Введение к работе
Актуальность проблемы. Поиск структурных основ индивидуальных особенностей поведения человека и животных привлекает внимание исследователей и заставляет искать различные методики и подходы их выявления Ключевым моментом в изучении основ индивидуальных различий у животных явилось учение И П Павлова о типах нервной системы [Павлов, 1954] Им разработаны экспериментальные подходы к изучению типов в н д и дан теоретический анализ полученных результатов
Для изучения индивидуально-типологических особенностей животных в настоящее время используются методики, при которых достаточно стабильно проявляется предпочитаемая форма поведения К ним относятся выбор между вероятностью и ценностью подкрепления [Симонов, 1998], выбор подкрепления в зависимости от задержки произвольной двигательной реакции ради получения более ценной награды, способность к так называемому «самоконтролю» [Mishel, Grusec, 1967, Mazur et al, 1978, 1998, 1999, Logue, 1988, Silberger et al, 1998, Ho et al, 1999, Monterosso, Ainhe, 1999, Rogers et al, 1999, Neuman et al, 2000, Ito et al, 2000], выработка условной реакции избегания, предотвращающей болевое раздражение другой особи того же вида (феномен «эмоционального резонанса») [Симонов, 1998], условнорефлекторное переключение [Асратян, 1977]
На протяжении ряда лет в лаборатории условных рефлексов и физиологии эмоций
проводятся систематические исследования индивидуально-типологических особенностей
животных с использованием условно-рефлекторных моделей «самоконтролируемого» и
«импульсивного» поведения и анализом межнейронных взаимодействий основных
лимбических и корковых структур мозга [Мержанова, 2001, Мержанова с соавт, 2002,
2003, Чилингарян, Григорьян, 2007] В этих работах были установлены важные
принципы и закономерности организации межнейронных взаимодействий в зависимости
от принадлежности животного к тому или иному типу высшей нервной деятельности На
уровне организации нейронных сетей мозга были выявлены такие особенности
индивидуального поведения животных, как «импульсивность» и
«самоконтролируемость» Анализ межнейронных взаимодействий ряда лимбических и корковых структур показал решающую роль мотивационных структур - гипоталамуса и миндалины и их влияние на фронтальную область коры в реализации выбора стратегии поведения для «импульсивных» кошек, а взаимодействия системы фронтальная кора -гиппокамп - для животных, проявивших способность к «самоконтролю»
Анализу функциональной роли фронтальной коры в организации целенаправченного поведения посвящено большое число работ [Sawaguchi, Goldman-Rakic, 1994, Hikosaka et al, 2000, Roesch, Olson, 2005 и др ] В ряде работ было показано, что нейроны дорзолатеральных отделов префронтальной коры могут кодировать будущие
действия [Asaad et al, 1998; Hasegawa et al, 1998 ], ожидание зрительных стимулов [Rainer et al, 1998, Watanabe et al, 2006 ] и награды [Kobayashi et al, 2002, Leon et al, 1999], время наступления подкрепления [Roesch, Olson, 2005a, Tsujimoto, Sawaguchi, 2005] Нейроны дорзолательной префронтальной коры изменяли свою активность при ожидании количества и качества подкрепления [Kobayashi et al, 2002, Leon et al, 1999, Roesch, 2003, Wallis et al, 2003] Нейроны орбитофронтальной коры крыс [Roesch, Olson, 2005b], нейроны стриатума и фронтальной коры обезьян [Schultz et al, 1998, 2003] и нейроны миндалины и стриатума человека [Gregonos-Pippas et al, 2005] интегрировали в своей активности величину и задержку подкрепления
В последнее время в литературе, касающейся изучения индивидуального поведения животных, уделяется особое внимание структуре, значение которой трудно переоценить Речь идет о прилежащем ядре (п accumbens), а точнее о восходящем с вентральной тегментальной зоны дофаминергическом звене прилежащее ядро - фронтальная кора К настоящему времени собрано большое количество анатомических доказательств обширных проекций к прилежащему ядру со стороны структур лимбического мозга, а также проекций от этого ядра к ряду других структур Известно, что прилежащее ядро участвует в регуляции движений захвата и запасания пищи, оно включено в регуляцию активных целенаправленных движений, необходимых для удовлетворения текущей потребности организма Особое внимание исследователи уделяют роли прилежащего ядра в моделях обучения с подкреплением
Известно, что характер индивидуального поведения определяется отношением субъекта к подкреплению, а само подкрепление связано с активностью мезолимбическои дофаминергической системы мозга [Григорьян, 2005, Григорьян, Мержанова, 2007, Robinson, Berndge, 1993, Martel, Fantino, 1996, Mazur, 1997, Di Chiara, 1998, Depue, Collins, 1999, Kalenscher et al, 2005,2006] В рамках этой проблемы одной из актуальных задач является исследование роли дофаминергической системы мозга в организации индивидуального поведения и формировании мезо-лимбико-кортикальных нейронных сетей Согласно распространенному мнению [van Gaalen et al, 2006, Cardinal et al, 2001, 2004, Kalenscher et al, 2005, 2006 и др], интенсивность передачи дофамина в звене вентральная тегментальная зона - прилежащее ядро (и accumbens) - фронтальная кора является решающим фактором для возникновения и проявления «самоконтролируемого» и «импульсивного» поведения Большинство работ по исследованию нейронной активности прилежащего ядра выполнено на обезьянах и крысах, причем практически во всех работах исследовали активность одиночных клеток этой структуры при выполнении поведенческих задач разной степени сложности [Schultz et al, 1992, 1998, 2000, Kawagoe et al, 2004, Nicola et al, 2000, 2004 и др ] Показано, что нейроны прилежащего ядра при формировании простых навыков вначале реагируют на подкрепляющий стимул, но при
повторных сочетаниях их реакция смещается с подкрепляемого стимула на условный раздражитель [Yim et al, 2004, Nicola et al, 2004] При сложных навыках были отмечены нейроны, которые реагировали на более сильное или слабое подкрепление, на предъявление условного раздражителя или во время задержки подкрепления, при осуществлении инструментальной реакции и т д [Kawagoe, et al 2004, Hollerman, Schuliz, 2000, Cromwell, Schultz, 2003, Bayer, Ghmcher, 2005] Надо сказать, что, несмотря на большой интерес к нейронным исследованиям и сопоставление их активности с различными формами целенаправленного поведения, в литературе имеются лишь единичные работы по нейронам применительно к организации индивидуального поведения, в частности, при «импульсивном» и «самоконтролируемом» поведении [Nicola et al, 2000, 2004, Kalenscher et al, 2005, 2006], хотя большой цикл работ посвящен нейрофармакологическим исследованиям такого поведения [Salamone et al, 1999, 2002, Richards et al, 1999, Evenden, 1998, 1999, Wade et al, 2000, Pezze, 2007, Patty et al, 2007 и др] Несмотря на рост интереса к функции прилежащего ядра, пока нет четких представлений о том, как кодируется поступающая к ядру информация через многочисленные и нейрохимически различные афферентные входы, используется ли она для организации специфических реакций или имеет более общие проявления в виде активирующих эффектов и модуляции поведения
Одним из подходов к исследованию функции самого прилежащего ядра, а также звена прилежащее ядро - фронтальная кора, является изучение помимо активности одиночных нейронов этих структур, особенности их взаимодействия и объединения в специализированные нейронные сети, ответственные за реализацию того или иного типа поведения
Цель исследования Выявить особенности организации взаимодействий нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра при проявлении «самоконтролируемого» и «импульсивного» типов поведения у кошек
Задачи исследования.
1 Изучить особенности «импульсивного» и «самоконтролируемого»
поведения на модели «права выбора» ценности пищевого подкрепления в зависимости от времени задержки инструментальной реакции
-
Классифицировать обученных животных в соответствии с доминирующей стратегией поведения
-
Проанализировать внутриструктурные и межструктурные взаимодействия нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра при «импульсивном» и «самоконтролируемом» поведении по следующим параметрам число межнейронных взаимодействий, время задержки в срабатывании одного нейрона по отношению к другому, направленность межнейронных связей
4. Исследовать особенности поведения и межнейронных отношений на уровне прилежащего ядра и фронтальной коры под воздействием селективных и неселективных блокаторов дофаминергических рецепторов у «импульсивных» и способных к «самоконтролю» животных
Научная новизна работы.
В настоящей работе впервые в опытах на кошках исследована организация межнейронных взаимодействий фронтальной коры и прилежащего ядра при «импульсивном» и «самоконтролируемом» типах поведения
Установлено, что сетевая деятельность нейронов во фронтальной коре у животных с «импульсивным» типом поведения характеризуется большим числом межнейронных взаимодействий, а в прилежащем ядре - меньшим, чем у кошек, способных к «самоконтролю»
Показано, что межнейронные взаимодействия фронто-аккумбального направления в большей мере характеризуют «импульсивный» тип поведения животных
Установлено, что блокада дофаминергических рецепторов не изменяла устойчивую стратегию поведения животных, но приводила к нарушению точности воспроизведения рефлексов и ошибкам
Научно-теоретическое и практическое значение работы
Полученные на нейронном уровне результаты данной работы дополняют и расширяют представления об особенностях организации «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения, указывают на ключевую роль фронтальной коры в совокупности с прилежащим ядром при реализации «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения Данные настоящего исследования о влиянии селективных и неселективных блокаторов D1/D2 дофаминергических рецепторов на поведение животных и организацию нейронных сетей фронтальной коры и прилежащего ядра позволяют лучше понять процессы, лежащие в основе индивидуального поведения Наши данные в совокупности с результатами других исследований в будущем могут быть использованы для коррекции медикаментозной терапии заболеваний ЦНС - таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности, алкогольная зависимость, наркомания, др, одним из симптомов которых является патологическая импульсивность
Основные положения, выносимые на защиту. 1 В основе «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения животных лежат особенности организации внутриструктурных и межструктурных взаимодействий нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра Каждая стратегия поведения характеризуется присущей ей картиной функционирования межнейронных взаимодействий
2 Нарушение точности воспроизведения выбранной стратегии поведения животных на фоне блокады дофаминергических рецепторов связано с реорганизацией нейронных сетей фронтальной коры и прилежащего ядра, в норме участвующих в реализации индивидуального поведения
Апробация работы. Основные материалы диссертации были доложены на конференциях молодых ученых ИВНД и НФ РАН (Москва 2004, 2005, 2006, 2007), I Съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Сочи, Дагомыс, 2005), Второй международной конференции по когнитивной науке (Санкт-Петербург, 2006), 5-ом международном форуме FENS (Fifth Forum of European Neuroscience, Вена, Австрия, 2006), XX Съезде физиологического общества имени И П Павлова (Москва, 2007)
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 7 докладов
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы Работа изложена на 103 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 1 таблицей Список литературы содержит 186 источников
