Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового отечественного антиаритмического препарата РГ-2 Резник Андрей Валерьевич

Содержание к диссертации

Список сокращений 4

ВВЕДЕНИЕ 5

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8

1.1. Электрофизиологические аспекты формирования возбуждения в сердце 8

1. Ионные каналы 8

2. Классификация ионных каналов на основе молекулярного строения 9

1.2. ВХОДЯЩИЕ ТОКИ: 11

3. Быстрый натриевый ток, iNa И

4. Кальциевые токи (Ic₃,lh 1са,т) 12

5. Активируемый при гиперполяризации пейсмекерный ток (If) 15

1.3. ВЫХОДЯЩИЕ ТОКИ 16

6. Кратковременный выходящий ток I_t0 (transient outward) 16

7. Ток задержанного выпрямления (1к) 18

8. Ток аномального (входящего) выпрямления (Ікі) 20

9. Ацетилхолин-активируемыйК+ток (ік(асю) 21

10. АТР-чувствительный К⁺ ток (ік(атр)) 22

11. Фоновый ток (ток утечки) (Ib_g) 23

1.4. Механозависимые ионные токи 23

1.4. ИОННЫЕ НАСОСЫ 24

12. Na-K насосный ток (lNa/к pump) 24

13. Ток Na/Ca обмена 25

1.5. МЕХАНИЗМЫ ФП 26

1.6.РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ 30

1.6.1 Электрофизиологическое ремоделирование 30

1.6.2. Структурное ремоделирование предсердий 33

7. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ, ПРИВОДЯЩИЕ К АРИТМИЯМ 34

8. ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ В ПРЕДСЕРДИЯХ.... 36

1. Парасимпатическая иннервация предсердий 36

2. Молекулярные и клеточные механизмы действия ацетилхолина 37

1.8.3 Антиаритмические эффекты ацетилхолина 38

1.8.4. Аритмогенное действие ацетилхолина; связь с фибрилляцией предсердий 39

1.9. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И МЕХАНИЗМЫ
ИХ ДЕЙСТВИЯ 41

3. Классификация антиаритмических веществ по Vaughan Williams 41

4. Антиаритмические препараты I класса 41

5. Антиаритмические препараты II класса 43

6. Антиаритмические препараты III класса 44

7. Антиаритмические препараты IV класса 50

10. Подход Сицилианского Гамбита 51

11. Механизмы антиаритмического действия препаратов в экспериментальных моделях фибрилляции предсердий 53

12. Нибентан - первый отечественный антиаритмический препарат III класса 55

1.14. РЕЗЮМЕ 56

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 57

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ 67

3.1 Влияние РГ-2 на ионные токи изолированных кардиомиоцитов 67

1. Влияние РГ-2 на выходящие калиевые токи 1к и I_t0 67

2. Отсутствие изменений калиевого тока аномального выпрямления Ікі при действии РГ-2 67

3. Влияние РГ-2 на входящий кальциевый ток 1са,ь 67

3.2 Влияние РГ-2 на параметры ПД 68

4. Влияние РГ-2 на параметры потенциалов действия предсердий крысы и кролика 68

5. Влияние РГ-2 на параметры потенциалов действия предсердий крысы и кролика в присутствии карбахола 68

3.3. Электрофизиологическое исследование 69

6. Влияние РГ-2 на показатели ЭКГ 69

7. Действие РГ-2 на рефрактерные периоды предсердий и желудочков 69

8. Влияние РГ-2 на интервалы электрограммы пучка Гиса 95

9. Влияние РГ-2 на артериальное давление 95

3.4 Антиаритмическая активность 95

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 98

1. РГ-2 по характеру электрофизиологического действия относится к антиаритмическим препаратам III класса 98

2. Действие РГ-2 на рефрактерность не зависит от частоты ритма сердца 100

3. Холинолитическое действие РГ-2 101

4. Антиаритмическая активность РГ-2 103

5. Сравнение с предыдущими исследованиями антиаритмических препаратов III

класса на моделях ваготонической фибрилляции предсердий 103

4.5. Сравнение РГ-2 с первым отечественным антиаритмическим препаратом III
класса нибентаном 106

ВЫВОДЫ 108

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 109

ЛИТЕРАТУРА 110

Список сокращений

АВ узел Атриовентрикулярный узел

АД Артериальное давление

ДВ Длина волны

ДПД5о% Длительность потенциала действия на уровне 50% реполяризации

ДПД9о% Длительность потенциала действия на уровне 90% реполяризации

ДПЦ Длина предсердного цикла

жЭРП Желудочковый эффективный рефрактерный период

ЗПД Задержанные постдеполяризации

МДД Медленная диастолическая деполяризация

ПД Потенциал действия

ПЖТ Полиморфная желудочковая тахикардия

ПП Потенциал покоя

пЭРП Предсердный эффективный рефрактерный период

РПД Ранние постдеполяризации

СУ Синусовый узел

СаМ Кальмодулин

СП Скорость проведения

СПР Саркоплазматический ретикулум

ФЖ Фибрилляция желудочков

ФП Фибрилляция предсердий

ЧСС Частота сокращений сердца

ЭГПГ Электрограмма пучка Гиса

Список сокращений, используемых в топографическом разделении
поверхности предсердий.

ВПВ Верхняя полая вена

ЛВ Легочные вены

ЛП Левое предсердие

НПВ Нижняя полая вена

ПП Правое предсердие

УЛП Ушко левого предсердия

УПП Ушко правого предсердия

Введение к работе

Актуальность исследования.

Фибрилляция предсердий (ФП) является самым распространенным нарушением ритма сердца, которое обнаруживают у 0,5-1% всех жителей развитых стран (Savelieva et al., 2000). С возрастом частота встречаемости ФП значительно увеличивается, достигая 9% у лиц в возрасте 80-89 лет (Kannel et al., 1998; Nattel et al., 2002). На фоне ФП повышается вероятность возникновения коронарных тромбоэмболии и инсультов, кроме того, увеличивается уровень смертности (Aronow, 2002; Mattle, 2003). ФП является очень частым (до 50%) осложнением после кардиохирургических операций, и ее предотвращение позволяет уменьшить время госпитализации и вероятность развития инсультов (Morady, 1999; Auer et al., 2004). Несмотря на то, что структурные изменения изменения миокарда встречаются в большинстве случаев ФП, она может развиваться и в нормальном сердце, в том числе у молодых пациентов (Prystowsky, 1996). В настоящее время установлено, что одной из причин возникновения ФП может служить повышенный тонус блуждающих нервов (Coumel, 1994; Hohnloser et al, 1994).

Долгое время основными средствами для лечения ФП являлись препараты I класса по классификации Vaughan-Williams (Vaughan Williams, 1984а). Однако во многих исследованиях, в том числе и многоцентровых, показано, что препараты I класса, обладая прямым антиаритмическим действием, в отдаленном периоде не только не снижают, но могут и увеличивать смертность больных (Greene et al., 1992). Кроме того, различные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о более высокой антиаритмической эффективности препаратов III класса по сравнению с I (Rensma et al., 1988; Edvardsson, 1993; Camm et al., 1999; Nattel et al., 1999). В связи с этим, в настоящее время развитие фармакологических методов лечения ФП направлено на создание новых антиаритмических препаратов III класса (Nair et al., 1997; Singh, 2004).

Известно, что поддержание ФП определяется механизмом циркуляции возбуждения (reentry) (Мое et al., 1964; Allessie et al., 1985). В экспериментальных условиях стимуляция блуждающего нерва вызывает неоднородное укорочение предсердного рефрактерного периода и длины волны (ДВ) возбуждения, создавая, таким образом, условия для возникновения и поддержания циркуляции возбуждения (Allessie et al., 1985; Rensma et al., 1988). В экспериментальной модели ваготонической ФП антиаритмики III класса, такие как соталол, амбазилид, MS-551, нибентаи, показали высокую антиаритмическую эффективность (Wang et al, 1994а; Hayashi et al., 1998; Fedorov et al., 2000), которая объяснялась, главным образом, значительным увеличением ДВ возбуждения за счет прироста рефрактерности.

Некоторые антиаритмики III класса, такие, как соталол, MS-551, амбазилид и нибентан обладают холинолитическим эффектом, который, по-видимому, обуславливает более высокую антиаритмическую эффективность препаратов III класса, обладающих холинолитическим действием при купировании холинергической ФП (Wang et al.,

1994а; Hayashi et al., 1998; Fedorov et al., 2000).

РГ-2 - новый отечественный антиаритмический препарат III класса (ВНИХФИ, Р.Г.

Глушков с сотруд.), который по предварительным данным, полученным Южаковым

С.Д. с соавт., показал на модели электрически вызванной фибрилляции желудочков у кошек высокую антиаритмическую активность, а также обладал низкой токсичностью.

Однако электрофизиологические механизмы антиаритмического действия РГ-2 до конца не выяснены.

Цель исследования.

Изучить механизм кардиотропного действия РГ-2 и его антиаритмическую эффективность на ваготонической модели ФП.

Задачи исследования.

1. На изолированных кардиомиоцитах крысы исследовать влияние РГ-2 на потенциалуправляемые ионные токи.

2. С помощью микроэлектродной техники исследовать влияние РГ-2 на параметры ПД волокон рабочего миокарда предсердий крысы и кролика в норме и на фоне холинергической стимуляции карбахолом.

3. На модели ваготонической ФП у собак в условиях сердца in situ оценить антиаритмическую эффективность РГ-2 и изучить механизм его действия.

4. С помощью метода электрофизиологического картирования сердца собаки проанализировать причины прекращения и предотвращения холинергических ФП под действием РГ-2.

5. Провести исследование действия РГ-2 на электрофизиологические параметры сердца собаки in situ в зависимости от частоты сердечного ритма в норме и на фоне стимуляции блуждающего нерва.

6. Сравнить эффективность и механизм кардиотропного действия РГ-2 с первым отечественным антиаритмическим препаратом III класса нибентаном.

Научная новизна.

1. В работе впервые показано, что антиаритмический препарат III класса РГ-2 в диапазоне концентраций, селективно увеличивающих длительность ПД, обладает холинолиическим действием.

РГ-2 в диапазоне клинических доз прекращал ваготоническую ФП и предотвращал ее повторное возникновение. Картирование эпикардиальной поверхности предсердий показало, что под действием РГ-2 происходило увеличение размеров функциональных контуров циркуляции возбуждения, когда их размер достигал критической величины, возбуждение блокировалось, и ФП прекращалась. Эффективность РГ-2 в прекращении холинергической ФП связана со значительным увеличением рефрактерности в предсердиях во время быстрого предсердного ритма на фоне постоянной стимуляции блуждающих нервов, что делало невозможным существование циркуляции волны возбуждения по предсердиям.

Впервые показано, что действие РГ-2 на рефрактерность предсердий и желудочков не зависит от частоты ритма.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическая значимость представленных результатов определяется существенным вкладом, который на примере РГ-2 внесен в понимание важности различных механизмов действия препаратов III класса для их антиаритмической эффективности при лечении ФП. Исследование показало, что холинолитическое действие может вносить существенный вклад в антиаритмическую эффективность РГ-2. Анализ хронотопографии возбуждения в момент окончания холинергической ФП в сердце собаки in situ может иметь практическую и теоретическую значимость для разработки новых подходов к лечению неирогенных аритмий. Практическая значимость работы обусловлена экспериментальным исследованием электрофизиологических свойств нового антиаритмического препарата РГ-2, который может быть рекомендован для клинических испытаний. Кроме того, применяемые в данной работе модели ФП, имеющие функциональную природу, могут быть использованы для тестирования и исследования новых антиаритмических препаратов.

Похожие диссертации на Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового отечественного антиаритмического препарата РГ-2

Эколого-физиологические аспекты термопротекторного действия зоотоксиновЯгин Валерий Васильевич

Изменения иммунной системы у кур в возрастном аспекте при действии липотропных факторовРадуль Николай Петрович

Структурно-функциональные аспекты терапевтического действия корковых нейротрофических факторов при экспериментальном геморрагическом инсульте [Электронный ресурс]Голобородько Евгений Владимирович

Морфологические аспекты приспособления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы к действию стресса в раннем постнатальном онтогенезеЗагребин Валерий Леонидович

Экспериментальная сравнительная оценка действия препаратов прополиса, перги и их комбинации на организм кроликовЕльцова Анна Викторовна

Физиологическое действие препаратов аминокислот на функциональное состояние и неспецифическую резистентность организма телятПронькин Дмитрий Евгеньевич

Физиологический анализ действия препарата прополиса и маточного молочка пчел на некоторые функции нормального и альтерированного организма при ингаляционном введенииКопылова Светлана Вячеславовна

Действие препарата "Гармония" на продуктивность молодняка крупного рогатого скотаИсакова Анна Николаевна

Бионормализующее действие препаратов из плаценты человека при ранней стимуляции половой цикличности у коровПальчиков Михаил Юрьевич

Действие биостимулятора из мозговой ткани и препарата "Е-селен" на липидный обмен и иммунологические показатели у свинейСурков Андрей Анатольевич