Введение к работе
Актуальность работы. Генерализованный остеопетроз (болезнь Аль-берс-Шёнберга, мраморная болезнь, врожденный злокачественный остеопетроз, генерализованный остеосклероз) - редко встречающееся наследственное заболевание, характеризующееся системным склерозированием костей всего скелета, резким снижением плацдарма медуллярного кроветворения и, как следствие, развитием очагов экстрамедуллярного кроветворения в различных паренхиматозных органах.
По литературным данным, заболевание наблюдается в популяциях с частотой 1: 100000 [Е.И. Семенова с соавт., 1976; А.Н. Коньков, 1981; А.А. Шутов с соавт., 1983]. Несмотря на то, что остеопетроз, как самостоятельная нозологическая форма, впервые была описана немецким рентгенологом Альберс-Шёнбергом ещё в 1904 году, в литературе к 1935 году имелись сведения всего о 46 случаях заболевания [Н.А. Рендель, Е.П. Сумакова, 1935]. Е.В. Лузина, И.Ш. Акрамов, Б.Д. Гулямов (1988) приводят данные о описании в мировой литературе к 1988 году более 300 наблюдений остеопетроза. Имеются сведения, что к 1976 году в СССР был зарегистрирован только 41 случай данного заболевания [Е.И. Семенова и соавт., 1976; И.А. Шамов, Д.Д. Абдулпатахов, 1989]. Получить из доступной литературы информацию о количестве больных, зарегистрированных за последние 13 лет на территории Российской Федерации (РФ), нам не удалось.
По данным А.Н. Конькова (1981), остеопетроз встречается у населения всех континентов, причем преимущественного поражения лиц мужского или женского пола не выявлено.
Первое описание генерализованного остеопетроза на территории Чувашской Республики принадлежит Н.П. Петровой, В.И. Кузьмину (1981). Исследования авторов посвящены изучению клинической, рентгенологической картины, изменений в периферической крови при этом заболевании.
Среди наследственных заболеваний, регистрируемых на территории Чувашской Республики, генерализованный остеопетроз занимает особое место. Это, во-первых, обусловлено тем, что патология, хотя и относится к редким врожденным заболеваниям, однако на территории Чувашии встречается значительно чаще, чем в среднем по России. Во-вторых, заболевание наблюдается исключительно среди детей, родители которых относятся к коренной, чувашской национальности. В третьих, прогноз заболевания до настоящего времени остается неблагоприятным и при традиционной патогенетической и посин-дромной терапии заканчивается летальным исходом в раннем детском возрасте.
PJ.Moe, A.Skjaveland (1969) получили положительный результат при лечении больных остеопетрозом кортизоном, L.L.Key et al., (1992, 1995) опубликовали сведения о терапии заболевания рекомбинантным интерфероном гамма-16 (interferon gamma-lb). Успешные попытки лечения остеопетроза путем пересадки донорского костного мозга предприняты P.F.Coccia et al., (1980), CA.Sieff et al., 1983; A.Fischer et al„ (1986), E.J.A.Gemtsen et al., (1994). Как полагают D.G.Walker (1975), P.F.Coccia et al., (1980), при пересадке костного мозга центры оссификации могут быть засеяны остеокластическими источниками, дающими новым, функционально активным линиям остеокластов.
РОС. Y\а.'. -ИЛЬНАЯ ЬИБняОГГка
JMSPk
Мы считаем, что оптимизация прогноза жизни больных остеопетрозом детей на современном этапе прежде всего связана с трансплантацией костного мозга, способствующей возобновлению костной резорбции, необходимой для формирования в костях костномозговых полостей как плацдарма костномозгового кроветворения. Однако, по мнению H.F.Coccia et al. (1980), пересадка костного мозга не устраняет уже наступившие нейросенсорные нарушения. Из этого следует, что миелотрансплантация должна проводиться в максимально ранние сроки жизни больных детей, до наступления «туннельного» ущемлением черепно-мозговых нервов.
На сегодняшнем этапе наиболее доступным для нас способом улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных является заместительная терапия эритроцитарной массой. Однако трансфузионная терапия эффективна только при систематических повторных гемотрансфузиях, осуществляемых исключительно в стационарных условиях, а также чревата многочисленными осложнениями.
Альтернативой терапии заболевания, являющейся недостаточно эффективной и преимущественно паллиативной, должна стать профилактика рождения детей с остеопетрозом. Однако предупреждение рождения больных детей, в виду отсутствия критериев дородовой диагностики заболевания, до настоящего времени было проблематично. Это прежде всего обусловлено тем, что многие вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза, генетики, возрастной вариабельности клинического проявления остеопетроза, регистрируемого в Чувашии, до настоящего времени оставались не изученными. В литературных источниках отсутствуют сведения о факторах риска при этой патологии, прена-тальной и ранней диагностике заболевания, нет и рекомендаций по профилактике и организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения больного или уже имеющим больных детей.
Таким образом, для Чувашии актуальность остеопетроза как медицинской, так и социальной проблемы обусловлена прежде всего высокой частотой заболевания в республике, его неблагополучным прогнозом, ранней - практически с рождения, инвалидизацией детей. Проявление заболевания уже в раннем возрасте больных приводит к большим материальным затратам на лечение, уход, организацию медицинского наблюдения, выплату пенсии по инвалидности и предоставление других социальных льгот.
Кроме того, наличие в семье ребенка, страдающего наследственным заболеванием, создает определенную проблему для формирования в ней нормального психологического микроклимата. Опасение за здоровье последующих детей в таких семьях обостряет вопросы планирования деторождения, иногда становится причиной распада семьи.
Цель исследования:
Изучить эпидемиологические, этнотерриториальные, клинико-лабораторные и генетические особенности, факторы риска развития наследственного остеопетроза у детей, проживающих в Чувашской Республике, для оптимизации его профилактики и ранней диагностики.
Задачи исследования:
-
Установить тип наследования остеопетроза, наблюдаемого среди детей чувашской национальности, изучить эпидемиологию и региональные особенности врожденного остеопетроза в Чувашской Республике.
-
Изучить особенности состояния здоровья больных и динамику основных клинических симптомов заболевания.
-
Выявить факторы риска рождения детей с врожденным аутосомно-рецессивным остеопетрозом.
4. Определить основные дифференциально-диагностические критерии для ранней диагностики летального остеопетроза среди детей разных возрастных групп у чувашей. 5. Разработать систему рекомендаций по профилактике, пренатальной и ранней постнатальной диагностике заболевания.
Научная новизна:
Впервые проведено комплексное изучение эпидемиологии и генетической природы врожденного остеопетроза у детей в Чувашской Республике.
Установлено, что врожденный остеопетроз, распространенный среди детей чувашской национальности, наследуется как аутосомно-рецессивное состояние.
Впервые детально изучены особенности клинического проявления врожденного остеопетроза у детей разных возрастных групп, показаны особенности физического развития новорожденных с остеопетрозом.
Впервые выявлены дополнительные симптомы, характерные для остеопетроза, исследована вариабельность поражения различных органов и систем.
Впервые разработаны основные дифференциально-диагностические критерии ранней диагностики остеопетроза среди детей разных возрастных групп; определена средняя продолжительность жизни больных при летальном остео-петрозе.
Впервые создан республиканский регистр летального остеопетроза и разработана система медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с этой патологией.
Разработан впервые коэффициент отношения ширины метафиза бедренной кости к ширине ее диафиза коэффициент ( индекс KG) и предложен в качестве критерия для пренатальной диагностики остеопетроза.
Проведены впервые успешная пренатальная диагностики остеопетроза у плода и прерывание беременности на сроке 21-22 недели гестации.
Впервые разработана методика ультразвуковой диагностики остеопетроза у плодов при разных сроках гестации и доказана целесообразность массового скрининга плодов для пренатальной диагностики врожденного остеопетроза.
Выявленные впервые факторы риска рождения больных с остеопетрозом позволили обосновать пути его профилактики и разработать практические рекомендации по пренатальной и ранней диагностике остеопетроза.
Практическая значимость:
1. Определены основные дифференциально-диагностические критерии
диагностики остеопетроза среди чувашского населения, которые отличаются от
ранее описанных: нет переломов костей, редко встречается тугоухость и гипер
пигментация кожи, не отмечается остеомиелит и некроз челюсти, всегда на
блюдается раннее развитие и прогрессирующее течение гидроцефального син
дрома, постоянно присутствует миатонический синдром.
2. Обоснована необходимость проведения в Чувашской Республике, с
учетом высокой частоты заболевания в регионе, массового скрининга плодов и
новорожденных для профилактики рождения детей с ОП и раннего выявления
больных.
-
На базе ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» организован республиканский регистр ОП, позволяющий осуществлять персональный учет детей с ОП и их семей. Персональный учет семей с отягощенным анамнезом способствует предотвращению рождения в них больных ОП путем медико-генетического консультирования и своевременной пренатальной ультразвуковой диагностики.
-
Внедрены в практическое здравоохранение разработанные в ходе исследования алгоритм профилактики рождения детей с ОП и научно-обоснованная схема организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с указанным заболеванием.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Наследственный летальный остеопетроз, наблюдаемый на территории Чувашской Республики, является аутосомно-рецессивным заболеванием и встречается в чувашской популяции с частотой 1 на 3879 новорожденных
-
Течение беременности плодом, больным остеопетрозом, в 3,5 раза чаще сопровождается ОПГ-гестозами, в 6,8 раза - угрозой прерывания беременности, в 2,5 раза чаще такая беременность заканчивается преждевременными родами.
-
Клинико-лабораторная манифестация аутосомно-рецессивного остеопетроза, регистрируемого в Чувашии, наступает на 4-6 месяце жизни, ранними симптомами являются гепатомегалия, анемия, макроцефалия, миотонической синдром.
-
Использование современных методов пренатальной диагностики остеопетроза у плода, алгоритма профилактики рождения детей с этим заболеванием, схемы организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с ОП позволяет верифицировать заболевание внутриутробно на ранних сроках гестации и элиминировать беременность для предотвращения рождения больного ребенка.
Апробация работы:
По материалам исследования опубликовано 11 научных работ. Материалы диссертации доложены: на республиканской межведомственной научно-практической конференции «Здоровая семья - здоровые дети» (Чебоксары,
2003); на республиканских семинарах-совещаниях акушеров-гинекологов и педиатров (2001-2004); на совещании руководителей лечебно-профилактических учреждений Чувашской Республики; Координационном совете по акушерству и гинекологии при министре здравоохранения Чувашской Республики; Совете лечебно-профилактической помощи детям и матерям Министерства здравоохранения Чувашской Республики; на совместной научно-практической конференции кафедр детских болезней, педиатрии и детской хирургии, курсов пропедевтики детских и гигиены детей и подростков кафедры профилактической медицины Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова и сотрудников ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница»; на межлабораторном семинаре ГУ Медико-генетический научный центр РАМН.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты научного исследования включены в приказ Министерства здравоохранения Чувашской Республики от 05.02.2002 г. № 61 «О Республиканском регистре врожденного остеопетроза в Чувашской Республике».
Материалы диссертации использованы при подготовке методических указаний «Аутосомно-рецессивного остеопетроз» (Чебоксары. 2004), информационного письма «Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза» (Чебоксары. 2004), информационного письма «Ультразвуковая пренатальная диагностика остеопетроза» (Чебоксары. 2005), информационного письма «Па-томорфологическая верификация остеопетроза» (Чебоксары 2005).
Научно обоснованные рекомендации по диагностике и профилактике остеопетроза внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений Министерства здравоохранения Чувашской Республики, Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Министерства здравоохранения Республики Марий Эл, а также включены в учебный процесс для студентов, в программу обучения ординаторов, интернов, врачей на кафедрах детских болезней, педиатрии, курса пропедевтики детских болезней медицинского факультета Чувашского государственного университета, на кафедре педиатрии ГУЗ «Институт повышения квалификации врачей» Министерства здравоохранения Чувашской Республики.
Рекомендация по проведению массового скрининга плодов с целью профилактики рождения детей с ОП включена в мероприятия подпрограмм «Здоровый ребенок» и «Дети-инвалиды» республиканской программы «Дети Чувашии» на 2004-2006 годы, утвержденной постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики 03.12.2003 № 298 «О республиканской программе «Дети Чувашии» на 2004-2006 годы».
Объем и структура диссертации:
