проявлений системных заболеваний.
6. Определить показания и разработать эффективные методы коррекции нарушений системы гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей.
Основные положения, выносимые на защиту
Системные заболевания соединительной ткани у детей имеют общие механизмы, лежащие в основе нарушений различных звеньев гемостаза. Патология гемостаза при этих заболеваниях развивается в определенной последовательности, носит стадийный характер, зависит от степени активности заболевания, распространенности воспалительного процесса, фоновой патологии.
Основные варианты нарушений гемостаза при системных заболеваниях: 1) тромбоцитопатия с нарушением адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов; 2) хроническое внутрисосудистое свертывание крови с угнетением ХИа-зависимого лизиса эуглобулинов; 3) микротромбоваскулит с нарушениями кинетики конечного этапа свертывания крови; 4) вторичный антифосфо-липидный синдром с клиникой полиорганной недостаточности. Нарушения гемостаза коррелируют с клиническими проявлениями заболеваний.
Проводимая комплексная терапия не ликвидирует нарушения гемостаза; при снижении активности заболевания сохраняется гиперкоагуляция, тром-бинемия, угнетение фибринолиза. Оптимальным способом коррекции патологии коагуляционного гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани является антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами, что позволяет в ранние сроки нормализовать состояние коагуляционного гемостаза и конечного этапа свертывания крови.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка состояния различных звеньев системы гемостаза у больных ЮРА, СКВ, ССд, включая: исследование сосуди-сто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, конечного этапа свертывания крови, а также фибринолиза в острый период заболевания и на фоне проводимой противовоспалительной терапии. Доказано наличие общих патогенетических механизмов, лежащих в основе нарушений гемостаза у больных с СЗСТ.
Установлена последовательность нарушений различных звеньев гемостаза, степень их выраженности, что определяет тяжесть, характер клинических проявлений и исход заболеваний. Доказана стадийность развития патологии гемостаза у больных с СЗСТ: от гиперкоагуляционного статуса и компенсированного хронически протекающего внутрисосудистого свертывания крови при умеренной активности заболеваний до микротромбоваскулита (системная форма ЮРА, ССд, СКВ) и коагулопатии потребления при вторичном АФС-синдроме. Подтверждено усиление гиперкоагуляционных сдвигов, ускорение полимеризации фибрин-мономерных комплексов и угнетение фибринолиза у больных системными заболеваниями, получавших глюкокортикоидную и ци-тостатическую терапию. Вьшвлены особенности патологии системы гемостаза
и течения ювепильного ревматоидного артрита у детей с клиническими маркерами дисплазии соединительной ткани, а также у больных с СКВ и вторичным антифосфолипидным синдромом. Установлено наличие тромбоцитопатии с нарушениями адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов при СЗСТ. Выявлена тромбоцитопения у больных СКВ. Снижение количества тромбоцитов у этих больных обусловлено как иммунными нарушениями, так и их потреблением при внутрисосудистом свертывании крови.
Определена степень влияния на состояние различных звеньев системы гемостаза, проводимой глюкокортикоидной терапии. Повышенное внутрисосу-дистое свертывание крови, характерное для высокой степени активности заболеваний, сохраняется и при минимальной активности на фоне проводимой глюкокортикоидной терапии. Разработаны адекватные методы контроля и коррекции выявленных нарушений гемостаза у больных системными заболеваниями. Обоснована практическая значимость комплексной терапии, включающей, наряду с глюкокортикоидами, цитостатиками, и антикоагулянты, дезагреганты и фибринолитики.
Практическая значимость
Обоснована необходимость комплексного клинико-лабораторного обследования детей с ювенильным ревматоидным артритом, ювенилыюй склеродермией, системной красной волчанкой. Доказана высокая частота нарушений различных звеньев системы гемостаза у больных СЗСТ, вьшвленные нарушения позволяют оценить степень тяжести системных заболеваний соединительной ткани у детей.
К группе риска по развитию тяжелых нарушений гемостаза и фибриноли-за следует относить больных с ЮРА в сочетании с дисплазией соединительной ткани; больных СКВ с наличием волчаночного антикоагулянта, а также больных с ССд. Прогностически неблагоприятными критериями тромбогеморраги-ческих нарушений у больных СЗСТ являются наличие высокой тромбинемии (более 150 мкг/мл), угнетение Ха- зависимого лизиса эуглобулинов, нарушения кинетики конечного этапа свертывания крови и снижение уровня физиологических антикоагулянтов.
Тромбинемия и показатели конечного этапа свертывания крови могут служить объективными критериями для определения степени тяжести системных заболеваний и прогнозирования вероятности развития внутрисосудистого свертывания крови. Проводимая терапия (глюкокортикоидами, цитостатиками, пульс-терапией, плазмаферезом) при снижении активности заболевания не ликвидирует нарушения гемостаза, а у части больных способствует сохранению тромбинемии, гиперкоагуляции и угнетению фибринолиза.
Проводимая антитромботическая терапия нормализует в ранние сроки показатели свертывающей активности крови и фибринолиза, в 2-3 раза уменьшает длительность течения геморрагического и почечного синдромов.
Внедрение в практику
Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность Алтайской краевой клинической детской больницы (г. Барнаул), детской республиканской больницы Республики Алтай (г. Горно-Алтайск). В практическую деятельность и учебно-педагогический процесс кафедры педиатрии №1 с курсом детских инфекционных болезней, кафедры педиатрии №2, кафедры педиатрии ФПК и ППС Алтайского государственного медицинского университета.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на научной конференции "Актуальные вопросы клинической иммунологии и аллергологии" (Барнаул, 1998), международной конференции по проблемам формирования здорового образа жизни (Астана, 1998), юбилейных научных конференциях, посвященных 30-летию и 35-летию педиатрического факультета Алтайского медицинского университета (Барнаул, 1996, 2001), IX Съезде педиатров России "Детское здравоохранение России: стратегия развития" (Москва, 2001), I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002), 11-ой научно-практической конференции "Актуальные вопросы гастроэнтерологии" (Томск, 2002), научно-практической конференции, посвященной юбилею профессора Бисяриной В.П. (Омск, 2002), научно-практической конференции, посвященной юбилею профессора Казаковой Л.М. (Кемерово, 2003), итоговой научной конференции ученых Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2001,2004).
Работа выполнена на кафедре педиатрии № 1 с курсом детских инфекций (зав. кафедрой - д.м.н., проф. Г.И. Выходцева) Алтайского государственного медицинского университета (ректор - д.м.н., проф. В.М. Брюханов), под руководством заслуженного врача РФ, д.м.н., проф. А.В. Федорова, заведующего кафедрой педиатрии ФПК и ППС Алтайского государственного медицинского университета. Больные обследованы на базе кардиоревматологического отделения (зав. отделением -врач высшей категории В.В. Ковалев) Алтайской краевой клинической детской больницы (АККДБ) города Барнаула (главный врач - Заслуженный врач РФ И.Ф. Зайцев). Исследование системы гемостаза проводилось в лаборатории гемостаза АККДБ (зав. лабораторией - д.м.н. проф. А.В. Суворова) и в Алтайском диагностическом центре (главный врач - В.М. Лещенко, зав. лабораторией - А.В. Зорькина).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 34 работы, из них 8 - в центральной печати. Издано 3 учебно-методических пособия для студентов и врачей.
Объем и структура диссертации
