Содержание к диссертации
Список сокращений 4
Введение 6
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
Этиология и патогенез апластической анемии 9
Клиническая картина. Инфекционные осложнения при апластической анемии 15
Бактериемия 17
Инвазивные микозы 19
1.2.2.1 Инвазивный аспергиллез 20
Инвазивный кандидоз 23
Другие микозы 24
1.2.3 Пневмоцистная пневмония 24
1.3 Антибиотическая терапия инфекционных осложнений у больных АА 26
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 32
Характеристика больных 32
Методы исследования 33
2.2.1. Протокол обследования больных с инфекционными осложнениями 34
2.2.1.1. Методы скрининговых бактериологических исследований 36
2.2.1.1.1. Проспективное исследование мазков, взятых со слизистых оболочек зева и
прямой кишки 36
2.2.1.1.2. Исследование уровня антигена Candida в сыворотке крови 37
2.2.1Л .3. Исследование уровня антител против Candida в сыворотке крови 38
2.2.1.1.4 Исследование IgA, IgM, IgG антител к Toxoplasma gondii в сыворотке
крови 38
2.3 Методы лечения 38
2.3.1 Терапия инфекционных осложнений 39
ГЛАВА 3. Инфекционные осложнения у больных апластической анемией до начала
программной иммуносупрессивной терапии 41
Фебрильные эпизоды 42
Инфекционные эпизоды 43
3.4 Терапия инфекционных осложнений 50
ГЛАВА 4. Инфекционные осложнения у больных апластической анемией на ранних
этапах программной иммуносупрессивной терапии 58
Фебрильные эпизоды 59
Инфекционные эпизоды 61
4.3 Терапия инфекционных осложнений 66
ГЛАВА 5. Динамика инфекционных осложнений у больных апластической анемией в
процессе иммуносупрессивной терапии 77
5.1 Группа больных с тяжелыми инфекционными осложнениями в дебюте
апластической анемии '. 80
Иммуносупрессивная терапия 81
Инфекционные эпизоды 81
5.2. Группа больных без тяжелых инфекционных осложнений в дебюте
апластической анемии 86
Иммуносупрессивная терапия 86
Инфекционные эпизоды 87
ГЛАВА 6. Результаты бактериологических исследований у больных апластической
анемией в дебюте и на ранних этапах программной терапии 92
6.1 Характеристика микрофлоры слизистых оболочек 92
6.1.1. Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки зева 92
6.1.2 Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки кишечника 96
Характеристика инфекционных осложнений в зависимости от колонизации слизистых оболочек микроорганизмами 100
Мониторинг уровня антигена Candida и антител к Candida 107
6.4. Мониторинг антител к Toxoplasma gondii Ill
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 114
ВЫВОДЫ 122
Приложение 1. Протокол обследования больных апластической анемией 124
Приложение 2. Протокол программной терапии больных апластической анемией 127
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 129
АА -АГ -AT -АТГ -БАЛ -ВИЧ -Г-КСФ
Список сокращений
апластическая анемия
антиген
антитела
антитимоцитарный глобулин
бронхоальвеолярный лаваж
вирус иммунодефицита человека
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ГНЦ РАМН - Гематологический Научный Центр Российской Академии Медицинских
Наук
ЖКТ -ИА -ИАЛ -ИГИ -ИЛ -ИСТ -ИФА -КТ -
мдс -
НАА -ОИТ -
ПНГ -
пп -
ПЦР -РНИФ-
сзп -спид
СТАА-
сш -сэ -
ТАА -ТИО -ЦА -ЦВК -CD -CMV -EBV -ESBL -HBV -HCV -
желудочно-кишечный тракт
инвазивный аспергиллез
инвазивный аспергиллез легких
инвазивные грибковые инфекции
интерлейкин
иммуносупрессивная терапия
иммуноферментный анализ
компьютерная томография
миелодиспластический синдром
нетяжелая апластическая анемия
отделение интенсивной терапии
пароксизмальная ночная гемоглобинурия
пневмоцистная пневмония
полимеразная цепная реакция
реакция непрямой иммунофлуоресценции
свежезамороженная плазма
синдром приобретенного иммунодефицита
сверхтяжелая апластическая анемия
септический шок
спленэктомия
тяжелая апластическая анемия
тяжелые инфекционные осложнения
циклоспорин А
центральный венозный катетер
кластер дифференцировки
цитомегаловирус
вирус Эпштейна-Барр
бета-лактамазы расширенного спектра
вирус гепатита В
вирус гепатита С HSV1/2 - вирус герпеса 1 и 2 типа Ig А - иммуноглобулины класса А Ig М - иммуноглобулины класса М Ig G - иммуноглобулины класса G TNF - фактор некроза опухоли
Микроорганизмы:
Грамположителъные бактерии: Е. faecalis - Enterococcus faecalis Е. faecium — Enterococcus faecium
S. coagulase-negative - Staphylococcus coagulase-negative S. aureus - Staphylococcus aureus S. pneumonie — Streptococcus pneumonie S. viridans - Streptococcus viridans
MRSA- метициллин-резистентный Staphylococcus aureus VRE - ванкомицин-усточивый Enterococcus spp
Грамотуииателъные бактерии: A. baumanii - Acinetobacter baumanii CI. difficile - Clostridium difficile E. coli — Escherichia coli
E. cloacae - Enterobacter cloacae
K. pneumoniae — Klebsiella pneumoniae
P. aeruginosa — Pseudomonas aeruginosa
S. maltophilia — Stenotrophomonas maltophilia
Грибы: С. albicans — Candida albicans С dubliniensis - Candida dubliniensis С glabrata - Candida glabrata C. guillermondii - Candida guillermondii С kefyr - Candida kejyr C. krusei - Candida krusei C. lusitaniae — Candida lusitaniae C. parapsilosis — Candida parapsilosis C. tropicalis — Candida tropicalis A. - Acremonium
A. fumigatus - Aspergillus fumigatus A. flavus - Aspergillus flavus A. terreus—Aspergillus terreus A. niger - Aspergillus niger
F. solani - Fusarium solani
F. oxysporum — Fusarium oxysporum F. moniliforme - Fusarium moniliforme
P. carinii — Pneumocystis carinii
Антибиотические препараты:
Амфо В - амфотерицин В
TMP/SMX - триметоприм/сульфаметоксазол
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Апластическая анемия (АА) - заболевание, характеризующееся панцитопенией вследствие угнетения костномозгового кроветворения. Наряду с геморрагическим и анемическим синдромами клиническую картину болезни определяют различные инфекционные осложнения. Известно, что при снижении количества нейтрофилов до 1,0x10 /л значительно возрастает риск инфекционных осложнений, тяжесть которых во многом определяется продолжительностью нейтропении [32]. При АА независимо от формы заболевания наблюдается длительный период нейтропении. В течение нескольких месяцев, даже при максимально эффективной терапии АА, у пациентов отмечается состояние глубокой иммуносупрессии, обусловленное как аплазией костного мозга, так и специфической терапией. Длительное применение иммуносупрессивных препаратов, используемых при терапии АА, повышает восприимчивость к инфекциям.
Эффективная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) обеспечивает постепенное восстановление количества нейтрофилов в периферической крови, что приводит к активации фагоцитоза, постепенному снижению частоты бактериальных и грибковых инфекций.
За последние годы на фоне программной ИСТ 5-летняя выживаемость больных апластической анемией увеличилась до 70 - 80%. Основной причиной невозможности проведения ИСТ являются инфекционные осложнения. Инфекции остаются основной причиной смерти больных АА [10].
От адекватного назначения антибиотической терапии зависит своевременность проведения этапов программного лечения АА, а, следовательно, и прогноз заболевания. Необоснованное назначение в дебюте заболевания стероидных гормонов, ранее составлявших основу терапии апластической анемии, неизбежно приводит к возникновению инфекционных осложнений. Характер инфекционных процессов и спектр их возбудителей изменяются по мере течения болезни. На фоне сочетанной антибактериальной терапии все большее значение приобретают так называемые условно патогенные микроорганизмы, возрастает роль грибов как причины инфекции [5] [9].
Меняющийся спектр патогенов и рост их антибиотикорезистентности требуют разработки четких рекомендаций, необходимых для эффективной реализации современных протоколов комбинированной ИСТ. В связи с этим изучение частоты и характера инфекционных осложнений, а также анализ микрофлоры, вызывающей эти осложнения в условиях современной программной ИСТ, является крайне актуальным.
Цель исследования - изучить характер инфекционных осложнений у больных АА в условиях современной программной терапии.
Задачи исследования.
1. проанализировать частоту и характер инфекционных осложнений у больных АА до
начала и на ранних этапах программной терапии;
определить факторы риска возникновения инфекционных осложнений при АА;
изучить спектр возбудителей инфекций у этой категории больных;
установить причины ранней летальности больных АА;
исследовать влияние тяжелых инфекционных осложнений в дебюте заболевания на общую выживаемость больных АА;
изучить колонизацию микроорганизмами слизистых оболочек зева и прямой кишки больных АА процессе программного лечения.
Научная новизна работы.
На основании проведенных исследований выявлены особенности инфекционных осложнений у взрослых больных АА в процессе современной программной терапии. Доказано, что у большинства больных АА как до начала, так и на ранних этапах ИСТ, развиваются инфекционные осложнения, факторами риска которых являются: применение глюкокортикоидных гормонов в дебюте АА, длительная нейтропения, госпитализация из другого стационара. Установлено, что тяжелые инфекционные осложнения в дебюте АА являются фактором неблагоприятного прогноза и оказывают отрицательное влияние на общую выживаемость больных АА. В результате проспективного исследования показано, что при колонизации слизистых оболочек желудочно-кишечного такта (ЖКТ) больных АА грамотрицательными микроорганизмами возрастает риск грамотрицательной бактериемии после начала ИСТ.
Практическая ценность работы. Выявленные факторы риска развития инфекционных осложнений у больных АА диктуют необходимость исключения из терапии АА глюкокортикоидных гормонов и госпитализации больных АА в кратчайшие сроки в специализированный стационар для установления диагноза и начала программной ИСТ. Характер и особенности инфекционных осложнений при АА требуют проведения в максимально ранние сроки комплекса диагностических мероприятий с целью установления возбудителя инфекции и назначения прецизионной антибиотической терапии. Внедрение в практику.
Полученные результаты и алгоритмы обследования больных апластической анемией применяются в гематологических отделениях ГНЦ РАМН. Основные принципы предлагаемой программы обсуждались на ежегодных школах гематологов, результаты
работы доложены на научно-практических конференциях. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 42 таблицами. Работа состоит из введения, 6 глав, содержащих обзор литературы и результаты собственных исследований, 5 описаний клинических наблюдений, заключения, выводов, приложений. Библиографический указатель включает 135 литературных источников: 15 отечественных и 120 зарубежных.
Данное исследование проводилось в Гематологическом Научном Центре РАМН (директор академик А.И. Воробьев) в НИИ молекулярной гематологии и трансплантации костного мозга (директор член-корреспондент РАМН В.Г.Савченко). Клиническая часть работы выполнялась в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМН (научный руководитель отделения член-корреспондент РАМН В.Г.Савченко, заведующая отделением к.м.н. Е.Н.Устинова). Лабораторная часть работы вьшолнялась на базе лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ГНЦ РАМН (заведующая лабораторией к.м.н. Г. А.Клясова)
