Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. За последние годы в лечении аплас-тической анемии (АА) достигнуты определенные успехи, однако летальность больных остается достаточно высокой и составляет 21-53Х (Марія Дж. К., 1993; Bacigalupo А., 1989: StorbR., Champlin R.E., 1991). Поэтому разработка альтернативных, доступных практическому здравоохранению, программ терапии АА является актуальной.
Основные патогенетические механизмы развития АА - внутренний дефект гемопоэгических клеток (Марш Дж.К., 1993; Scopes У. et al., 1994); дефект поддерживающей функции кихроокружения (Ниссен К., 1993; Пономаренко в.М. и соавт.,1994; Gordon И.О., 1994): нарушение иммунологического контроля нормального гемо-поээа (Абдулкадыров К.М. и соавт., 1995; Шабалин В.Н., Серова Л.Д.,1988; Nissen С,1990) - определяют два наиболее эффективных метода лечения данного заболевания: трансплантацию аллоген-ного костного мозга (ТКМ) и иммунодепрессивнуо терапию (ИДТ).
По данным A. Bacigalupo (1989, 1995), использование ТКН ограничено из-за небольшого количества больных, имеющих гисго-совместимого донора (15-47% случаев). Поэтому для большинства больных АА основным методом лечения является ИДТ (Мари Дж. К., 1993; Bacigalupo A. et al.,1993).
В качестве иммунодепрессивных средств для лечения АА используют глококортикоидные гормоны (ГКГ), антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) (Абдулкадыров К.И. и соавт., 1991,1995; Савченко В.Г. и соавт., 1ЭЭ0; Шилова Е.Р., 1995; Bacigalupo A. et al., 1993), циклоспсрин-А (Ци-А) (Пивних А.В. и соавт., 1992; Михайлова Е.А. и соавт., 1992) и циклофосфан (ЦФ). Однако, низкая эффективность ГКГ, высокий риск усиления геморрагического синдрома и развития аллергических осложнений после курса АЛГ-терапии, побочные эффекты и рецидивы заболевания на фоне применения Ци-А (Hwang W.L. et al., 1992), а также высокая стоимость лечения этими препаратами, позволяют считать обоснованным поиск иных методов ИДТ больных АА.
Публикации об использовании ЦФ в качестве имиуиодепрес-санта при АА малочисленны. В них сообщается как о положительном влиянии ЦФ на течение заболевания, так и об отсутствии такового (Алмазов В.А. и соавт., 1981; Постриганова Т.И. и соавт., 1980; Baran D.T. et al., 1976; Grinner P.F., 1980).
Отмечается, что у ряда больных применение ЦФ оказывается
эффективным после спленэктомии . (СЭ) (Ияельсон Л.И. и со-авт.,1984). Однако не установлены четкие показания к применению ЦЧ> после СЭ, отсутствуют критерии для определения оптимальных курсовых доз препарата и количества курсов ИДТ, необходимых каждому конкретному больному. Не исключено, что эти проблемы ножно решить, если, наряду с клиническими и морфологическими исследованиями, использовать методику определения иммунологической активности патологического процесса (Федоровская Н.А. и соавт.,1991).
Предлагаемые в настоящее время морфологические (Schrezen-meier Н. et al., 1993: Wodnar-Filipowich A. et al.,1993) и иммунологические (Katsanis E. et al., 1989) методы прогнозирования ответа на лечение больных АА трудоемки, требуют организации дорогостоящих лабораторий, обеспечения импортным оборудованием и реактивами.
Ряд авторов (Бердинских Н.К., 19ВЭ, 1991; Демьянова В.Т., 1991; Ковтунова И.Е., 1993) сообщает об информативном и легко применимом в клинической практике биохимическом критерии - по-лиаминовом тесте, который апробирован при онкологических заболеваниях и гемобластозах. Процессы клеточного роста и дифференциации, в регуляции которых важную роль играют полиаиины (ПА), изменены и при АА (ослабление пролиферации и задержка в созревании костномозговых элементов). Данных об исследованиях обмена ПА при АА в литературе не встретилось. Однако не исключено, что полиакиновый тест может быть информативным и для прогнозирования эффективности лечения ЦФ больных АА после СЗ.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель работы - изучение эффективности применения циклофосфана для лечения больных апластической анемией после спленэктомии.
Задачи исследования:
-
Изучить влияние циклофосфана на показатели гемограммы и икмунограммы больных апластической анемией.
-
Провести сравнительный анализ результатов лечения и выживаемости у больных, получавших цихлофосфан и не получавших его после спленэктомии.
-
Исследовать изменение содержания полиаминов в физиологических средах больных под воздействием циклофосфана.
-
Оценить информативность и прогностическую значимость полиаиинового теста при лечении больных апластической анемией
цихлофосфаном.
5. Конкретизировать показания к инмунодепрессивной терапии больных ашіастичесхой анемией циклофосфанок.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Доказана эффективность применения малых курсовых доз ЦФ (не более 3,0 г) у больных АА после СЭ.
Новым является использование пробы активного Т-роэеткооб-раэования с левамизолок in vitro (декарисовой пробы) для мониторинга иммунологической активности патологического процесса. Применение данного геста позволило своевременно определять показания к повторным курсам терапии ЦФ. Доказана возможность индивидуализации ИДТ под контролем декарисовой пробы.
Впервые исследовано изменение содержания ПА в физиологических средах больных АА под воздействием ЦФ. Доказана неизвестная ранее возможность прогнозирования ответа на лечение у больных АА при помощи полиаминового теста.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Конкретизированы показания к применению малых доз ЦФ для лечения больных АА после СЭ. Использование декарисовой пробы позволило индивидуализировать лечение и улучшить результаты ИДТ.
Разработан легхо применимый в практическом здравоохранении метод прогнозирования эффективности лечения больных АА после СЭ с помощью полиаминового теста.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследований внедрены в клиническую практику гематологической клиники и лаборатории биохимии крови Кировского НИИ гематологии и переливания крови. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
-
Применение малых курсовых доз циклофосфана у больных АА после СЭ позволяет улучшить результаты лечения и повысить выживаемость в данной группе пациентов. '
-
Анализ результатов исследования функциональной активности Т-лимфоцитов в пробе активного розеткообразования с левамизолом in vitro {с учетом комплексной оценки клинических и морфологических показателей) дает возможность выбрать оптимальную тактику применения ЦФ после СЭ для каждого больного АА.
-
Использование полиаминового геста крови и ночи позволяет прогнозировать эффективность терапии ЦФ у больных ААпос-ле СЭ на ранних этапах лечения.
АПРОБАЦИЯ. Материалы диссертации были представлены на III съезде гематологов Узбекистана (Ташкент, 1989), на конференци-
- 4 -ях молодых ученых (Архангельск, 1989, 1992, 1994; Киров, 1989, 1991, 1992, 1996), на III Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов (Киров, 1991), на заседаниях Кировского областного научного общества гематологов и трансфузиологов (Киров, 1991, 1992), итоговых научных сессиях Кировского НИИ ге-натологии и переливания крови (1989-1995), на заседании Ученого Совета Кировского НИИ гематологии и переливания крови 21 декабря .1995 г.
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Материалы диссертации изложены на 147 страницах машинописи, в том числе 125 страниц техста, иллюстрированы 32 таблицами и 4 рисунками. Библиографический указатель содержит 69 отечественных и 121 иностранных литературных источников.