Введение к работе
Актуальность проблемы. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что мужчины по сравнению с женщинами обладают повышенной склонностью к так называемым «болезням цивилизации», среди которых лидируют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (Reckelhoff J., 2001; Оганов Р.Г., 2002; Харченко В.И. и др., 2005). Одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) является артериальная гипертония (АГ), которая выступает в качестве самостоятельного заболевания и серьезного фактора риска при различных формах сердечно-сосудистой патологии (Шальнова С.А. и др., 2001; Беленков Ю.Б., Мареев В.Ю., 2002; Оганов Р.Г. 2002, 2003; Суслина З.А. и др., 2005; ВНОК, 2008). Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этой теме, остается неясным, какие именно механизмы ответственны за повышенную устойчивость женского организма по сравнению мужским к развитию ССЗ, в том числе гипертонии.
Одним из возможных механизмов, обеспечивающих половые различия в устойчивости к развитию кардиоваскулярной патологии, может быть различная степень выраженности холинергических влияний на ССС в мужском и женском организме. Известно, что умеренное преобладание холинергических влияний на ССС оказывает кардиопротекторный эффект при экспериментальном инфаркте миокарда (Myers R. at al., 1974; Vanoli E. et al., 1991), в то время как снижение парасимпатических влияний на ССС рассматривается как плохой прогностический признак при ССЗ (Bigger J. et al., 1995; Kannankeril P., Goldberger J., 2002; Chicos A. et al., 2009).
Немногочисленные литературные данные свидетельствуют о том, что у самок крыс, по сравнению с самцами, преобладают вагусные влияния на сердечный ритм (Du X. et al., 1994). При этом, более выраженное у женских особей содержание ацетилхолина и активность холинацетилтрансферазы в мозге (Loy R. et al., 1987; Акмаева И.Г., Фиделина О.В., 1996), а также повышенная плотность мускариновых рецепторов в нервной ткани (McEwen B., Persons B., 1982; Egozi Y., Koog Y., 1985; Kaufman H. et al., 1988), сочетаются с повышенными функциональными резервами холинергической системы (Huikuri H. et al., 1996; Анищенко Т.Г. и др., 1992а; Семячкина-Глушковская О.В. и др., 2008). Кроме того, в исследованиях последних лет показано, что эстрогены через -эстрогеновые рецепторы оказывают прямое стимулирующее влияние на функционирование холинергических нейронов (Bora S. et al., 2005).
Данные о холинергических влияниях на кардиоваскулярную систему в условиях развития гипертонической болезни немногочисленны. В работе DiBona G. (2004) в качестве одной из причин в формировании ССЗ, включая гипертонию, называют дисбаланс в работе вегетативных механизмов в регуляции кардиоваскулярной активности. Известно, что развитие гипертонии сопровождается активацией симпатической системы (Somers V. et al., 1993; Chandler M., Dicarlo S., 1998; Маркель А.Л. и др., 2006), при этом повышение симпатической активности сопровождается нарушением адекватной реакции со стороны парасимпатической нервной системы, что приводит к дисбалансу автономной регуляции (Javorka K., 2001). Клинические исследования показали, что у гипертензивных пациентов при введении ацетилхолина наблюдается меньший сосудорасширяющий эффект по сравнению с контрольной нормотензивной группой пациентов (Panza J., 1997). Эксперименты на спонтанно-гипертензивных крысах свидетельствуют о снижении парасимпатического тонуса по сравнению с нормотензивными особями (Chandler M., DiCarlo S., 1998). Таким образом, снижение чувствительности ССС к холинергическим влияниям может играть ведущую роль в развитии гипертонии.
Как известно, устойчивость женщин к развитию ССЗ, включая гипертонию, проявляется только в репродуктивный период, в основном за счет протективного действия эстрогенов, в том числе и через вегетативный уровень регуляции (Collins P., 1996; Sevre K. et al., 2001; Ouyang P. et. al., 2006; Кобрин В.И., Порман Е.Е., 2001; Сметник В.П., 2002; Шляхто Е.В. и др., 2003). Данные о влиянии мужских половых гормонов на кардиоваскулярную систему немногочисленны и противоречивы. Установлено, что тестостерон может способствовать развитию гипертонии (Chen Y., Meng Q., 1991; Lewandowski J., Pruszczyk P., 1996). Однако, показано, что концентрация тестостерона в крови ниже у гипертензивных мужчин (Phillips G. et al., 1993; Liu P. et al., 2003). В работе Иванова Н.В. и др. (2004) было выявлено снижение андрогенпродуцирующей функции тестикул и коры надпочечников в группе обследуемых мужчин с нелеченной АГ. Эти факты подтверждают возможную защитную роль мужских половых гормонов. Влияние андрогенов на холинергическую регуляцию в условиях развития гипертонии изучено крайне недостаточно.
Вышеизложенное определило цели и задачи наших исследований.
Целью исследования явилось изучение половых особенностей в развитии экспериментальной гипертонии и механизмов, лежащих в их основе, в частности, влияния половых гормонов и холинергического отдела вегетативной нервной системы.
Задачи исследования:
-
Исследовать половые особенности в развитии экспериментальной гипертонии у крыс.
-
Определить роль половых гормонов в обеспечении различий в устойчивости к развитию гипертонии у самок и самцов крыс.
-
Оценить влияние неонатальной андрогенизации самок крыс на гемодинамические показатели взрослых самок в норме и в условиях развития гипертонии.
-
Изучить половые особенности реакций ССС на эмоционально-болевой стресс (ЭБС) у белых крыс в норме и в условиях развития гипертонии.
-
Исследовать влияние гонадэктомии на кардиоваскулярную стресс-реактивность у нормотензивных и гипертензивных животных обоего пола.
-
Изучить половые особенности чувствительности ССС к усилению и блокаде холинергических влияний у нормотензивных и гипертензивных крыс в условиях покоя и стресса.
-
Оценить влияние дефицита половых гормонов на кардиоваскулярную чувствительность к модуляции холинергических влияний у нормотензивных и гипертензивных самок и самцов крыс в условиях покоя и стресса.
Научная новизна. Получены новые данные о повышенной устойчивости самок белых крыс по сравнению с самцами к развитию экспериментальной почечной гипертонии. Впервые проведены систематические исследования роли половых гормонов в механизмах, обеспечивающих устойчивость к развитию гипертонической болезни. Показано, что эстрогены оказывают защитный эффект при развитии гипертонии, вызванной нарушением почечного кровоснабжения. Новыми являются данные о более выраженных у самок холинергических влияниях на ССС не только в условиях нормы, но и при развитии гипертонии. Установлено положительное влияние половых гормонов на холинергические механизмы регуляции ССС, которое проявляется при различных физиологических состояниях организма (нормы, стресса, гипертонии).
Новыми являются данные о программирующем влиянии андрогенов на устойчивость к развитию гипертонии. Во взрослом организме выявлен «прогипертензивный» эффект андрогенов, который активно проявляется на фоне развития гипертонии и не выявляется у нормотензивных самцов. Таким образом, убедительно показано, что эффекты андрогенов, в отличие от эстрогенов, зависят от физиологического состояния организма.
Оригинальными являются данные о более благоприятной стрессорной динамике гемодинамических показателей у самок по сравнению с самцами, что особенно резко проявляется при развитии гипертонии.
Таким образом, в работе выявлена взаимосвязь между половыми различиями в устойчивости к гипертонии, половыми гормонами, холинергическими механизмами регуляции ССС и кардиоваскулярной стресс-реактивностью.
Научно-практическая значимость работы. Результаты опытов, проведенных на белых крысах, позволили выявить общебиологический характер феномена половых различий в устойчивости к ССЗ, характерных для человека, и приблизиться к решению важной в медицинском и социальном плане проблемы полового диморфизма в устойчивости, выживании и продолжительности жизни.
Результаты исследования проливают свет на механизмы, обеспечивающие повышенную устойчивость женского организма по сравнению с мужским к развитию гипертонической болезни. Данные о положительном влиянии женских половых гормонов на устойчивость к гипертонии имеют важное теоретическое и практическое значение. Действительно, преимущества женского пола сохраняются лишь до наступления менопаузы, что ставит вопрос о целесообразности эстрогеновой заместительной терапии в этом возрасте. Полученные результаты о влиянии эстрогенов на ССС через вегетативный уровень открывают возможность использования для постменопаузальных женщин не только эстрогеновой терапии, но и воздействие на холинергические механизмы регуляции ССС, осуществляемое, в частности, через подавление активности симпато-адреналовой системы. Результаты опытов показывают, что относительное усиление холинергических влияний на ССС может быть полезно и для особей мужского пола, поскольку будет способствовать ограничению сосудистых и кардиальных эффектов стресса, которые усиливаются под влиянием андрогенов. Результаты наших наблюдений указывают на возможность снижения риска развития гипертонии и её прогрессирования путем ограничения интенсивности стрессорных реакций, что предполагает разработку комплексных мероприятий, включающих медикаментозные и психотерапевтические подходы.
В целом наши результаты свидетельствуют о важной роли полового фактора в устойчивости к развитию ССЗ и в механизмах, её обеспечивающих, что делает необходимым дифференцированный подход к женщинам и мужчинам при профилактике, диагностике и лечении заболеваний ССС.
Положения, выносимые на защиту
-
Женские особи по сравнению с мужскими более устойчивы к развитию экспериментальной почечной гипертонии, что в значительной мере обусловлено более существенным у них вкладом холинергических механизмов в регуляцию активности ССС в условиях покоя, стресса, нормы и патологии.
-
Половые гормоны играют важную роль в обеспечении половых различий в устойчивости к гипертонии. «Антигипертензивные» эффекты эстрогенов связаны с усилением холинергических влияний на ССС в покое, при стрессе (нормотензивные самки), в покое (гипертензивные самки). «Прогипертензивные» эффекты андрогенов определяются их программирующим действием в период половой дифференцировки мозга и потенцирующими влияниями при развитии гипертонии, частично опосредованными через усиление сосудистых и кардиальных эффектов стресса.
-
Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности играют существенную роль в обеспечении половых различий в устойчивости к гипертонии. У нормотензивных и еще в большей степени у гипертензивных самцов стрессорная динамика гемодинамических показателей менее благоприятна, чем у самок, с точки зрения устойчивости к развитию сердечно-сосудистой патологии, что повышает риск ее возникновения и прогрессирования у самцов по сравнению с самками.
Апробация работы. Основные результаты исследования были представлены на V Международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2006 г.), 17-ом Европейском конгрессе по гипертонии «17th European Meeting on Hypertension» (Италия, Милан, 2007 г.), VI Международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2008 г.), 19-ом Европейском конгрессе по гипертонии «19th European Meeting on Hypertension» (Италия, Милан, 2009 г.), научных конференциях студентов и молодых ученых биологического факультета СГУ им. Н.Г. Чернышевского (Саратов, 2005 г., 2006 г., 2009 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 работ, 5 из которых в изданиях перечня ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 79 отечественных и 273 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 55 рисунками и 7 таблицами.
