Иммуногенетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний Полянская, Ирина Сергеевна

Введение к работе

'Л:^ґ:*

Актуальность темы.

Одной из актуальных проблем всемирного и отечественного др^оохраяения является борьба с сердечно-сосудистыми заболе-аниями (ССЗ). Эти заболевания по мнению исследователей явля-тся "убийцей N 1". Удельный вес смертности от них по данным 03 составляет в развитых странах примерно половину всех слу-аев (в России - 51,8%). В последнее время происходит "омоло-эние" этих патологий, они все чаще поражают людей в расцвете таических, творческих и духовных сил.

Несмотря на значительный прогресс в изучении заболеваний эрдечно-сосудистой системы, обусловленный созданием уникаль-лс методов инструментальной диагностики, расшифровкой на мо-гкулярном уровне биохимических, гормональных и патофизиологи-;ских механизма болезней, успехами фармакологии и кардиохи-гргии, до сих пор не полностью определено место иммунологи-іских процессов в сложной системе патогенетических механизмов их заболеваний, еще в меньшей степени изучены иммуногенети-юкие аспекты ССЗ. Так, не определена роль генетических мар-іров в прогнозе развития этих патологий, выявлении лиц повы-!Нного риска их развития и ранней дифференциальной диагности-I.

Такими маркерами, эффективно применяемыми в клинической іактике при самых разнообразных патологиях являются антигены Г) системы HLA - наиболее полиморфной генетической системы ловека. При этом следует отметить, что HLA-АГ могут являться только маркерами предрасположенности к заболеваниям, но и аствовать в "реализации" развития патологических состояний,

-4 -что. в свою очередь, объясняется тем фактом, что в HLA-регионе расположен ряд генов, контролирующих различные функции, ка? иммунной системы, так и других систем организма Так, в частности, в области HLA описач локус, кодирующий строение коллагена [Hanson et al. ,19913, что служит дополнительным об-ьясне нием механизма ассоциации между системой HLA и патологиям! различных типов мышечной и соединительной ткани, в том числе і заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Одновременно с выявлением генетических маркеров ССЗ ] данной работе было проведено изучение иммунного статута и клинических особенностей течения этих заболеваний. Анализ взаи мосвязи между HLA-маркерами, ї арушени&м иммунологических пока зателей и характером течения этих патологий открывав принципиально новые возможности изучения "иммунологических" "неиммунологических" механизмов участия HLA-АГ в предрасполо женности к изучаемым ССЗ.

Отсутствие данных о роли системы HLA в предрасположенное ти к ССЗ в различных популяциях ставит решение этой проблемы ряд самых актуальных задач современной кардиологии и иммуноге нетики.

Цеди и задачи. Целью настоящего исследования явилось прс ведение сравнительного иммуногенетического и иммунологическог

ОбСЛеДОВаНИЯ бОЛЬНЫХ ИБС, ГИПерТОНИЧеСКОЙ бОЛеЗНЬЮ (ГБ), ДИЛс

тационной кардиомиопатией (ДКМЦ) и вирусным миокардитом (МК) двух популяциях европеоидов - русских и грузин, имеющих раг личный генетический профиль (что может отражаться на особеї ностях связей HLA-АГ с предрасположенностью к различным заб< леваниям), и гипертрофической кардомиопатией (ГШІ) у русею для выявления иммуногенетических диагностических критериев

- 5 -точнения некоторых механизмов патогенеза этих заболеваний. Для выполнения этой цели поставлены следующие задачи: 1) Исследовать особенности неопределенна HLA-АГ I и II лассов в группах больных ИБС русской и грузинской надиональ-ости;

1. Провести анализ взаимосвязи HLA-АГ с наличием факторов иска развития ИБС;

2. Провести анализ распределения HLA-АГ в зависимости от аличия у бо: пых ИБС инфаркта миокарда (ИМ) и от тяжести те-ения заболевания;

3. Исследовать особенности распределения HLA-АГ I и II лассов у больных гипертонической болезнью русской и грузинс-эй национальности;

4. Изучить особенности распределения HLA-АГ I и И клас-зв в группах больных гипертонической болезнью в зависимости г формы гипертрофии миокарда левого желудочка;

5. Исследовать особенности распределения HLA-АГ I и II іассов у больных гипертрофической кардиомиопатией русской на-юнальности, а также в группах больных с обструктивной и не-іструктивной формами ГКЩ

7. Провести семейное обследование больных гипертрофичес-)й кардиомиопатией и их родственников с целью изучения осо-інностей наследования определенных HLA-гаплотипов, сцепленных заболеванием;

8. Выявить особенности распределения HLA-АГ I и II клас-в у больных дилатационной кардиомиопатией русской и грузинс-й национальности;

9. Исследовать особенности распределение HLA-АГ I и II ассов у больных вирусным миокардитом русской и грузинской

национальности-, исследовать вопрос о наличии связи м~вду миокардитом и дилатационной кардиомиопатией, возможность трасфор-мации вирусного миокардита в дилатационную кардиомиопатшо;

10. Исследовать взаимосвязь клинических показателей и характера течения сердечно-сосудистых заболеваний с HLA-маркера-ми предрасположенности к этим заболеваниям;

11. Исследовать состояние иммунной системы при изучамых сердечно-сосудистых патологиях, а также исследовать степень возможной корреляции межд, HLA-маркерами и изучаемыми показателями.

Научная новизна заключается в создании приоритетного научного направления - разработке комплексного подхода к исследованию иммунологических, иммуногенетических и клинических основ ССЗ.

Впервые установлены генетические маркеры предрасположенности к основньш ССЗ в 2-х популяциях европеоидов - русских и грузин, и вьнвлены различия в маркерах предрасположенности к одному и тому же заболеванию в группах больных русской и грузинской национальности.

. В популяции русских больных сердечно-сосудистыми заболеваниями выявлены: маркер поражения миокарда - антиген DR4, и маркер предрасположенности к гипертёнзии - антиген DR1.

Впервые изучена взаимосвязь между наличием HLA-маркеров предрасположенности к заболеванию в фенотипе больных и показателями иммунного статуса, а также клиническими особенностями у. характером течения заболевания, что позволяет судить, черег какие механизмы реализуется ассоциированная с этими маркерами генетическая предрасположенность к ССЗ.

Проведенные исследования могут оказаться чреьвычайнс

перспективными в плане дальнейшего понимания биологической роли системы HLA и механизмов, лежащих в основе развития "иммунологических" и "неиммунологяческ"\" заболеваний.

Выявление генетических маркеров предрасположенности к различным ССЗ, а также высокие значения RR для ряда маркеров открьшает перспективы для применения ДНК-технологии с целью установления гена(ов) заболевания(ий) [White et al. ,1988]. При этом допускается, что среди субтипов, или новых аллелей, выявленных АГ-мас :еров предрасположенности к ССЗ могут иметься субтипы тесно связанные, или дада идентичные, генам заболевания, подобно тому, как это было установлено для анкилозирующе-го спондилита [Van Rood,1988].

Практическая значимость. Выявленные генетические маркеры предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы могут быть рекомендованы для использования в качестве дополнительных диагностических критериев, особенно в целях ранней диагностики, прогнозирования течения и исхода заболеваний; установление ассоциативной связи между антигенами системы HLA и заболеваниями позволит выявить группы лиц с "повышенным риском" развития заболеваний, что, в свою очередь, будет способствовать эффективному проведению первичной профилактики ССЗ.

Установление взаимосвязи между наличием в фенотипе больных маркеров предрасположенности к ССЗ с клиническими и иммунологическими показателями дает возможность создать новый комплексный подход к исследованию иммунологических и иммуноге-нетических аспектов патогенеза ССЗ, позволяет прогнозировать индивидуальные особенности течения и исход той или иной патологии.

Наличие различных генетических маркеров одного и того же

заболевания в различных этнических популяциях свидетельствуем о необходимости выявления характерных для каждой популяции ассоциаций между системой HLA и заболеванием.

Материалы, изложенные в работе, могут служить в качеств* практического руководства для научно-практических и лечебно-профилактических учереждений, занимающихся проолемами ССЗ.

Практическое внедрение полученных.результатов. Результаті работы внедрены в практику НКО БКНЦ АМН РФ, терапевтической отделения 1 клинической болі шцы им. R И. Пирогова, НИИ клини ческой и экспериментальной терапии МЗ Грузия, Тбилисского Me дицинского института, Университет дружбы народов им. IL Лумум бы, Российского Государственного Медицинского Университета.

Апробація диссертации. Материалы диссертации апробирован: на межлабораторной научной конференции Института иммунологи ЫЗ РФ 15 января 1992 года Диссертация рекомендована к защите

Основные положения диссертации были представлены на- Рее публиканском слете молодых медиков (Тбилиси,1986 г.); IV Все союзном съезде кардиологов (Москва,1986); Всесоюзной конферен ции "Методология, организация и итоги массовы иммунологических обследований" (Ангарск, 1987); XVI Республи канской научной конференции молодых медиков Грузии (Тбили си,1987); X-th Congress of the European Society of Cardiolog (Vienna,1988); 1 Всесоюзном симпозиуме "Иммуногенетические ас пекты аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов чє ловека" (Новосибирск, 1989); 1 Всесоюзном съезде иммунологе (Догомыс,1989); 7-th International Congress of Immunolog (Vest Berlin, 1989); 5-th Scientific Meeting. The Атегісг Society of Hypertension (New-York,1990); 10-th Meeting с European Federation of Immunological Societies (Edii.burgf

- 9 -1990); 5-th European histocompatibility conference (Leiden, 1991); 11-th International Histocompatibility Workshop aid Conference (Yokohama,1991); XIV World Conference of health education (Helsinki,1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе и в зарубежной печати.

Связь темы исследования с проблемными планами. Тема диссертации является частью научно-исследовательской тематики отдела иммуногенетики в 1985-1990 годов "Исследование биологической роли системы HLA и тканевых антигенов" и "Анализ меха-н^т'змов реализации генетической предрасположенности или устойчивости к развитию заболеваний с нарушением иммунореактивнос-ти", N гос. регистрации 81009890.

Объем и структура работы, диссертация написана по традиционному плану, состоит из введения, 7 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 397 страницах машинописи. Текст иллюстрирован 44 таблицами и 34 рисунками. Библиографический указатель включает 546 источников (120 отечественных и 426 иностранных).