Введение к работе
Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца остается важнейшей проблемой современной кардиологии (Чазов Е.И., 2002, Lopera G.et al., 2000). Эта патология распространена среди взрослого населения и лиц молодого возраста (Какулия М.Ш., 2001, Чазов Е.И., 2002, CHoudhury L., Morsh J., 1999). Развитие желудочковых нарушений ритма у больных ишемический болезнью сердца представляет наибольшую опасность (Кулешова Э.В. с соавт., 2005, Трешкур Т.В., 2002, Podrid P.J., Myerburg R.J., 2005).
Фибрилляция желудочков сердца – результат не только процессов, развивающихся в миокарде, но и глубоких нарушений нейро-кардиальных взаимодействий (Горожанин С.Л., 1987, Ибатов А.Д. с соавт., 2004, Меерсон Ф.З., 1984, Попов В.В. и соавт., 1998, Ульянинский Л.С. с соавт, 1981, Lown B., et al., 1980, Schauerte P., Sherlag B.J., 2000).
В настоящее время идет активный поиск форм коррекции нарушений, возникающих в центральной нервной системе при патологии сердца. Значительный интерес в этом плане представляют опиоидные пептиды. Иммуногистохимическими методами выявлено наличие опиоидных пептодов и аффинных к ним рецепторов во всех отделах центральной нервной системы, в том числе в зонах мозга, которые имеют непосредственное отношение к центральной регуляции сердечно-сосудистой системы (- и - и - опиатные рецепторы) (Dhawan B.N. et al., 1996, Hokfelt et al., 1978, McDowell, Kitchen, 1987, Регt, Snyder, 1973, Hughe et al., 1977, Sharif N.A. et al., 1990). Стимуляция центральных - и - опиатных рецепторов повышает устойчивость сердца к аритмогенным воздействиям адреналина (Лишманов Ю.Б. с соавт., 1995, 1997). Возможность воздействия опиоидов на вегетативную нервную систему обусловлена локализацией опиатных рецепторов на симпатических и парасимпатических афферентных и эфферентных волокнах (Caffrey J.L., 1984). Опиатные рецепторы так же широко представлены в тканях спинного мозга, что объясняет их участие в системе антиноцицепции (Xyxo, 1990).
Плотность опиатных рецепторов в сердце сопоставима с таковой в головном мозге (Caffrey J., Gang J. 1985, Terenius L., 1973, 1974). В сердце представлены -, – и - рецепторы (Иваницкий Г.Р. и соавт., 1981, Лишманов Ю.Б., 2000, Illes P. et al., 1987, Lang R.E. et.аl., 1983, Caffrey et.al., 1985, Ventura C., 1992, Wegener K. et al., 1994). Ventura C. (1991) предполагает наличие опиатных рецепторов непосредственно на мембране кардиомиоцитов. Биохимически выявленно наличие мет- и лей- энкефалинов в симпатических нервах сердца (Lang R.E., et al., 1983).
При экстремальных воздействиях и острых патологических состояниях энкефалины проявляют антистрессорное действие, что подтверждается изменением их концентрации в крови (Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., 1997, 1998, Лишманов Ю.Б., 1998, 1999). Так, концентрация лей-энкефалина в крови значительно снижается при более тяжелом течении инфаркта миокарда (Слепушкин В.Д. и соавт., 1988). Кроме того, они способны оказывать кардиопротективное действие (Меерсон Ф.3., 1984, Takasaki et. al., 1999). Вместе с тем, в настоящее время роль опиоидных пептидов в регуляции деятельности сердца изучена недостаточно.
Цели и задачи исследования. Целью данного исследования явилось изучение нервных механизмов влияния даларгина (лиганда - и - опиатных рецепторов) на регуляцию ритмогенеза сердца при нарушении коронарного кровотока.
Были поставлены следующие задачи:
-
Изучить влияние агониста - и - опиатных рецепторов даларгина в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, на ритмогенез сердца в условиях нарушения коронарного кровотока при сохраненной иннервации сердца.
-
Провести сравнительный анализ антиаритмического эффекта даларгина в тех же дозах при нарушении коронарного кровотока в условиях ограничения парасимпатической нервной системы .
-
Исследовать характер изменений импульсной активности нейронов узловатого ганглия на фоне введения даларгина в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер.
-
Исследовать роль -, - и к- опиатных рацепторов в развитии ишемических аритмий в условиях раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга.
Научная новизна и практическая значимость исследования. Установлено, что даларгин в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда.
Впервые показано, что даларгин обладает антифибрилляторным эффектом, выраженность которого зависит от дозы вводимого препарата.
Установлено, что даларгин оказывает протективный эффект на развитие фибрилляции желудочков как через систему блуждающих нервов, так и непосредственно влияя на центральные структуры, регулирующие деятельность сердца.
Впервые показано, что даларгин в дозах, в которых он проникает и не проникает через гематоэнцефалический барьер, изменяет импульсную активность нейронов узловатого ганглия. Введение даларгина увеличивает импульсную активность интегративных нейронов и уменьшает импульсную активность кардиоваскулярных нейронов.
Антифибрилляторный эффект даларгина при его введении в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, обусловлен в основном активацией - опиатных рецепторов.
Апробация материалов диссертации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ.
Материалы работы представлены на VI Всесоюзном симпозиуме «Актуальные вопросы физиологии и патологии кровообращения» (Ростов-на-Дону, 1991), Международном симпозиуме «Вариабельность сердечного ритма: Теоретические аспекты и практическое применение» (Ижевск, 1996), IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 1997), IV Международном симпозиуме по сравнительной электрофизиологии (Сыктывкар, 1997), Всероссийском научно-практическом семинаре «Современные возможности холтеровского мониторирования» (Санкт-Петербург, 2000), II Конгрессе патофизиологов (Россия, 2000), XIXсъезде Физиологического общества им. И.П.Павлова (Екатеринбург, 2004), съезде патофизиологов (Москва, 2004), VI Международном симпозиуме по сравнительной электрофизиологии (Сыктывкар, 2004), ХХ съезде Физиологического общества России (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2006), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (Тюмень, 2006), III Международном Симпозиуме по интервенционной аритмологии совместно с учебным семинаром Европейского аритмологического общества (госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко, Москва, 2007).
Объем и структура диссерации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, четырех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов. В работе 5 таблиц и 25 рисунков. Библиографический указатель включает 276 наименований работ, в том числе 179 отечественных и 97 зарубежных авторов.
