Введение к работе
Актуальность проблемы.
Артериальная гипертония (АГ) – болезнь пандемических пропорций, главным симптомом которой является хроническое повышение артериального давления (АД). АГ по-прежнему остается комплексным заболеванием мультифакториального генеза (Oparil et al., 2003; Бойцов, 2006; Шляхто, 2005; Оганов, Масленнкова, 2007; Wager et al., 2009a,b; Кобалава, Котовская, 2007). В большом списке этиологических факторов АГ важное место занимает центральная нервная система.
Еще в 1957 году в книге “Руководство по внутренним болезням” (Медгиз, 250 С.) Г.Ф. Ланг ярко указал на важнейшую роль центральных механизмов регуляции в генезе АГ: “ Несомненно, что психический фактор часто имеет решающее значение при наличии других факторов, особенно при наличии наследственного предрасположения к гипертонии. Таким образом, необходимо притти к выводу, что главным этиологическим фактором гипертонической болезни следует считать нарушения функции высших отделов центральной нервной системы – коры головного мозга – и ближайшей подкорки. Это объяснение сущности гипертонической болезни отражает идею И.П. Павлова о значении нарушений высшей нервной деятельности в происхождении болезней человека, в частности неврозов. Гипертоническую болезнь в ее начальной стадии, несомненно, следует считать одной из форм невроза с последующим вовлечением в болезненный процесс сердечно-сосудистой и других висцеральных систем” (С. 298-299).
Интегрально, АГ характеризуется нарушением центрального контроля сосудистого тонуса, поэтому ее развитие несовместимо с нормальным функционированием мозга, который рассматривается как ранняя мишень и/или инициатор заболевания (Gianaros, Sheu, 2009; Jennings, Zanstra, 2009; McEwen, Gianaros, 2010; Lovallo, 2011). Высокая потребность в понимании нарушений механизмов мозговых функций при АГ у человека обусловлена тем обстоятельством, что состояние мозга является важным фактором в терапии заболевания. С одной стороны, появляются доказательства, что фармакологическая нормализация периферического АД не приводит к обратимости ассоциированных с заболеванием изменений функций, структуры и организации мозговых процессов, а показатели, например, ускоренного старения мозга и объема серого вещества, прогрессивно ухудшаются (Gianaros, Sheu, 2009; Jennings, Zastra, 2009). С другой, АГ по-прежнему остается трудно контролируемым состоянием, и по эпидемиологическим данным показатели контроля АД не превышают 30% даже в самых успешных странах мира (Шальнова с соавт., 2006; Кобалава, Котовская, 2007). Можно думать, что как первое, так и второе, во многом обусловлены неэффективным “администрированием” мозговых и нейровисцеральных патогенетических механизмов АГ в силу их недостаточной изученности (Gianaros, Sheu, 2009; Jennings, Zastra, 2009; Thayer et al., 2012; Jennings, Heim, 2012).
Практически неизученными остаются особенности нарушений центральных механизмов регуляции мотивационного поведения, эмоций, кардиоваскулярной реактивности и нейровисцеральной интеграции, осуществляющие важнейший вклад в генез и злокачественность течения АГ (Gianaros, Sheu, 2009; McEven, Gianaros, 2010).
В последние годы успешно развиваются психофизиологические методы исследований влияния эмоциогенных систем мозга на кардиоваскулярную стресс-реактивность с помощью стартл-рефлекса (СР) и его модуляции эмоциональным контекстом. Эволюционно СР является примитивной реакцией страха на внезапное предъявление интенсивного аверсивного раздражителя (Sokolov, Worter, 1963), вызванной активацией важнейшей для выживания оборонительной мотивационной системы. С помощью реакций обездвиженности или активной обороны, эта система готовит организм к конфронтации с угрозой (Lang, Bradley, 2009). Сущность феномена эмоциональной модуляции СР (ЭМСР) заключается в том, магнитуда СР изменяется в зависимости от знака конкурентно предъявленного мотивационного контекстного стимула: в соответствии с моделью мотивационного прайминга, активация оборонительной мотивационной системы увеличивает (потенциация СР) магнитуду СР, а системы положительного подкрепления – снижает (аттенюация СР) (Blumenthal et al, 2005; Lang, Bradley, 2009).
Другая модель в большей степени связана с активностью системы оборонительного поведения (Lang, Bradley, 2009). В отличие от СР, при увеличении интенсивности и длительности неожиданного дискретного аверсивного раздражителя возникает специфический профиль гемодинамических изменений (ритма сердца и АД), известный как “оборонительный рефлекс сердца” (“cardiac defense response”) – ОРС (Vila et al., 1992, 2007). В этой оборонительной реакции наибольший клинический интерес представляют комплексы длинно-латентного увеличения ЧСС и АД, связанного с активацией именно субсистемы “борьбы-бегства” (“fight-flight”), отражающейся в мобилизации ресурсов и программ оборонительного копинга, а также усилении центральных симпатических влияний (Turpin et al., 1999; Vila et al., 2007; Leite et al., 2012).
В третьей модели особенности активности мотивационных систем изучали при переживании вызванных положительных и отрицательных эмоций. В качестве одной из мишеней исследования выбрана эмоция гнева как важная составляющая враждебного темперамента. Частые эпизоды переживания гнева у лиц с повышенной враждебностью сопряжены с высокой кардиоваскулярной реактивностью и предсказывают негативную суточную динамику АД (Pavek, Traube, 2009), отсутствие его ночного снижения (“nondipping”) (Routledge, McFetridge-Durdle, 2007), развитие симптомов и исходов АГ и ИБС (Treiber et al., 2003; McEwen, Gianaros, 2010). Другая мишень - эмоция радости, как установлено в интенсивно развивающихся в последние несколько лет исследованиях, связывает благоприятные эффекты эмоциональной позитивности на кардиоваскулярную реактивность. Показано, например, что различные аспекты увеличения экспрессии положительного аффекта положительно коррелируют с более благоприятными показателями АД (Афтанас с соавт., 2008; Nyklcek, Vingerhoets, 2009), и отрицательно – с частотой возникновения АГ и ИБС (Clark et al., 2001; Das, O'Keefe, 2008; Ostir et al., 2006; Papousek et al., 2010).
Необходимо отметить еще один важный аспект настоящего исследования. Отличительной особенностью и принципиальным методическим преимуществом работы является возможность сопоставления показателей нейровегетативной активности и кардиоваскулярной реактивности (“поударных” значений АД и гемодинамических индексов с помощью микроманжеточной “beat-by-beat” технологии Finapres).
Наконец, представляло особый интерес сопоставить результаты запланированных исследований с имеющимися в коллективе данными метаболизма аргининов, полученными при анализе крови испытуемых и пациентов, участвующих в настоящем исследовании. L-аргинин и метиларгинины являются основными участниками регуляции синтеза оксида азота, а последний, в свою очередь, - важным конечным звеном релаксации гладких мышц сосудов. Мы предположили, что такой подход позволит оценить возможные сопряжения периферических и центральных механизмов АГ.
Представленные выше подходы позволят провести с новых позиций анализ возможных влияний нарушения баланса взаимодействия мотивационных систем мозга на динамику эмоционально-когнитивной и нейровегетативной активности, а также на нейрогуморальный статус пациетов с АГ.
Целью настоящего исследования явилось изучение роли активности мотивационных систем мозга в патогенетических механизмах нарушения центральной регуляции эмоций и стресс-реактивности АД у пациентов с некорригированной АГ 1-2 степени.
В связи с поставленной целью были сформулированы следующие
задачи:
1. В модели эмоциональной модуляции стартл рефлекса (СР) мотивационными зрительными стимулами угрозы и положительного подкрепления провести анализ возможных сопряжений между особенностями индивидуального баланса активности мотивационных систем и показателями фонового АД в норме и при АГ 1-2 степени.
2. В модели оборонительного рефлекса сердца (ОРС), отражающего состояние активности механизмов мотивационной системы обороны, оценить особенности кардиоваскулярной и нейровегетативной реактивности в контроле и у пациентов с АГ 1-2 степени.
3. В модели вызванной положительной и отрицательной эмоциональной активации по данным динамики кардиоваскулярной реактивности, субъективной компоненты переживания эмоций оценить роль баланса активности мотивационных систем в патогенетических механизмах нарушения центральной регуляции эмоций и стресс-реактивности АД у здоровых и больных АГ 1-2 степени.
4. Провести анализ сопряжений показателей системы эндогенной регуляции оксида азота с показателями кардиоваскулярной реактивности в исследованных моделях эмоциональной активации у здоровых и больных артериальной гипертонией 1-2 степеней без лечения с фоновым АД.
Основные положения, выносимые на защиту:
Сниженная активность системы положительного подкрепления ассоциируется с патологически повышенным офисным САД, а сочетанное снижение активности подкрепляющей и повышение активности оборонительной систем – с повышенным офисным, среднесуточным и среднедневным САД и ДАД.
Оборонительный рефлекс сердца у пациентов с АГ характеризуется гиперреактивностью коротко- и длинно-латентных компонентов АД.
В сценариях вызванных эмоций у пациентов с АГ по сравнению со здоровыми снижена интенсивность переживания положительных эмоций.
Уровень фонового АД и параметры кардиоваскулярной реактивности в исследованных моделях эмоциональной активации значимо сопрягаются с системой эндогенной регуляции биодоступности оксида азота.
Научная новизна исследования.
Впервые установлено, что по сравнению со здоровыми, больные с АГ 1-2 ст. характеризуются сочетанием повышенной активности системы торможения поведения и сниженных концентраций серотонина тромбоцитов.
Впервые в модели эмоциональной модуляции СР показано, что нарушение баланса мотивационных систем за счет сниженной активности системы положительного подкрепления характеризуется повышением до аномальных значений офисного САД, а в сочетании с повышенной активностью системы отрицательного подкрепления - с аномально высоким офисным, среднесуточным и среднедневным САД и ДАД. Показано также, что в кластере, испытуемые которого характеризуются сниженной активностью подкрепляющей и повышенной активностью оборонительной системы, аномально высокими показателями офисного и суточного АД, пациентов с АГ 1-2 степени достоверно больше в 2,6 раза, чем в кластере с высокой активностью подкрепляющей системы и нормальным офисным и суточным АД.
Впервые установлено, что в модели ОРС по сравнению со здоровыми, пациенты с АГ в различные фазы рефлекса сердца характеризуются аномально высокой реактивностью АД. В период ожидания неизбегаемого аверсивного раздражителя у больных наблюдается достоверный и отсутствующий у здоровых прирост САД и СрАД; в динамике ОРС профили АД и ЧСС характеризуются увеличением амплитуды коротко-латентной (I1) и длинно-латентной (I2) компонент.
Впервые показано, что в сценариях вызванной эмоциональной активации у пациентов с АГ снижена интенсивность переживания положительных эмоций.
Впервые установлено, что показатели регуляции биодоступности оксида азота, играющие важную роль в снижении тонуса сосудов, значимо ассоциируются с нарушением механизмов регуляции эмоций и баланса активности оборонительной и подкрепляющей мотивационных систем головного мозга у пациентов с АГ.
Теоретическое и научно-практическое значение работы.
Результаты, полученные в настоящем клинико-патофизиологическом исследовании, расширяют теоретические представления о механизмах центральной регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности у человека в норме и их нарушении на начальных стадиях АГ. Впервые получены данные об участии мотивационных систем обороны и подкрепления в центральной регуляции стресс-реактивности АД.
Выделены индикативные нейробиологические показатели функционального состояния центральных механизмов регуляции кардиоваскулярной реактивности, которые в будущем можно использовать в качестве прогностических маркеров риска возникновения АГ. В результате выполнения работы разработаны оригинальные объективные методики оценки состояния центральных механизмов регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности у человека, ранней доклинической диагностики их нарушения, а также эффективности профилактики.
Полученные новые данные о сопряжениях фонового АД и индикаторов кардиоваскулярной реактивности с системой эндогенной регуляции биодоступности оксида азота открывают дополнительные возможности в повышении эффективности коррекции АД и индивидуального клинического мониторинга динамики заболевания за счет направленного воздействия на центральные и периферические механизмы АГ.
Материалы диссертации используются в курсах лекций для студентов медицинского факультета Новосибирского национального исследовательского государственного университета. Результаты настоящего исследования и разработанные методы внедрены в практику работы клиник ФГБУ НИИ физиологии СО РАМН, ФГБУ НИИ терапии СО РАМН.
Апробация работы.
Материалы диссертации были доложены в виде устных докладов на: Европейском психиатрическом конгрессе (2000 г.); XX съезде Российского физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); IV Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); Всемирном конгрессе “14th World Congress of Psychophysiology, The Olympics of the Brain” (Санкт-Петербург, 2008); XXI Всероссийском съезде физиологов (Калуга, 2010); Всероссийских Павловских чтениях (г. Рязань, 2011 г.); 3-м Съезде физиологов СНГ (г. Ялта, Украина, 2011); 7 Съезде физиологов Сибири (г. Красноярск, 2012). Исследования были поддержаны следующими грантами: РФФИ “Динамика кортико-висцеральных взаимоотношений в условиях конфронтации с аверсивными воздействиями: модулирующие влияния индивидуальных различий в активности систем положительного и отрицательного подкрепления”, проект № 06-04-49627а; РГНФ “Психофизиологический анализ индивидуальных стратегий неосознаваемого восприятия социальных сигналов угрозы” № 09-06-00458а.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 97 страницах текста, включая 17 рисунков и 9 таблиц, и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и условий постановки экспериментов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и библиографического указателя, включающего 274 работы.
Личный вклад автора.
Автор принимал непосредственное участие в постановке задач, получении, систематизации и анализе материала. В проведении кластерного и многофакторного дисперсионного анализа помощь оказана сотрудниками лаборатории. Биохимические измерения проведены участниками общей темы. Задачи биохимических исследований сформулированы, а их результаты осмыслены автором.
