Введение к работе
Актуальность теш.
В настоящее время в экспериментальной и клинической онкологии широко используются химиотерапевтические препараты различного механизма действия на опухолевые клетки, в том числе и алкилирувдзэ соединения. К последним относятся производные диспиротрипиперази-ния - проспидин и спяробромин. Их отличительной чертой является ' большая широта терапевтического действия,сочетающаяся с относительно небольшими побочными явлениями на кроветворение, по сравнению с другими цитостатиками алкилирущего типа действия /Н.И.Переводчикова и соавт.,1983; С.С.Ллбермзп и Т.А.Гуськова, 1984; Р.А.Насыбуллин и В.А.Чернов, 1983, В.А.Чернов я соавт.,1973/4 Вместе с тем, данные о влиянии препаратов на иммунлогическув реактивность организма в литературе представлены неоднозначно /Н.С.Богомолова и соавт., 1984; Е.Д.Голвдберг и соавт., 1984/. Известно, что курсовое введение просплдина вызывает достоверное снижение показателей клеточного и гуморального иммунитета /Е.В. Бененссн и соавт., 1986-1987/. Курсовое яе применение спироброми-на приводит к снижению г..ассн первичных и вторичных органов иммунной системы, что ведет к нарушению способности лимфоидной ткани к формированию полноценного иммунного ответа /Е.Д.Гольдберг и соавт.,1984; В.А.Чернов и соавт.,1984/. Поэтому возникает проблема уменьшения имадунодепрессивного действия алкилирувдих агентов и в ходе лечения и в отдаленные сроки после него.
В последние года появились сообщения и положительные результаты о сочетанном применении цитостатиков и иммуностимуляторов /С.М.Фридман и соавт.,1980; З.Г.Кадагидзе, 1986; Д.Н.Лазарева, Е.К.Алехин, 1985; А.В.Максимов, Б.Н.Софронов, 1986; Л.А.Рябчия-ская, 1986; С.В.Сибиряк и соавт., 1988; & 4W^ ** ** ,1985/. Авторы пришли в выводу, что иммуностимуляторы должны не просто стимулировать, а коррегировать иммунный ответ, приводя в норму соотношение иммунорегуляторных клеток. Это служит теоретическим обоснованием для разработки рациональных комбинаций препаратов о иммунодепрессивной и иммуностимулирующей активностью с цельп одновременного или последовательного выключения одних механизмов . иммунитета и активации других. Имеющиеся данные о комплексном применении иммуностимуляторов с противоопухолевыми агентами, в том числе и алкилирущего типа действия, недостаточны и трудно сопоставимы из-за особенностей проведения экспериментов. Кроме того, в литературе не найдено данных по сочеташюму применению
проспвдина и спиробромина с иммуномодуляторами. Поэтому, изучение. противоопухолевых препаратов производных даспиротрипиперазиния в срав нительноы плане в сочетании с различными иммуностимуляторами является актуальной проблемой.
Нами для исследования были выбраны наиболее широко применяемые стимуляторы иммунитета-представителя трех различных групп: ведество природного происхождения /продигиозан/ и.препарат синтетического происхождения /левамизол/ и новое антиацидотическое средство с имму-номодулирующими свойствами - димефоофон.
Цели и задачи исследования .
Способность противоопухолевых препаратов вызывать изменение активности иммунной,системы, недостаточность литературных сведений о характере влияния комплексного применения цитостатиков и иммуномоду-ляторов при практической необходимости учета их в клинической онкологий и поставило основную цель настоящего исследования - изучение влияния комплексного применения производных диспиротрйпиперазиния /проспвдина и спиробромина/ с иммуномодуляторами на иммунологическую реактивность организма в динамике длительного наблюдения. Одновременно преследовалась и другая цель - разработка в эксперименте рациональной схемы сочетания данных цитостатиков с иммуномодуляторами продигиозаном, левамизолом и димефосфоном для достижения высокой эффективности комплексной химиотерапии црк минимальной иммунодепрессии.
В связи с поставленной целью-предполагалось решить следующие задачи:
I. Изучить влияние курсового введения яроспидина и спиробромина на иммунологическую реактивность у интактных животных в динамике эксперимента.
-
Исследовать динамику изменений некоторых показателей гумо- рального и клеточного звеньев иммунитета при курсовом применении иммуномодулятора димефосфона у интактных животных.
-
Определить рациональную комбинацию по динамике изменений первичного иммунного ответа при различных схемах введения иммуномо-дулягоров продигиозана, левамизола и димефосфона на фоне курсового введения цитостатиков проспвдина и спиробромина.
-
Выяснить изменения динамики некоторых показателей гуморального и клеточного иммунитета при комплексном назначении яроспидина И спиробромина с продигиозаном, левамизолом и димефосфоном.
Научная новизна.
Впервые проведено исследование характера и динамики изменений іммунологическс-3 реактивности при курсовом применении производных даспиротрипиперазиния /проспидана и спиробромвна/ в отдаленные ероси наблюдения/ до 2-х месяцев/ у интактных животных.
Впервые выявлена динамика изменений некоторых показателей гуигсн ильного и клеточного иммунитета при курсовом введении димефосфона інтактним животным в ранние и отдаленные сроки наблюдения.
Впервые определена динамика изменений некоторых показателей гу-юрального и клеточного иммунитета при комплексном-применении про-іпидина и сциробромвда с продигиозаном, левамизолом и димефосфоном.
Научно-практическая значимость.'
Теоретическое значение работы заключается в расширении представ-! гения о характере и динамике действия проспидпна и спиробромвна на ! плмунную систему при их курсовом введении в сочетаний с иммуноыоду-іяторами продигиозаном, левамизолом и димефосфоном.
Полученные данные позволили установить в експерименте оптимальній вариант сочетвнного применения проспидана и спироброшша с им-іуномодуляторами продигиозаном, левамизолом и димефосфоном, при ко-орой сохраняется назначение эффективных по противоопухолевому дей-:твию доз цитостатиков, но сопровоадается минимальным угнетением гммунолотйчесной реактивности организма.
Использование в практической онкологии экспериментальных даних об особенностях действия цитостатиков при сочетании их с имму-гамодулягорами позволит избежать или резко снизить выраженность по-іочннх эффектов, связанных с иммунодепрессивным действием противо-ягухолевых средств, и даст возможность использовать полученные схе-ы комплексной химиотерапии для лечения опухолевых заболеваний.
Положения, выносимые на защиту.
-
Курсовое введение интактным животным проспидана и спиробро-ина вызывает снижение показателей первичного иммунного ответа, исленности иммунокомпетентных клеток, содержания Т- и В-лимфоцитов і тканях органов лимфатической системы. В отдаленные сроки опыта 'Тмечается выраженная тенденция к их нормализации, но имеются раз-ичия по характеру и срокам ее проявления для каждого цитостатика.
-
Курсовое введение интактным животным димефосфона вызывает начительное увеличение исследуемых показателе!; гуморального и кле-
_ ft _
точного ввдунитета б ранние сроки кайладения. В отдаленные сроки о га отмечается тенденция к их нормализации.
-
Исследование первичного ивдушого ответа у кнтактных нішо ншс после различных схем введения ищуномодуляторов продигмозана, левашзола и давлефоофона на фоне применения цитостатиков проспидн и спиробромина показало, что наиболее рациональной является однов; ».2ішоа назначение этил противоопухолевых агентов с данными стимул, торами иммунитета.
-
При исследовании некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета при одновременном назначении цитостагиков и т
J муномодуляторов обнаружено, что применение дамефосфона на фоне ку] сового введения проспадина полностью снимает ивдунодепрессив от пвздония зтого цитостатика и даже отмечено достоверное увеличение исследуемых величин на протяжении всего опыта. Тогда как сочетаю» дішафосфона со спиробрсшном приводит к повышению исследуемых пою зателей лишь в ранние сроки набладения, которое может смениться д: ка ищунодепрессиеа в отдалешше сроки опата. Сочетания проспидиш и спиробромина с продигиозаном и левамизолом по разному отра&аеш на изменение динамики показателей иммунитета.
.Апробация -работы
Материалы диссертация доложены и.обсуждены на заседании проблемной комиссии "Злокачественные новообразования" /Горький, 1989г. на 49-Й объединенной итоговой научно-практической конференции ыолс дня ученых, специалистов и студентов Дагестана по медицине /Махачкала, 1987г./; на 1-й иколе-семинаре "Регуляция тканевого гоыеосте за", "Нетоксическая профилактика и терапия хронических патологий" /Кобулети, 1387г./; на Ш Всесоюзном Совещание "Актуальные проблей экспериментальной химиотерапии опухолей" /Черноголовка, 1987г./; на УІ Всесоюзном съезде фармакологов "Фармакология и научно-технический прогресс" /Ташкент, 1988г./; на IX и X Мехшнститутских научных- конференциях "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях" /Челябинск, 1988г., 1990г./; на XI съезде фармакологов Укр.ССР /Харьков 1990г./; на научных конференциях молодых ученых Волго-Вятского региона /Горький, 1985, 1986, 1987, 1988, 1909гг./.
Публикации. Но теме диссертации опубликовано 13 работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах зшинописного текста. Состоит из Введення, Обзора литературы, главн Материалы и метода исследования'', 3-х глав результатов собственных следований, "Обсувдения" и выводов. Содержит 22 таблицы и 19 ри-гнков. Указатель литературы включает 210 источников на русском п )8 источников на иностранном языке.
![Влияние комбинированного применения циклофосфана и эмоксипина на степень эндотоксикоза и рост холангиоцеллюлярного рака РС-1 и меланомы В-16 в эксперименте [Электронный ресурс]](/i/i/4590/210620.png "Влияние комбинированного применения циклофосфана и эмоксипина на степень эндотоксикоза и рост холангиоцеллюлярного рака РС-1 и меланомы В-16 в эксперименте [Электронный ресурс] Скопин Павел Игоревич")
![Миелопротекторные свойства некоторых производных 3-оксипиридина в условиях гемопоэзсупрессирующих влияний антибластомных средств в эксперименте [Электронный ресурс]](/i/i/4236/204841.png "Миелопротекторные свойства некоторых производных 3-оксипиридина в условиях гемопоэзсупрессирующих влияний антибластомных средств в эксперименте [Электронный ресурс] Клейменова Светлана Игоревна")
