Закономерности удерживания и разделения энантиомеров профенов на хиральных неподвижных фазах Решетова, Елена Николаевна

Введение к работе

Актуальность исследования. Современные тенденции развития мировой фармацевтической промышленности свидетельствуют о растущей потребности в получении оптически чистых лекарственных форм, что обусловлено различием в химических и биологических свойствах индивидуальных энан- тиомеров. Например, противовоспалительное, жаропонижающее и анальгети- ческое действие производных 2-арилпропановой кислоты (профенов) связано с S-конфигурацией хирального центра; R-энантиомеры в некоторых случаях оказывают побочные эффекты. В связи с этим актуальным является создание точных, эффективных и надежных методик разделения и идентификации данных лекарственных хиральных препаратов, которые могут применяться и в производстве, и в последующем контроле.

В настоящее время самым распространенным и эффективным методом разделения и определения оптически чистых энантиомеров является высокоэффективная жидкостная хроматография на хиральных неподвижных фазах.

Известно, что метрологические характеристики методики напрямую зависят от выбора условий разделения. Поэтому для оптимизации аналитических и препаративных методик ВЭЖХ по параметрам хроматографического эксперимента необходимо детальное изучение физико-химических процессов, протекающих в системе адсорбат-адсорбент-элюент, в том числе определение термодинамических характеристик процессов на поверхности неподвижных фаз, установление закономерностей адсорбции разделяемых компонентов на границе раздела.

Целью исследования являлось изучение физико-химических закономерностей энантиоразделения производных 2-арилпропановой кислоты (профе- нов) на хиральных неподвижных фазах (ХНФ) в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и разработке методов их препаративного хроматографического разделения. Для достижения этой цели были решены следующие задачи:

изучение закономерностей хроматографического разделения и удерживания энантиомеров профенов на ХНФ (полисахаридной, с привитым макро- циклическим гликопептидным антибиотиком эремомицином, фазе Пиркла) в условиях ВЭЖХ;

определение термодинамических характеристик адсорбции (энтальпии, энтропии) профеновых кислот на выбранных ХНФ;

определение зависимостей характеристик удерживания исследуемых профеновых кислот и селективности их разделения от температуры процесса и состава подвижной фазы (рН элюента, его ионной силы и концентрации органического модификатора в подвижной фазе);

изучение влияния размера пробы на разделение рацемических смесей и форму кривых элюирования для различных составов подвижной фазы в усло-

виях препаративной ЖХ; определение чистоты и выхода полученных препаративным разделением энантиомеров.

Научная новизна.

Впервые проведено систематическое изучение характеристик хромато- графического удерживания, разделения и термодинамики адсорбции одного из представителей класса 2-арилпропановой кислоты - напроксена на полисаха- ридной хиральной неподвижной фазе Chiralcel OJ-H.

Определены термодинамические величины адсорбции профеновых кислот (ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флюрбипрофена) на сорбенте с привитым макроциклическим гликопептидным антибиотиком эремомицином. Показано, что характеристики удерживания и энантиоселективность разделения зависят от температуры, рН элюента и ионного состава подвижной фазы.

Впервые найдены условия препаративного разделения энантиомеров лекарственного препарата ибупрофена. Выделены индивидуальные изомеры ибупрофена в условиях препаративной жидкостной хроматографии; оценены чистота и выход полученных энантиомеров.

Практическая значимость. Определены условия разделения энантиомеров лекарственных препаратов в условиях нормально-фазового и обращенно- фазового режимов ВЭЖХ.

Предложены методы препаративного хроматографического разделения ибупрофена - широко используемого в настоящее время в фармацевтической промышленности как противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее средство.

На защиту выносятся следующие положения:

1. 1. Данные по характеру разделения и удерживания энантиомеров профе- нов на хиральных неподвижных фазах трех типов: полисахаридной ХНФ, ХНФ с привитым макроциклическим гликопептидным антибиотиком эремо- мицином и фазе Пиркла.

   2. Зависимости удерживания и селективности разделения энантиомеров производных 2-арилпропановых кислот от температуры, значения pH элюента, его ионной силы, а также концентрации органического модификатора в подвижной фазе.

   3. Данные термодинамических характеристик адсорбции энантиомеров профенов на полисахаридной хиральной неподвижной фазе Chiralcel OJ-H и на хиральном адсорбенте с привитым макроциклическим гликопептидным антибиотиком эремомицином Diaspher-Chiralsel-E (ЗАО «БиоХимМак СТ», Моск-

   4. Условия выделения индивидуальных энантиомеров одного из представителей класса производных 2-арилпропановой кислоты - ибупрофена в условиях препаративной ВЭЖХ.

   Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждались на Всероссийском симпозиуме по хроматографии и хромато-масс-спектрометрии (г. Москва, Клязьма 2008), Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (г. Пермь 2008, 2010), XI и XII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (г. Екатеринбург 2008, г. Суздаль 2009), 34 Международном симпозиуме «HPLC-2009» (г. Дрезден, Германия 2009).

   Диссертационная работа выполнена при поддержке грантов Американского фонда гражданских исследований и развития (№ 07-03-91106- АФГИР_а), научно-целевой программы «Конкурс научных проектов молодых ученых и аспирантов УрО РАН» (2008-2009 гг), Российского фонда фундаментальных исследований (№ 10-03-00048-а).

   Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 4 статьях и 8 тезисах докладов на Всероссийских и Международных конференциях.

   Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитированной литературы (184 ссылки). Диссертация изложена на 123 страницах текста, содержит 15 рисунков, 10 таблиц.

   B первой главе приводится обзор литературы по хиральной хроматографии и методам разделения энантиомеров различных классов соединений на хиральных неподвижных фазах.

   Во второй главе приведена экспериментальная часть: работа выполнялась на жидкостном хроматографе «Agilent 1100», измерения осуществляли на полисахаридной ХНФ Chiralcel OJ-H, представляющей собой иммобилизованную на силикагеле трис(4-метилбензоил)-целлюлозу, ХНФ с привитым макро- циклическим гликопептидным антибиотиком эремомицином Diaspher- Chiralsel-E, ХНФ (',')-Whelk-O1 (привитый к силикагелю 1-(3,5- динитробензамидо)-1,2,3,4-тетрагидрофенантрен). В качестве объектов исследования были выбраны ибупрофен (I), флюрбипрофен (II), напроксен (III) и кетопрофен (IV).

   III IV

   Третья глава посвящена изучению термодинамики энантиоселективной адсорбции профенов на полисахаридном адсорбенте и ХНФ с привитым мак- роциклическим антибиотиком эремомицином.

   Четвертая глава посвящена исследованию экспериментальных условий энантиоразделения методом препаративной жидкостной хроматографии на примере лекарственного препарата ибупрофена.

   Похожие диссертации на Закономерности удерживания и разделения энантиомеров профенов на хиральных неподвижных фазах

   

   Закономерности массопереноса кислорода из газовой фазы в водно-органические средыКазаков Дмитрий Александрович

   

   Физико-химические закономерности формирования и разделения металлической и оксидной фаз в процессе металлотермического восстановления циркония из оксидовАгафонов Сергей Николаевич

   Закономерности взаимодействия YBa2Cu3O6+Z с компонентами газовой фазы: O2, H2OФетисов Андрей Вадимович

   Закономерности локализации высокоэнергетических потоков на границе раздела фаз различной природы при импульсном электровоздействии в растворахЧубенко, Александр Константинович

   

   Физико-химические закономерности формирования и разделения металлической и оксидной фаз при металлотермическом восстановлении циркония из оксидовАгафонов Сергей Николаевич

   

   Закономерности взаимодействия YBa2Cu3O6+d с компонентами газовой фазы: O2, H2OФетисов Андрей Вадимович

   

   Закономерности формирования структуры тугоплавких металлов, карбидов и нитритов, химически осажденных из газовой фазы Демяшев Григорий Михайлович

   

   Закономерности образования многокомпонентных супрамолекулярных комплексов на основе производных каликс[4]резорцинаренов в водной фазе и в процессах межфазного переносаФедоренко Светлана Викторовна

   Некоторые закономерности межфазного распределения сераорганических соединений в экстракционных системах с полярной органической и водно-органической фазойМельситова, Инна Владимировна

   Закономерности удерживания в обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии низкомолекулярных синтетических пептидовГригорьева, Вера Дионисьевна