Введение к работе
Актуальность. Затяжные и хронические заболевания респираторного тракта являются одной из самых актуальных проблем педиатрии и клинической медицины в целом. Они составляют наиболее распространенную группу заболеваний в общей структуре нозологии детского возраста.
Хронизация и затяжной характер течения бронхолегочных заболеваний детей обусловливается широким спектром иммунодефицитных состояний детского возраста, возникающих на фоне неблагоприятной экологической обстановки, повторных инфекционных заболеваний, урбанизации жизни, нерационального применения антибактериальных препаратов.
Важными моментами в этиопатогенезе болезней легких у детей является вероятность ассоциированной микробной флоры (Хотенко Е.В., 1997). Микроорганизмы - ассоцианты влияют на основные биологические свойства друг друга, например, известно, что стафилококки активируют патогенные и вирулентные свойства дрожжеподобных грибов (Реброва Р.Н., 1995г.), приводя к утяжелению течения заболеваний и устойчивости грибов к антимикотикам.
Грибы - космополиты, существующие повсеместно, во всех органических субстратах, обильно обсеменяют спорами воздух, почву и т.д. Широкое распространение спор разнообразных грибов в окружающей среде объясняет наличие постоянного контакта и взаимодействия их с человеком и способность при определенных условиях оказывать болезнетворное воздействие на макроорганизм.
Абсолютное исключение подобных контактов невозможно и при длительном поступлении грибов в организм человека они могут оказывать и большее влияние, в частности канцерогенное, тератогенное и гепатотропное действие (Сэнфорд Дж., 1996). Более того, грибы содержат аллергенные субстанции и способны вырабатывать их de novo в процессе своей жизнедеятельности. Аллергические свойства, в принципе, обнаружены более чем у 300 видов грибов (Каганов С.Ю., 1994).
'" "—ИИ*
Несмотря на то, что проблемы, касающиеся микогенной инфекции и аллергизирующей способности самих грибов, достаточно представлены в отечественной и зарубежной литературе, нам не встретилось ни одной комплексной работы, где бы освещалась роль микогенной сенсибилизации при хронических и затяжных бронхолегочных заболеваний детского возраста и была показана ценность выявления данного состояния в многоступенчатом диагностическом поиске - в процессе верификации патологии в педиатрической пульмонологии.
Цель исследования: оценка роли микогенной сенсибилизации у детей при затяжных и хронических бронхолегочных заболеваниях
Задачи исследования:
Изучить частоту встречаемости микогенной сенсибилизации у детей с затяжными и хроническими заболеваниями респираторного тракта
Дать клинико-лабораторную характеристику детей с затяжными и хроническими бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными и неассоциированными с микогенной сенсибилизацией
Оценить функциональное состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у детей с затяжными и хроническими заболеваниями респираторного тракта на фоне микогенной сенсибилизации в зависимости от ее уровня
Определить значение полиморфизма генов провоспалительных (фактора некроза опухоли - альфа (TNFa), лимфотоксин - альфа (LTa), интерлейкина-1-Р (IL-1/3), и интерлейкина-6 (IL-6)) и противовоспалительных (рецепторного антагониста интерлейкина-1 (IL-1RN), интерлейкина-10 (IL-10), трансформирующего ростового фактора-бета (TGF /3)) цитокинов в развитии микогенной сенсибилизации у детей при затяжных и хронических заболеваниях респираторного тракта.
5. Разработать клинико-диагностический алгоритм ведения больных детей с затяжными и хроническими заболеваниями при микогенной сенсибилизации.
Научная новизна работы
Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование детей с затяжными и хроническими заболеваниями респираторной системы с позиций микогенной сенсибилизации.
Показана взаимосвязь вида сенсибилизации (микогенная или в сочетании с бактериальной) с характером течения заболевания и состоянием иммунной системы. Выявлено, что сенсибилизация макроорганизма к микроорганизму при затяжных и хронических бронхолегочных заболеваниях практически всегда означает микогенную сенсибилизацию независимо от нозологического варианта. Бактериальная сенсибилизация сопровождает воспаление бронхов и легких в тех случаях, когда уже присутствует микогенная сенсибилизация. Изолированно бактериальная сенсибилизация в изучаемых нозологических группах практически не встречается.
Со стороны гуморального звена иммунной системы у больных при микогенной сенсибилизации выявлена выраженная гиперчувствительность (повышение показателя общего IgE сыворотки крови в пять раз).
Обнаружена положительная связь между рангом сенсибилизации, содержанием иммуноглобулинов G в сыворотке крови и наличием осложнений в родах у больных бронхиальной астмой.
У детей с затяжными и хроническими бронхолегочными заболеваниями при микогенной сенсибилизации достоверно установлено угнетение клеточного звена иммунитета в виде снижения содержания Т-лимфоцитов в периферической крови, величины иммунорегуляторного индекса (ИРИ), неспецифической защиты организма (НСТ-тест), а также повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови относительно группы контроля.
Установлена достоверно повышенная частота генотипа GA локуса -308G/A гена фактора некроза опухолей - альфа и генотипа AG +252A/G полиморфизма гена лимфотоксина - альфа (LTa) среди пациентов с грибковой сенсибилизацией при затяжных и хронических бронхолегочных заболеваниях.
Разработан клинико-диагностический алгоритм ведения больных детей с затяжными и хроническими заболеваниями при микогенной сенсибилизации. Научно-практическая значимость
Настоящим исследованием установлено, что наличие микогенной сенсибилизации у детей во многом определяет характер течения затяжных и хронических бронхолегочных заболеваний и их прогноз.
Определен порядок действий практического врача в виде алгоритма ведения детей изучаемых нозологических групп. Комплексное клинико-лабораторное обследование позволяет выделить среди детей с заболеваниями респираторного тракта группу больных с риском развития микогенной сенсибилизации.
Выявление микогенной или смешанной сенсибилизации (определение специфических иммуноглобулинов класса Е к грибковым и бактериальным аллергенам) у детей группы риска при определении высокого титра антител позволяет назначить этиологически обоснованное антимикотическое лечение в сочетании с иммунотропными препаратами.
Отсутствия эффекта от проводимой терапии является показанием для более глубокого иммуногенетического исследования, а именно изучения полиморфизма генов цитокинов, играющих ключевую роль в развитии воспалительных и аллергических заболеваний, а именно фактора некроза опухолей — альфа (TNFa) и лимфотоксина - альфа (LTa).
Полученные данные существенно дополняют знания о патогенезе затяжных и хронических заболеваний органов дыхания у детей при микогенной сенсибилизации и позволяют проводить этиотропную и патогенетически обоснованную терапию.
Внедрение в практику. Разработанные рекомендации ведения детей с
микогенной сенсибилизацией внедрены в практику работы
пульмонологического и аллергологического отделений Республиканской детской клинической больницы, детских отделений Клиники Башкирского государственного медицинского университета, городских детских поликлиник № 1 и 8, в учебный процесс кафедр детских болезней лечебного и стоматологического факультетов БГМУ и факультетской педиатрии с пропедевтикой БГМУ.
Положения, выносимые на защиту
Частота обнаружения микогенной сенсибилизации у детей, больных затяжной пневмонией, хроническим бронхитом и бронхиальной астмой, достигает 60%, при этом в значительном числе случаев (30%-40%) сопровождаясь бактериальной сенсибилизацией. Наиболее сильными сенсибилизирующими агентами являются микроорганизмы грибковой природы (Candida Maltoza, Saccharomyces Cerevisiae и Cladosporium Herbarum), самыми слабыми - антигены бактериальной природы (Providencia Rettgeri, Streptococcus Pyogenes, Escherichia Coli, Streptococcus Faecalis и Neisseria Perflava), вызвавшие сенсибилизацию менее чем в 1% случаев. Высокую степень сенсибилизации вызывали у детей Maracsella Catarrhalis при затяжной пневмонии, Aspergella Flavus - при хроническом бронхите, Streptococcus Pneumonia - при бронхиальной астме.
У больных детей с сенсибилизацией к любому из изучаемых агентов при затяжных пневмониях и хронических бронхитах увеличивается число обострений основного заболевания. У детей, больных бронхиальной астмой наличие грибковой сенсибилизации связано с меньшей частотой обострений (но не с их тяжестью). В то же время присутствие смешанной сенсибилизации, напротив, соответствует большей частоте обострений. Корреляционный анализ результатов клинических, рутинных лабораторно- инструментальных методов обследования (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови,
рентгенография органов грудной клетки, спирография, бронхоскопия) не выявил достоверных взаимосвязей с наличием микогенной или смешанной сенсибилизации.
У детей с затяжными и хроническими бронхолегочными заболеваниями микогенная сенсибилизация связана с угнетением системы клеточного иммунитета (уменьшение Т-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса) и снижением активности фагоцитов (спонтанный НСТ-тест). Со стороны гуморального звена иммунной системы отмечается выраженная гиперчувствительность (повышение показателя общего IgE сыворотки крови в пятьраз).
Особенностью группы детей, страдающих затяжными и хроническими бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с микогенной сенсибилизацией, является характерным высокая частота встречаемости генотипа GA полиморфизма гена фактора некроза опухолей -альфа (-308G/A) и AG +252A/G полиморфизма гена лимфотоксина - альфа. Каких-либо статистически значимых отличий в частоте встречаемости полиморфных вариантов генов интерлейкина-1-р (IL-1/3), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (IL-1RN), интерлейкина-10 (IL-10), трансформирующего ростового фактора-бета (TGF &) и интерлейкина-б (IL-6) у пациентов с различными нозологическими формами бронхолегочной патологии обнаружено не было.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV научно-практической конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2003), Ш-ем съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004), межкафедральном совещании и проблемной комиссии «Возрастные особенности детского организма в норме и патологии» (Уфа, 2004).
Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 123 страницах, содержит 20 таблиц и 25 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 193 работы (76 отечественных и 117 иностранных авторов).
