Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ИЗУЧАЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ
1.1 Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств
1.2 Вопросы хиральности соединений 14
1.2.1 Химия кристаллического состояния хираяьиых молекулярных кристаллов 18
1.3 Кристаллические структуры исследуемых соединении 20
1.4 Термодинамика сублимации 31
1.4.1 Основные методы определения давления насыщенного пара 32
1.4.2 Литературный обзор по термодинамике сублимации изучаемых веществ 34
1.5, Некоторые подходы к вычислению энергий кристаллических решеток 35
1.5.1 Ван-дер-ваальсовские взаимодействия 36
1.5.2 Кулоновские (электростатические) взаимодействия 40
1.5.3 Энергия водородных связей 41
1.5.4 Связь между расчетными значениями энергий кристаллических решеток и экспериментальными данными 42
ГЛАВА II, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ 43
II. 1 Вода 43
II.2 Октанол 45
II.3 Система «н-октанол - вода» 53
П.4 Система «вода - и-октанол - лекарственное соединение» 54
II.5 /f-Гексан 56
ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ 58
III. 1 Методы расчета энергий кристаллических решеток 58
Ш.2 Метод переноса вещества инертным газом-носителем 59
Ш.2.1 Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных
кристаллов 59
Ш.2.2 Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров
I сублимации 61
II 1.3 Определение растворимости методом изотермического насыщения 63
III.4 Дифференциальная сканирующая калориметрия 65
III.5 Термогравиметрический анализ 67
III.6 Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий сублимации 70
III.7 Реитгеноструктурный анализ 73
III.8 Калориметрия растворения 73
III.9 Определение коэффициентов активности растворенных веществ методом Кнудсена 75
III.9.1 Установка по определению давления пара растворителя над растворами различных концентраций 75
III.9.2 Расчет коэффициента активности растворенного вещества по давлению пара растворителя., 78
III. і 0 Характеристика изучаемых веществ 79
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 80
ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ КРИСТАЛЛОВ ИЗУЧАЕМЫХ НСПВС 80
IVЛ Термодинамика сублимации изучаемых НСПВС 80
IV. 1Л Сравнительный анализ термодинамики сублимации, парообразования и плавления рацемата и энантиомера ибупрофена 92
IVЛ .2 Корреляции термодинамических характеристик молекулярных кристаллов НСПВС с параметрами их кристаллических структур 95
IV.2 Рентгеноструктурный анализ монокристалла (+)ЛВР 99
IV.3 Расчет энергий упаковок кристаллических решеток некоторых НСПВС 104
IV.3.1 Сравнительный анализ упаковочных энергий кристаллических решеток энантиомера (+)-1ВР и рацемата (±)ЛВР 106
ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА СОЛЬВАТАЦИИ ИЗУЧАЕМЫХ НСПВС
V. 1 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-гексане II0
V.2 Термодинамика гидратации изучаемых веществ в ионной и молекулярной формах II2
V.2.1 Сравнительный анализ процесса гидратации ионной и молекулярной форм (±)-1ВР и (+)ЛВР 1)7
V.3 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-октаноле II9
' V.4 Стандартные избыточные парциальные молярные величины (-!-)- и (±)- ибупрофена в н-октаноле 121
V.5 Термодинамические параметры процессов переноса в растворах изучаемых соединений 126
V.5.1 Анализ специфического и иеспецифического взаимодействия НСПВС с растворителями в процессе их сольватации 126
V.5.2 Исследование процесса переноса молекулярной и ионной форм НСПВС из буфера в и-октанол 128
V.6 Взаимосвязь термодинамических функций изучаемых процессов с некоторыми характеристиками пассивного транспорта и фармакокинетическими параметрами 133
Выводы и основные результаты работы 139
Список использованной литературы 144
Приложение
- Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств
- Вода
- Методы расчета энергий кристаллических решеток
- Термодинамика сублимации изучаемых НСПВС
- Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-гексане
Введение к работе
Актуальность работы. В последнее время в процессе поиска и подбора потенциальных лекарственных соединений (ЛС) особое внимание уделяется методикам, обеспечивающим быстрое обнаружение необходимого для этого спектра физико-химических свойств. Их определение предшествует биохимическим и фармакологическим исследованиям, что существенно экономит и время, и капиталовложения. При этом большую роль для оценки проникающей способности лекарственных веществ сквозь мембраны играют липофильно-гидрофильные свойства, обусловленные их молекулярной структурой и составом, а также способностью к образованию водородных связей. Как правило, для изучения физико-химической природы их взаимодействий с липидными и водными средами организма применяют водно-октаноловые системы, характеризуя распределение между ними с помощью коэффициентов распределения.
В процессе транспорта и доставки, молекулы лекарств вынуждены преодолевать энергетические барьеры, обусловленные их специфическими и неспецифическими взаимодействиями с молекулами мембран, а также балансом между ними. Другими словами, изучение сольватационных свойств в растворителях, моделирующих свойства различных сред организма, способствует пониманию механизма пассивного транспорта лекарственных соединений.
Цели работы.
Исследование термодинамических характеристик процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов некоторых нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС);
изучение кристаллической структуры выбранных соединений, анализ специфических и неспецифических упаковочных термов и связь их с термодинамическими функциями процесса сублимации; анализ топологии сеток водородных связей и влияния водородных связей на энергетические характеристики кристаллических решеток;
исследование термодинамических параметров растворения и сольватации изучаемых лекарственных соединений в наборе растворителей, представляющих интерес с точки зрения фармацевтики (вода, буферные растворы, н-октанол и н-гексан); анализ специфических и неспецифических сольватационных термов; выявление основных термодинамических вкладов в энергию Гиббса сольватации;
изучение термодинамических характеристик процессов переноса ионных и нейтральных форм НСПВС из водной фазы в октаноловую;
поиск корреляций между термодинамическими параметрами сольватации с одной стороны и фармакологическими и фармакокинетическими показателями - с другой стороны.
Научная новизна. Методом переноса впервые получены термодинамические параметры сублимации для изучаемых веществ, что открыло возможность исследовать их сольватационные свойства в ряде растворителей. Методом дифракции рентгеновских лучей впервые произведена полная расшифровка структуры, включая легкие атомы, (+)-ибупрофена, что позволило получить представление о геометрических особенностях водородных связей в кристалле. На основании рентгеноструктурных данных и с учетом результатов сублимационных экспериментов осуществлен расчет упаковочных термов молекул НСПВС в кристаллических решетках с использованием различных типов силовых полей. Проанализированы различия упаковочных термов молекулярных кристаллов (+)- и (±)-ибупрофенов, полученных экспериментальными и расчетными методами. Проведен анализ топологического строения сеток водородных связей исследуемых молекулярных кристаллов и влияния водородных связей
на энергетику кристаллических решеток. Получены значения растворимости выбранных объектов в ряде растворителей в широком интервале температур, вычислены термодинамические параметры растворения. Рассчитаны термодинамические функции сольватации НСПВС в н-гексане, буферных растворах с рН 2.0 и 7.4, а также в н-октаноле и проанализированы вклады специфических и неспецифических взаимодействий в данном процессе. Получены и проанализированы энтальпийные и энтропийные составляющие процесса распределения молекулярных и ионных форм исследуемых соединений между водной и октаноловой фазами, что позволило выявить принципиальное различие в движущих силах изучаемых процессов.
Практическая значимость. С помощью набора экспериментальных и расчетных методик получен ряд физико-химических величин, включающий термодинамические параметры сублимации, растворения и сольватации некоторых НСПВС, а также найдены взаимосвязи между ними, что в целом способствует пониманию процессов взаимодействия лекарств с различными средами организма и может быть использовано при оптимизации транспортных характеристик, а также в процессе дизайна потенциальных ЛС. Выявлены корреляционные зависимости между термофизическими характеристиками процесса плавления и параметрами кристаллических структур, которые дают возможность прогнозировать температуры плавления данного класса веществ, основываясь лишь на кристаллографических данных. Полученные сведения особенно ценны для соединений, подвергающихся разложению в предплавильных областях. Обнаружены корреляционные соотношения между сольватационными характеристиками и фармакокинетическими параметрами, что позволяет прогнозировать эти параметры без проведения дорогостоящих in vivo экспериментов.
Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographic Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: +44-1223/336 - 033, E-mail: ).
Диссертационная работа выполнена в рамках приоритетных направлений фундаментальных исследований по химическим наукам и наукам о материалах РАН (разделы 3.1 и 3.2) в соответствии с планами НИР Института химии растворов РАН по теме «Дизайн фармацевтических систем на основе их термодинамических характеристик: сольватация, сублимация, кристаллическая структура, процессы распределения, супрамолекулярные комплексы нестероидных противовоспалительных средств» (№ Госрегистрации 0120.0 404319).
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждены на международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Плес, Россия, 2004); 4й международной конференции по фармацевтике, биофармацевтике и фармацевтической технологии (Нюрнберг, Германия, 2004); европейской конференции «Транспорт и доставка лекарств» (Тромсе, Норвегия, 2004); европейской конференции по калориметрии и термическому анализу окружающей среды (Закопане, Польша, 2005); 5й международной конференции по фармацевтике, биофармацевтике и фармацевтической технологии (Женева, Швейцария, 2006); международной конференции европейской федерации фармацевтических наук (EUFEPS) по проблемам растворимости лекарственных веществ (Верона, Италия, 2006).
Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 15 работах (7 статей в рецензируемых журналах, тезисы 8 докладов).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части и обсуждения результатов, основных выводов и результатов, списка цитируемой литературы (136 наименований) и приложения. Материал
диссертации изложен на 160 страницах машинописного текста и включает 19 таблиц и 60 рисунков.
Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств
Противовоспалительными средствами называют лекарственные вещества, подавляющие проявления воспалительных процессов. Различают стероидные (СПВС) и нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС). [2] Нестероидные противовоспалительные средства широко применяют для лечения воспалительных, ревматических заболеваний, артритов, растяжений мышц, головных болей и др. Большинство из них -производные пиразолона и пиразолидина, а также карбоновых кислот, таких как аптраниловая, уксусная, салициловая, пропионовая: ацетилсалициловая кислота (аспирин); ибупрофен (ибупрон, артофен, иурофен); флюрбипрофен; напроксен (напроегт, наликсаи, паксен); кетопрофеи (профешд, фастум, кетонал); дифлюнисал (дифлутт, фловацил, долобид); [4-(бгнзилокси)фенил]уксусяая кислота и др. (Рис. 1.1).
Эти вещества обладают сходным спектром фармакологического действия, вызывают противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий эффекты. Механизм их действия связан в значительной степени с понижением активности ферментного комплекса, осуществляю:цего превращение арахидоновой кислоты в коротко живущие пероксиды, из которых образуются простагландины, участвующие в патогенезе воспаления. Кроме того, нестероидные противовоспалительные средства препятствуют высвобождению лизосомальных ферментов, нарушают окислительное фосфорилирование в очаге воспаления и т.п.
Рассмотрим механизм действия НСПВС несколько подробнее [3]. Для этого нужно иметь представление о том, что происходит при воспалительном процессе, Воспаление - это сложный процесс, одним из проявлений которого является синтез простагландииов. Простагландины представляют собой производные гипотетической простановой кислоты и относятся к биологически активным липидам. Они различаются между собой положением заместителей и двойных связей в циклопентановом кольце и боковых цепях.
Простагландины синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот в ответ на биологический стимул. В процессе синтеза сначала происходит окисление кислородом ненасыщенной кислоты (I), катализируемое ферментом циклооксигеназой. а затем образуется пероксидный мостик (II) и циклопентановое кольцо (III) (Рис. 1.2). Далее, с участием других ферментов образуются устойчивые простагландины [4]. Действие НСПВС заключается в том, что входящие в их состав кислотные остатки способны к взаимодействию с рецепторной частью фермента, аналогично первому гидропероксидному полупродукту при синтезе простагландина, тем самым как бы конкурируя с последним, а значит, предотвращая дальнейший синтез простагландина (Рис. 1.3). Поскольку одной из физиологических функций простагландинов является повышение температуры тела, то блокировка синтеза этих веществ автоматически влечет за собой ингибирование всего воспалительного процесса [5].
Вода
Вода по праву считается уникальным растворителем (в том числе с точки зрения физико-химических параметров), в связи с чем изучению ее строения и свойств всегда уделялось (и продолжает уделяться) повышенное внимание. Подтверждением сказанного могут служить следующие факты: число научных работ, посвященных изучению термодинамических свойств и структуры воды, исчисляется тысячами; существуют отдельные научные периодические издания, посвященные только данному растворителю (например, Water Science Reviews) [56]. Тем ие менее, несмотря на колоссальный экспериментальный материал, до сих пор нет единого мнения о строении жидкой воды на молекулярном уровне, определяющего весь набор ее физико-химических свойств.
Существуют различные классификации моделей воды, включающие в себя двухструктурные, кластерные, континуальные модели, а также модели, основанные на представлениях о молекулярных ассоциатах, изогнутых водородных связях и пр.
В книге [57] все многообразие моделей воды сводится к двум типам: 1) льдоподобный каркас с частично заполненными пустотами и 2) размытая тетраэдрическая сетка со случайной сеткой Н-связей.
Наиболее известной является модель структуры воды Самойлова [58], лежащая в основе (1) типа. Суть ее состоит в том, что структура жидкой воды предполагается упорядоченной в ближнем порядке (т.е. псевдокристаллической) и представляет собой «размытую» тетраэдричеекую структуру льда. В результате теплового движения в полости, образованные Н-связанным тетраэдрическим каркасом, попадают свободные молекулы воды. Долгое время данное представление было господствующим, поскольку хорошо объясняло аномальные свойства воды по сравнению с другими жидкостями, а также результаты рентгеноструктурных экспериментов.
Компьютерное моделирование методами Монте-Карло и молекулярной динамики совместно с дифракционными исследованиями и статистическими теориями открыло новый этап в изучении структуры воды и определило появление моделей типа (2). Это позволило рассматривать жидкую воду на мгновенном структурном уровне, недоступном экспериментальному исследованию. Первые результаты машинного эксперимента привели к противоречию с моделью Самойлова. Гак, расчеты показали отсутствие каких-либо выделенных каркасов, установив лишь «тенденцию к тетраэдричности» (существование тетраэдрических конфигураций) [57]. Также не были подтверждены многие другие представления, например, о преобладании кольцеобразных структур или о «двухструктурности» воды. Тем не менее, компьютерные модели ие только не опровергли, но органично дополнили существовавшие ранее.
Интерес представляет модель, описывающая структуру воды как неупорядоченную трехмерную сетку, способную к кооперативному (коллективному) поведению [59]. Хоть такое представление не способно объяснить многих структурных особенностей (существование дефектных зон повышенной плотности, большой набор координационных чисел молекул воды и др.), его несомненным достоинством является то, что исследование топологии Н-связей имеет исключительное значение для понимания механизма гидрофобных эффектов. Подтверждением этого может служить работа [60], где исследование топологии сетки и распределения пустот методом молекулярной динамики позволило на молекулярном уровне объяснить явление гидрофобной гидратации, выражающееся в сильно отрицательных значениях энтальпии и энтропии гидратации растворенного вещества. Авторы объясняют это тем, что молекулы воды, окружающие гидрофобную молекулу, ввиду стерических помех теряют способность к образованию пятой (бифур катион) Н-связи, что приводит к повышению их упорядоченности и снижению подвижности (так называемой стабилизации квазиклатратных образований).
Методы расчета энергий кристаллических решеток
Вычисление термов энергий (а именно ван-дер-ваальсовского, кулоновского и водородного связывания) кристаллических решеток исследуемых молекулярных кристаллов осуществлялось на основании представления о дискретности молекул, взаимодействующих друг с другом посредством несвязанных взаимодействий. Для этого применялось два типа парных потенциалов (так называемых силовых полей): Майо [53], относящийся к типу леннард-джонсовских потенциалов (Ъзпarc!-Jones 12-6) (М) и Гавезотти [54], относящийся к бэкингемовской форме (exponential-6) (G).
Поскольку в качестве базовых данных для вычисления энергий кристаллических решеток использовали рентгеноструктурные данные, в которых координаты легких атомов (водорода) определяются менее точно по сравнению с тяжелыми, мы воспользовались уточнением координат Н-атомов с применением оптимизационной процедуры конформации молекулы в кристаллической решетке с учетом ее элементов симметрии. Оптимизация геометрии молекул была проведена с использованием пакета программ Dmol3. В Dmol3 волновые функции представлены в виде функций двойного числового базисного ряда (DND) с учетом d-поляризации, что сопоставимо с гауссианом 6-31 G . Процедура оптимизации начиналась с исходных экспериментальных рентгеноструктурных данных с использованием к-точечного приближения. Для численного интегрирования применялась ячейка с размером MEDIUM. Критерии сходимости были следующие: изменение энергии, максимальной силы на атом и максимального смещения атома составляли 2xlff, 4х10 3 и 5xl(TJ, соответственно,
Вклад водородной связи в общую энергию молекулярной кристаллической решетки по методу Майо вычислялся с применением уравнения (1.15). Значения расстояния и угла между атомом донора и акцептора рассчитывались из рентгеиоструктурных данных.
Для определения давления насыщенного пара (р) молекулярных кристаллов лекарственных соединений, использовался метод переноса вещества инертным газом-носителем. Суть его заключается в определении концентрации исследуемого вещества, находящегося в газовой фазе при термодинамическом равновесии с твердой фазой.
Инертный газ-носитель (азот) из баллона (1) попадает в колонну с активируемым силикагелем (2), предназначенным для осушения газа, и подается в жидкостной термостат (3), где термостатируется до температуры 298 ± 0.1 К. Затем газ попадает в контроллер потока (mass flow controller) MKS марки 1259CC-00050SU (4), который позволяет регулировать скорость подачи газа с точностью ± 0.01%. На следующем этапе газ попадает в трубчатую печь (5) длиной L = 1000 мм и диаметром рабочего отверстия d = 30 мм (L/d = 33.3). Такой выбор геометрии печи позволяет поддерживать температуру в рабочей зоне (длина которой / составляет 150 мм) с точностью ± 0.01 К; температура контролируется регулятором температуры марки 650 Н UNIPAN (6). Печь можно условно разделить на три зоны, каждая из которых выполняет определенную функцию. Зона А служит для термостатирования газа до температуры эксперимента. В зоне В (рабочая зона) находится исследуемое вещество. В зоне С размещается горизонтальный участок конденсатора, заканчивающийся U-образиой частью (7), предназначенной для вымораживания унесённого газом вещества, ll-образная трубка находится в сосуде Дюара (8) с жидким азотом. Для предотвращения попадания влаги воздуха в конденсатор, в его свободный конец вставлен затвор (9) с СаСЬ.
В зоне А печи находятся шарики с диаметром 2-3 мм, изготовленные из пирекса и предназначенные для более эффективного термостатирования газа до температуры проведения эксперимента. В зоне В располагаются такие же шарики с нанесенным на них исследуемым веществом. Это существенно увеличивает площадь соприкосновения «газ-вещество» и способствует быстрому и эффективному насыщению инертного газа парами изучаемого соединения.
Термодинамика сублимации изучаемых НСПВС
Температурные зависимости давления насыщенного пара изучаемых соединений суммированы в Табл. IV. 1; термодинамические параметры процессов сублимации, плавления и испарения приведены в Табл. IV.2.
В качестве сравнительного анализа экспериментальные данные были сопоставлены с имеющимися в литературе: полученные нами значения давления насыщенного пара были экстраполированы на более низкие температуры с применением уравнений, представленных в Табл. IV. 1. В скобках указаны значения из литературы для дифлгонисала DIF, предсказанные из корреляционных моделей [88]: Р(30оС)=1.78-Ю 5 (2.13-Ю"5) Па; Р (40С) = 6.61 105 (1.00-КГ4) Па. Как видно, наши данные достаточно хорошо согласуются с опубликованными.
С целью установления зависимости между термодинамическими параметрами сублимации и структурой молекул веществ был проведен корреляционный анализ рядов органических соединений, обладающих сходными молекулярно-структурными свойствами с некоторыми из изучаемых ЛС.
Интересно сравнить значения энтальпии сублимации бифенила, ВР, [83] с аналогичными значениями его производных - дифлюиисалом, DIF, и флюрбипрофеном, FBP (в кДж/моль): АН (DIF) = 120.1 ± 0.6 ДЯ 8 (FBP) = 110.2 ± 0.5 Ш (ВР) = 81.6 ± 2.1. Можно предположить, что присутствие больших по размеру заместителей в бифенильном фрагменте, как в случае с дифлюиисалом и флюрбипрофеном, вызывает уменьшение плотности упаковки молекул в твердом состоянии и, как следствие, уменьшение ван-дер-ваальсовских взаимодействий между молекулами. Тем не менее, как следует из приведенных значений M-I для DIF, FBP и ВР.
Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-гексане
Экспериментальные значения растворимости изучаемых соединений в гексане представлены в Табл. V. 1. Термодинамические параметры процессов растворения (ДС,, ДЯ , ТМ ,) и сольватации {AGllh,; ДЯ TASuh) изучаемых веществ в данном растворителе представлены в Табл. V.2, где термодинамические параметры сольватации рассчитаны исходя из следующих уравнений:
АС = Д & - ДС«; ДЯ1„ = ДЯ;:, - ДЯ-; ТА5 = Д 1 - ДСІ (V.I)
н-Гсксан был выбран в качестве инертного растворителя, взаимодействующего с изучаемыми веществами только посредством ван-дер-ваальсовских сил. Благодаря этому свойству становится возможным анализ специфической составляющей сольватации соединений в фармацевтически значимых растворителях.
Как следует из Табл. V.2, рассматриваемые НСПВС можно расположить в ряд в порядке убывания абсолютного значения Д?л. в н-гексане таким образом:
(+)-ЮР (±)-ГВР FBP 4-BoPh NAP КЕТО DTF ASA Что касается энтальпии сольватации, Atf?„,,,, то закономерность поведения этой функции (в абсолютном выражении) существенно отличается:
DJF NAP (±)-1ВР (+)-ТВР ASA 4-BoPh FBP КЕТО
Наиболее сильное взаимодействие с молекулами п-гексана наблюдается у дифлюнисала и напроксена, тогда как у кетопрофена оно примерно в два раза слабее. Стоит отметить, что разница между энтальпиями сольватации в н-гексане (±)-1ВР и (+)-1ВР ненамного превышает погрешность определения ДЯ„,,. и составляет 3.1 кДж/моль.
Энтропийный терм, TASolv, в порядке убывания его абсолютной величины дает следующий ряд:
DIF NAP ASA (±)-IBP (+)-IBP 4-BoPh FBP КЕТО, что позволяет судить о степени упорядоченности молекул н-гексана в сольватных оболочках веществ. Очевидно, прослеживается следующая закономерность: чем сильнее взаимодействие между молекулами растворителя с одной стороны и молекулами лекарственных соединений - с другой, тем более упорядочена их сольватная оболочка; другими словами, между ДЯ,„ и УД5 ,,, наблюдается компенсационный эффект. Поскольку единственным видом взаимодействия между изучаемыми веществами и н-гексаном является ван-дер-ваальсовское взаимодействие, интересно было проверить наличие корреляции между термодинамическими функциями сольватации в данном растворителе и ваи-дер-ваальсовским объемом, V " K\ молекул ЛС. Зависимость TASl,h. от V представлена на Рис. V.I. Как видно, с уменьшением ван-дер-ваальсовского объема упорядоченность сольватной оболочки возрастает. Аномальную раз упорядоченность по сравнению с другими изучаемыми веществами демонстрирует сольватная оболочка аспирина. Это может быть связано с тем, что молекулы ASA в насыщенном растворе н-гексана могут образовывать димеры [104] и/или сольватироваться по иному механизму.
С целью количественной оценки соотношения эитальпийного и энтропийного вкладов в энергию Гиббса сольватации изучаемых НСПВС в н-гексане и других растворителях были использованы параметры, определяемые выражениями (TV.1) и (IV.2) с одной только разницей, что вместо сублимационных параметров в правой части уравнений фигурируют сольватациоиные. Результаты вычислений суммированы в Таблице IV.]5. Изучаемые вещества можно расположить в порядке убывания Q.J следующим образом:
