Введение к работе
Актуальность темы
С момента открытия полиэдрических гидридов бора химия этих соединений развивалась очень стремительно, поскольку они считались подходящими компонентами для создания ракетного топлива. Однако, из-за множества технических проблем и высокой стоимости, уже к 60-м годам эпоха «борного» топлива подошла к своему завершению. В настоящее время, основной интерес к полиэдрическим гидридам бора связан с медициной, и в центре его лежит бор-нейтронозахватная терапия рака.
Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) представляет собой одно из перспективных направлений в лечении злокачественных опухолей, таких как меланома, глиома и, в особенности, мультиформная глиобластома, которые устойчивы практически ко всем ныне используемым методам лечения рака. Этот тип радиационной терапии основан на селективном накоплении нерадиоактивного изотопа 10В в раковой опухоли и последующем облучении его потоком низкоэнергетических тепловых и субтепловых нейтронов. По сравнению с элементами, входящими в состав живой материи (Н, С, О, N и др.) бор имеет намного большее сечение захвата тепловых нейтронов и поэтому поглощает их в первую очередь. Кроме того, использование борных кластеров, содержащих десять или более атомов бора в молекуле "увеличивает" на порядок сечение нейтронного захвата. В результате, в раковой клетке происходит реакция захвата тепловых нейтронов атомами бора (схема 1).
Схема 1
Образующееся при этом возбужденное ядро [11B] расщепляется на -частицы и ядра 7Li, обладающие высоким коэффициентом линейной передачи энергии, что приводит к поражению именно той клетки, которая содержала ядро бора. Таким образом, если обеспечить селективное накопление 10В в раковой клетке по сравнению со здоровыми клетками, будет возможно осуществить избирательное поражение только злокачественных тканей. Одной из первостепенных задач в этом направлении является синтез соединений, удовлетворяющих основным требованиям, предъявляемым к фармпрепаратам для БНЗТ:
а) способность к селективному накоплению в раковой опухоли;
б) концентрация изотопа 10В должна достигать не менее 20-35 мкг/г опухоли, чтобы сделать вклад фонового облучения приемлемо малым;
в) водорастворимость;
г) низкая токсичность.
Исходя из данных требований, можно сделать вывод, что к наиболее подходящими для нейтронозахватной терапии рака относятся соединения полиэдрических гидридов бора, в том числе, карбораны, содержащие десять атомов бора и способные присоединять к своему остову необходимые функциональные группы. Проблема селективного накопления в опухоли в этом случае может быть решена за счет внедрения карборанового остова в биомолекулы, обладающие избирательностью к раковым тканям (белки, антитела, порфирины, фталцианины и др.), посредством таких групп, как NH2, -N3, -COOH, -NCS и др. Возможность введения в карбораны радионуклидной метки значительно упрощает контроль за распределением лекарства в организме и его накоплением в опухоли, позволяет выбирать оптимальное время лечения и дозы облучения.
Кроме того, наблюдается интерес к карборанам и их комплексам с металлами как к веществам, на основе которых можно получать жидкие кристаллы, полупроводники, высокотемпературные полимеры, ионные жидкости, новые катализаторы для органического синтеза, а также использовать их для экстракции радионуклидов из ядерных отходов.
Целью настоящей работы является разработка эффективных методов получения замещенных производных карборанов с заданными функциональными группами; синтез набора карборан-содержащих кислот, аминокислот, аминов и азидов со спейсерами различной длины, и разной степенью гидрофильности/гидрофобности между карборановым кластером и функциональной группой; исследование возможности введения галогенной метки в остов функционализированных карборановых производных; получение нидо-карборановых подандов, являющихся перспективными для синтеза краун-эфиров на основе металлокарборанов.
Научная новизна и практическая ценность
В ходе выполнения работы разработано два новых метода синтеза монозамещенных функциональных производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона.
Первый метод заключался во введении бокового заместителя через атом серы в остов 1,2-дикарба-клозо-додекаборана, что дало возможность избежать дизамещенных продуктов реакции. Полученные соединения были конвертированы из клозо-формы в анионную нидо-форму действием фторида цезия как мягкого основания, позволяющего сохранить боковой заместитель. Таким образом, были синтезированы ряды кислот, аминокислот, аминов и азидов на основе клозо- и нидо-карборанов с заместителем, связанным с карборановым ядром через атом серы.
Второй метод заключался в получении оксониевых производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона, которые легко раскрываются под действием различных нуклеофилов и, таким образом, представляют собой хорошие прекурсоры для синтеза функциональных производных нидо-карборана. Так, взаимодействием 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона с хлоридом ртути (II) в среде диоксана, тетрагидрофурана и пирана были получены зарядкомпенсированные диоксановое, тетрагидрофурановое и пирановое оксониевые производные нидо-карборана [10-O(CH2CH2)2O-7,8-C2B9H11], [10-C4H8O-7,8-C2B9H11] и [10-C5H10O-7,8-C2B9H11] соответственно. Было изучено взаимодействие диоксанового и тетрагидрофуранового производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона с гидроксибензойными кислотами и получена серия О-замещенных карбоновых кислот нидо-карборана.
Изучено галогенирование 10-алкоксипроизводных нидо-карборана. Получены моно- и дигалогенпроизводные 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона.
Разработанные методы позволяет получать соединения, меченные радиоактивным йодом, которые потенциально могут быть использованы для бор-нейтронозахватной терапии рака.
Также было изучено взаимодействия диоксанового производного 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона с рядом О,О/- и S,S/-динуклеофилов. В результате были синтезированы поданды, являющиеся прекурсорами для получения краун- и тиакраун-эфиров нидо-карборана. Показано, что на основе данных подандов возможен синтез краун-эфиров со встроенным кобальт бис(дикарболлидным) фрагментом.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на IV Европейской конференции по химии бора EUROBORON IV (Бремен, 2007), Х Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), XVII Украинской конференции по неорганической химии (Львов, 2008), XIII Международной конференции по химии бора IMEBORON XIII (Платья Д’Аро, 2008), V Молодежной конференции по бор-нейтронозахватной терапии (Майнц, 2009), Х Международной конференции по неорганической химии FIGIPAS (Палермо, 2009), XII Молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009), Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком «Сигма»» (Омск, 2010), XIV Международной конференции по химии бора IMEBORON XIV (Торонто, 2011), II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы химической технологии и защиты окружающей среды» (Новочебоксарск, 2012), XX Европейской конференции по элементоорганической химии EuCheMS (Сант-Андрус, 2013), VI Европейской конференции по химии бора EUROBORON VI (Радзоевица, 2013).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 19 научных работ (в том числе: 6 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, 13 тезисов в сборниках докладов научных конференций).
Гранты и программы. Диссертационное исследование выполнено в Лаборатории алюминий- и борорганических соединений ИНЭОС РАН при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 08-03-00463, № 08-03-91951, № 08-03-92216, № 10-03-00698, № 10-03-91331, № 10-03-92657, № 12-03-00772, № 12-03-91165, № 12-03-91375, № 12-03-92696, № 12-03-31245_МОЛ_А_2012/2013).
Структура работы. Диссертация состоит из оглавления, введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 121 схему, 23 рисунка и 2 таблицы. Библиография содержит 162 литературные ссылки.
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")