Введение к работе
Актуальность исследования.
Учение о рецепторах играет исключительную роль в понимании механизмов го-меостаза и патогенеза различных заболеваний (М Д Машковский, 1999, 2000, П В Сергеев и др, 1987, 1996, 1999) Использование данных о существовании альфа-адренорецепторов позволило создать и применить эффективно в клинической практике как селективные миметики так и селективные блокаторы альфа-1 и альфа-2-адренорецепторов Но до настоящего времени не разработано применение лекарственных средств для улучшения приспособляемости человека к различным режимам холодовой адаптации Это связано с тем, что недостаточно изучены фундаментальные механизмы адаптации к холоду на уровне рецепторных взаимоотношений
Важным является и то, что изменения в сердечно-сосудистой системе во многом определяют резервы организма при адаптации к холоду (Ю Ф Пастухов, В В Хас-кин, 1979, В И Турчинский, 1980, И П Казначеев, 1980, Н А Барбараш, Г Я Двуре-ченская, 1986, Н А Агаджанян, 1991,1993)
Изучение адаптации к низким температурам актуально, т к освоение Севера идет не только за счет миграции населения, но и используется вахтовый и экспедиционно-вахтовый метод труда, когда человек подвергается периодическому процессу адаптации и деадаптации к холоду (Н А Агаджанян с соавт 1984,1986,1994,1996,1997, В В Колпаков, 1983,1986,1991, Г Д Губин, 1990, В Л Хрущев, 1994) При этом может возникнуть состояние "незавершенной адаптации", одним из признаков которой является изменение реактивности периферических рецепторных систем (С Г Кривоще-ков и др 1998, 2000, 2001)
Изучение действия природных факторов, в том числе холода, на регуляцию рецепторов сердечно-сосудистой системы имеет фундаментальное значение, так как это, возможно, может позволить с профилактической целью с помощью холодового закаливания изменять в нужном направлении количество рецепторов Знание количества и чувствительности альфа-адренорецепторов сердечно-сосудистой системы в различные периоды холодовой адаптации позволит у больных более точно подбирать дозу лекарств, действующих на адренорецепторы при различных заболеваниях
Существование организма в изменяющихся условиях внешней среды обусловлено взаимосвязью между клетками, тканями, органами, функциональными системами, что осуществляется с помощью сигнальных молекул различной природы Воздействие медиаторов, гормонов, факторов роста эффекторная клетка воспринимает через специфические образования - рецепторы, которые количественно и качественно трансформируют полученную информацию в адекватную ответную реакцию Поэтому изучение функциональных свойств рецепторов - их количества и чувствительности к биологическим регуляторам - представляет несомненный интерес для фармакологов, физиологов, биохимиков и клиницистов (Т М Турпаев, 1962, 1967, Б Н Ма-нухин, 1968,2000, П В Авдонин, В А Ткачук, 1994, Fraser,1995)
Поэтому можно считать, что сравнительная количественная оценка функциональной активности селективного миметика альфа-1-адренорецепторов фенилэфрина и селективного миметика альфа-2-адренорецепторов клонидина на артериальные сосуды при различных сроках холодовой адаптации способствует раскрытию механизмов регуляции кровотока в различных сосудистых регионах на уровне рецепторов и представляет научный и практический интерес для фармакологов, физиологов, биохимиков и клиницистов
Цель работы
Целью настоящей работы явилось проведение сравнительного анализа реактивности альфа-1- и альфа-2-адренорецепторов артерий к фенилэфрину и клонидину в различные периоды холодовой адаптации
Основные задачи исследования
1 Провести сравнительный анализ изменения альфа-1-адренореактивности и
альфа-2-адренореактивности к фенилэфрину и клонидину артериальных сосудов
кожно-мышечной области задней конечности кроликов после однократного охлажде
ния
2 Изучить сравнительную характеристику изменения альфа-1-
адренореактивности и альфа-2-адренореактивности к фенилэфрину и клонидину ар
териальных сосудов кожно-мышечной области задней конечности кроликов после 5-й
дней холодовой адаптации
Исследовать сравнительную характеристику изменения альфа-1-адренореактивности и альфа-2-адренореактивности к фенилэфрину и клонидину артериальных сосудов кожно-мышечной области задней конечности кроликов после 10-и дней холодовой адаптации
Исследовать сравнительную характеристику изменения альфа-1-адренореактивности и альфа-2-адренореактивности к фенилэфрину и клонидину артериальных сосудов кожно-мышечной области задней конечности кроликов после 30-и дней холодовой адаптации
Основные положения диссертации, выносимые па защиту
При адаптации к холоду изменяется чувствительность аі-адренорецепторов к фенилэфрину и изменяется количество активных аі-адренорецепторов к фенилэфрину в периферических артериях
При адаптации к холоду изменяется чувствительность а2-адренорецепторов к клонидину и изменяется количество активных а2-адренорецепторов к клонидину в периферических артериях
В различные сроки холодовой адаптации реактивность артерий к фенилэфрину и клонидину изменяется сложным образом, в ряде случаев противоположно, поэтому при адаптации к холоду нужно изучать реактивность как al-, так и а2-адренорецепторов комплексно с использованием селективных миметиков Тестирование только одного типа рецепторов может дать ложную картину изменения реактивности артерий при адаптации
Научная новизна работы
В работе впервые проведена количественная сравнительная оценка между селективным миметиком аі-адренорецепторов фенилэфрином и селективным миметиком а2-адренорецепторов клонидином Изучены их фармакокинетические свойства при введении одинаковых для них восьми возрастающих доз 2 мкг/кг, 5 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 25 мг/кг, 30 мкг/кг, 50 мкг/кг внутриартериально перед перфузи-онным насосом, при аутоперфузии изолированной задней конечности кролика при регистрации фармакодинамических свойств фенилэфрина и клонидина в виде изменения чувствительности al- и а2-адренорецепторов, изменения количества активных al- и а2-адренорецепторов
Впервые все эти изменения проанализированы у крочиков после однократного охлаждения, после 5-дней холодовой адаптации, после 10-дней и 30-дней холодовой адаптации
Получено, что после однократного охлаждения прессорное действие больше возрастает у фенитэфрина по сравнению с клонидином за счет уменьшения чувствительности аі-адренорецепторов к фенилэфрину и а2-адренорецепторов к клонидину одинаково в 3 раза и увеличения количества активных al- и а2-адренорецепторов более чем в 2 раза
Показано, что на 5-день холодовой адаптации прессорное действие клонидина по сравнению с контролем, становится гораздо большим чем у фенилэфриназа счет резкого увеличения количества активных а2-адренорецепторов к клонидину
Продемонстрировано, что на 10-день холодовой адаптации клонидин сохранил и усилил свое прессорное действие на артерии а действие фенилэфрина почти не отличались от контроля Эти изменения бьпи за счет того, что количество же активных а2-адренорецепторов к клонидину повысилось на 42% (к контролю), а вот количество аі-адренорецепторов нормализовалось
Впервые получено что на 30-день холодовой адаптации прессорное действие клонидина было больше контроля а фенилэфрина меньше Эти изменения обеспечивало увеличение количество активных а2-адренорецепторов к клонидину на 37% (к контролю), снижение количества аі-адренорецепторов к фенилэфрину на 11% (к контро тю)
Научно-практическая значимость Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Тюменской государственной медицинской академии Полученные в работе новые данные имеют теоретическое значение, поскольку раскрывают неизвестные ранее механизмы изменения как чувствительности, так и количества активных альфа-1- и альфа-2-адренорецепторов артериальных кожно-мышечной области в процессе холодовой адаптации Практическое значение полученных данных состоит в том, что они уточняют и расширяют механизмы фармакопогического действия широко используемых в клинике препаратов, действующих на альфа-адренорецепторы и доказывают, что холодовое воздействие и холодовая адаптация могут изменить величины эффектов этих лекарственных препаратов
Полученные материалы исследований используются в научной работе и в преподавании на кафедре фармакологии ТГМА, на кафедре физиологии Тюменского государственного университета, на кафедре физиологии Университета дружбы народов г Москвы
Апробация работы Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российско-китайской конференции "Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике' (2006), на 4-Терапевтическом форуме (2005), на 12-Между народном симпозиуме (2007)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе одна монография, получено свидетельство об официальной регистрации программы дія ЭВМ, 4 работы входят в список работ, рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, состоит из введения обзора титературы, описания методов ис-
