Введение к работе
Актуальность работы
Заболевания, вызванные вирусами группы герпес (Herpesviridae), относятся к аиболее распространенным вирусным инфекциям человека. По данным ВОЗ, аболевания, вызванные вирусом простою герпеса, занимают второе место (15,8%) осле гриппа (35,8%) как причина смертности от вирусных инфекций. В США ежегодно егистрируется более 98 млн. средних и тяжелых случаев герпеса слизистой губ, 8,5 -,0 млн, - рецидивирующего герпеса гениталий, более 5 тыс. герпетического нцефалита и около 50 тыс. случаев офтальмогерпеса. Аналогичная ситуация аблюдается и в России, где число госпитализированных в стационары с грпетическими инфекциями превышает 2,5 млн. человек, а количество больных фтапьмогерпесом составляет примерно 400 -500 тыс. Серологические исследования оказали, что к 13-14 годам около 70-83% детей уже инфицированы вирусом простого грпеса, а население в возрасте 50 лет и старше в 90% случаев имеет антитела к азличным штаммам вирусов группы герпес. Среди множества возбудителей нфекций, вызывающих у больных со сниженным иммунитетом тяжелые острые или гцидивирующие заболевания, вирусы группы герпес занимают 3-4 место. Вирус арицелла зостер поражает до 30 - 50% больных с тяжелыми нарушениями иммунной лстемы, а первичная латентная цитомегаловирусная инфекция выявляется у 60% етей второго полугодия жизни {Глинских Н.П, Хахалин Л.Н. 1998].
Лечение указанных герпетических инфекций проводится с помощью различных ротивовирусных средств, среди которых первое место занимают аналоги природных уклеозидов, сходные по структуре с промежуточными продуктами синтеза ДНК и РНК вмешивающиеся в процессы репродукции вирусов. Широкое применение находят зкже индукторы интерферона и вирулициды [Баринский И.Ф., Шубладзе А.К. и др., 986].
Одним из наиболее активных из всех синтезированных до настоящего времени эединений - аналогов природных нуклеозидов с противовирусной активностью, аляется ацикповир - 9-((2-гидроксиэтокси)метил]гуанин, впервые полученный и недренный в широкую медицинскую практику фирмой "Wellcome" (Великобритания) зд коммерческим названием "Zovirax".
Препарат обладает уникальной избирательностью действия в отношении ярусов герпеса и, одновременно, низкой токсичностью для клеток организма хозяина Jhaeffer H.J., 1983]. Наиболее чувствительными к зовираксу являются вирусы простого spneca 1 и 2 типов, далее (в порядке снижения чувствительности) располагаются
вирусы варицелла и Эпштейн-Барр. Значительно менее чувствителен к действии препарата цитомегаловирус человека [Shaeffer H.J., 1983, Balfour Н.Н., 1987]. Зовиракі широко используется для лечения герпетической инфекции различной локализации, і виде таблеток и суспензии для приема внутрь, лиофилизированного порошка дго приготовления растворов для внутривенного введения, в виде крема и мази рді наружного применения при поражении кожи и слизистых, а также при лечениь офтальмогерпеса.
ОАО "Ассоциация АЗТ" (Россия) был разработан и осуществлен синте: отечественного противовирусного препарата "Ацикловир" - аналога Зовиракса фирмь "Wellcome" (Великобритания). Доклиническое токсикологическое исследование ацикловира и его лекарственных форм, их фармакокинетическое изучение имею" актуальное значение и позволяют сделать научно обоснованное заключение < качестве и безопасности препарата, его лекарственных форм и о перспективности и: клинического применения.
Цели исследования
Целями данной работы явилось изучение в экспериментах на животны; токсичности субстанции и лекарственных форм препарата ацикловир, исследование фармакокинетики его трех лекарственных форм: таблеток по 0,2 г для приема внутрь стерильного лиофилизированного порошка натриевой соли ацикловира по 0,25 г длі приготовления раствора для внутривенного введения и 5% мази для наружное применения.
Для достижения этих целей были поставлены следующие задачи:
-
Провести сравнительное изучение токсичности субстанций ацикловир; производства ОАО "Ассоциация АЗТ" (Россия) и зовиракса фирмы "Wellcome (Великобритания) при однократном внутрибрюшинном и внутрижелудочноя способах введения мышам и крысам.
-
Провести сравнительное изучение токсичности натриевых солей ацикловир! производства ОАО "Ассоциация АЗТ" и зовиракса фирмы "Wellcome" прі однократном внутрибрюшинном введении мышам и крысам.
-
Изучить токсичность субстанций и готовых лекарственных форм ацикловир: ОАО "Ассоциация АЗТ": таблеток по 0,2 г для приема внутрь, стерильноп лиофилизированного порошка натриевой соли ацикловира по 0,25 г ві флаконах для приготовления растворов для внутривенного введения и 54 мази для наружного применения в условиях субхронического эксперимент; на крысах, кроликах и собаках. Исследовать возможные аллергизирующиі свойства 5% мази ацикловира.
4. Провести сравнительное изучение фармакокинетических параметров (биоэквивалентности) трех лекарственных форм ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ" и зовиракса фирмы "Wellcome": таблеток по 0,2 г при введении в желудок кроликам, растворов, приготовленных из стерильных лиофилизированных порошков натриевых солей препаратов во флаконах по 0,25 г, при внутривенном введении кроликам, а также 5% мази при накожном нанесении крысам. Научная новизна
Получены данные о низкой токсичности субстанции ацикловира и его натриевой соли, об отсутствии различий параметров токсикометрии для мышей и крыс субстанций ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ* (Россия) и зовиракса фирмы "Wellcome" (Великобритания), а также натриевых солей препаратов при различных способах однократного введения лабораторным животным.
Показана хорошая переносимость и отсутствие токсических эффектов субстанции ацикловира при введении в желудок крысам, таблеток препарата по 0,2 г при назначении внутрь собакам, растворов, приготовленных из стерильных лиофилизированных порошков натриевой соли ацикловира во флаконах по 0,25 г, при внутривенном введении собакам и 5% мази ацикловира при нанесении на кожу и слизистую губ кроликам в условиях субхронических экспериментов.
В сравнительных фармакокинетических исследованиях двух лекарственных форм ацикловира (таблетки по 0,2 г. для приема внутрь и 5% мазь для наружного применения) производства ОАО "Ассоциация АЗТ" и зовиракса фирмы "Wellcome" в экспериментах на животных установлено соответствие их фармакокинетических параметров. Стерильный лиофилизированмый порошок натриевой соли ацикловира цля приготовления растворов для внутривенного введения ОАО "Ассоциация АЗТ' по Зиодоступности превосходит аналогичную лекарственную форму фирмы "Wellcome". Практическая значимость
На основании экспериментальных данных, полученных при проведении токсикологических и фармакокинетических исследований, показана идентичность ацикловира и его лекарственных форм производства ОАО "Ассоциация АЗТ' (Россия) и ювиракса фирмы "Wellcome" (Великобритания).
Это позволило получить разрешение Фармакологического Государственного (омитета Министерства Здравоохранения России на проведение клинических испытаний на биоэквивалентность трех лекарственных форм ацикловира: таблеток по ),2 г для приема внутрь, стерильного лиофилизированного порошка натриевой соли
ацикловира по 0,25 г во флаконах по 10 мл для приготовления растворов для внутривенного введения и 5% мази ацикловира для наружного применения.
По результатам успешно проведенных клинических испытаний на биоэквивалентность ацикловир и его указанные три лекарственные формы были зарегистрированы Министерством Здравоохранения России в качестве противовирусного средства и разрешены для широкого медицинского применения.
