Содержание к диссертации
Введение
1 Обзор литературы 11
1.1 Механизмы влияния физических полей на живые организмы и перенос молекул и анионов в биологических тканевых структурах 11
1.2. Общая характеристика мембран 18
1.2.1 Классификация мембран и мембранных процессов 18
1.2.2 Стадии трансмембранного переноса 19
1.3 Модели трансмембранного переноса в биологических тканевых структурах 20
1.3.1 Классическая модель переноса ионов в липидных мембранах 20
1.3.2 Строение липидно-белковых биологических мембран 27
1.3.3 Модель «рыхлого квазикристалла» 29
1.3.4 Строение мышечной ткани 35
1.4 Методы исследования переноса молекул и ионов в биологических мембранах 39
1.5 Квантово-химическое моделирование как метод тонкого исследования сложных химических реакций и их механизмов 43
1.5.1 Электростатический потенциал молекулярных систем как индекс реакционной способности в химии 43
1.5.2 Оценка сродства к протону как способ решения некоторых химических задач... 45
Заключение 47
2 Объекты исследования, экспериментальные методики 49
2.1 Предварительные исследования - оптимизация эксперимента 49
2.1.1 Оборудование и реактивы 49
2.1.2 Выбор оптимальных условий проведения измерений концентраций антибиотиков при изучении их диффузии 50
2.1.3 Методика исследования мешающего влияния биологических жидкостей и частиц тканей на величину измеряемой оптической плотности растворов исследуемых антибиотиков 51
2.2 Техника проведения экспериментов по изучению диффузии антибиотиков через биологические тканевые барьеры 52
2.2.1 Описание ячейки для исследования диффузии антибиотиков через срезы мышечных тканей при различной температуре и под действием электрических и звуковых полей 52
2.2.2 Методика количественного определения антибиотиков в водном 4} и модельном физиологическом растворах 54
2.2.3 Техника эксперимента 56
2.3 Методика и аппаратура для исследования влияния физических полей на перенос анионов антибиотиков в мышечных тканях. 56
2.3.1 Влияние температуры 56
2.3.2 Влияние постоянного электрического поля 57
2.3.3 Влияние переменного магнитного поля 58
2.3.4 Влияние виброакустического поля 59
3 Исследование кинетики переноса анионов антибиотиков в малоамплитудных физических полях 60
3.1 Кинетика переноса антибиотиков при различной температуре 60
3.2 Кинетика переноса анионов антибиотиков в постоянном ь электрическом поле 68
3.2.1 Исследование вольт-амперных характеристик мышечных мембран 69
3.2.2 Влияние постоянного электрического поля на перенос антибиотиков в мышечных тканях 72
3.3 Кинетика переноса анионов антибиотиков в переменном магнитном поле 79
3.4 Кинетика переноса анионов антибиотиков в переменном антибиотиков в тканях организма 99
4 Исследование характера переноса атибиотиков от их химического строения методами квантово- химического моделирования 109
4.1 Особенности переноса анионов антибиотиков в мышечных и плацентарных биологических барьерах под действием физических полей 109
4.2 Исследование пространственного строения антибиотиков 113
4.3 Дипольные моменты молекул и анионов антибиотиков 116
4.4 Электростатический потенциал (ЭСП) 117
4.5 Сродство к протону 120
4.6 Теплоты гидратации анионов 121
Выводы 124
Список литературных источников
- Классификация мембран и мембранных процессов
- Выбор оптимальных условий проведения измерений концентраций антибиотиков при изучении их диффузии
- Исследование вольт-амперных характеристик мышечных мембран
- Дипольные моменты молекул и анионов антибиотиков
Введение к работе
Физиотерапевтические методы лечения пользуются все большей популярностью последние несколько лет. Это объясняется тем, что использование современных мощных лекарственных препаратов, направленных на борьбу с локальным заболеванием, часто приводит к подавлению общего иммунитета организма и аллергизации. Кроме того, с помощью препаратов вводимых не только перорально, но и парэнтерально не всегда можно достичь достаточной терапевтической концентрации в органах и тканях [1]. Попытки преодоления этого барьера путем назначения повышенных доз антибиотика приводит к дисбактериозу. В связи с этим, проблема оптимизации методов лечения, использующих физические факторы и способствующих более глубокому и быстрому проникновению лекарственных препаратов в органы и ткани пациента, является очень актуальной.
В современной физиотерапии используются в основном четыре вида полей: электрическое, магнитное, электромагнитное и акустическое. Согласно [2,3], можно различать тепловое, силовое, «информационное», сепараторное и санирующее действие физических полей на ткани организма. В нашей работе мы коснемся проблемы воздействия этих полей на транспорт антибиотиков в мышечных тканях, т.е. их форетических свойств.
Ранее, в период с 1993 по 1999 год проводились комплексные исследования воздействия различных малоамплитудных физических полей и их комбинаций на процесс диффузии антибиотиков через модифицированные плацентарные мембраны [4]. Результатом исследований, кроме практического применения, выраженного в оптимизации процессов лекарственного фонофореза, явилось построение теории трансмембранной диффузии анионов антибиотиков через липидные мембраны на основании модели «рыхлого квазикристалла» [4]. Также в работе была проведена количественная оценка воздействия физических полей на перенос антибиотиков в модифицированных плацентарных мембранах.
Из коэффициентов диффузии, полученных в данной работе, можно сделать вывод об очень низкой скорости движения антибиотиков в тканях организма, подобных плаценте. В реальных клинических условиях согласно фармакокинетическим исследованиям перенос лекарственных препаратов в мышечных тканях идет значительно быстрее. Кроме того, особенностью плацентарных мембран, используемых в данной работе в качестве модели липидно-белкового барьера, является их высокая селективность по отношению к молекулам искусственно вводимых в организм веществ, которая выражается в их непосредственной физиологической функции - защите плода [5], Совокупность перечисленных факторов ограничивает применимость результатов данной работы областью лекарственного физиофореза, связанного с лечением внутриполостных или осумкованных очагов воспаления, защищенных белково-липидными биологическими барьерами.
Все сказанное выше определяет актуальность темы диссертации и ее практическую значимость.
Научная новизна проводимых исследований заключается в использовании в качестве объекта мышечной ткани. Подобных исследований с использованием непосредственно мышечных тканей ранее не проводилось как в российских, так и в и зарубежных работах.
Нами впервые были получены следующие результаты:
выяснена применимость модели «рыхлого квазикристалла» к объяснению закономерностей миграции анионов через биологические барьеры мышечных тканей in vitro с формулированием математических моделей ускоряющего влияния малоамплитудных физических полей (электрического, магнитного и виброакустического);
показано, что проницаемость мышечных тканей по анионам левомицетина, бензил пенициллина и оксациллина обусловлена их миграцией через межфибриллярные каналы с отрицательной энергией активации диффузии,
7. объясняемой набуханием мышечных волокон и затратами тепловой энергии на вытеснение СГ из стенок каналов;
произведен адекватный экспериментальному теоретический расчет потенциала электрической асимметрии мышечных барьеров, основанный на модифицированном приближении Гольдмана-Ходжкина-Катца; определено, что выпукло-вогнутые В АХ биобарьеров мышечных тканей в изотоническом NaCl электролите с добавками левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина отвечают немо дифицирован ному приближению Гольдмана при коэффициентах электроускорения миграции анионов антибиотиков линейно нарастающих с модулем приложенного электрического напряжения;
установлено, что коэффициент магнитного ускорения миграции анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина линейно увеличивается с ростом амплитуды магнитной индукции синусоидального переменного магнитного поля частотой 50 Гц, причем стимулирующий эффект «омагничивания» рабочих электролитов мышечном барьере составляет примерно 30 %, а остальные 70 % обеспечивает эффект магнитодинамической фарадеевской индукции;
исследовано ускоряющее влияние вибро акустических режимов работы аппарата «ВИТАФОН» на миграцию анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина через барьеры мышечных тканей и выяснено, что режим №3 обеспечивает наибольший эффект ускорения при амплитудах вибраций 2,8-5,5 мкм;
построена двухбарьерная математическая модель ускорения миграции антибиотиков, стимулированной смешанными синергетическими воздействиями малоамплитудных физических полей и показано, что значения оптимального числа сочетания полей близко к 2 для осумкованных липидно-белковыми тканями органов-мишеней и может достигать 4-5 для промежуточных мышечных барьеров, причем при часто
встречающейся скрытой дислокации этих органов лимитирующим
фармакокинетическим фактором становится протяженный мышечный
барьер.
При выполнении диссертационной работы были использованы
модифицированные методы определения концентраций антибиотиков
ч предложенные в работе [4]. Была разработана новая методика проведения
эксперимента и использованы новые варианты конструкций ячеек. В качестве
источника форетического акустического поля впервые использовался прибор
для виброакустической терапии «ВИТАФОН» [6]. Для получения
W дополнительной информации о механизмах влияния физических полей на
перенос антибиотиков в мышечных тканях и влияния их строения на скорость
переноса было впервые реализовано квантово-химическое моделирование их
молекул и анионов. На основании полученных расчетных величин
распределения электростатического потенциала, протонного сродства,
дипольных моментов анионов и молекул антибиотиков сходного структурного
строения был проведен анализ свойств, влияющих на трансмембранный
перенос [7].
Цель работы заключалась в исследовании влияния малоамплитудных физических полей (постоянного электрического, переменного магнитного, виброакустического) на транспорт анионов антибиотиков левомицетина, оксациллина и бензилпенициллина в мышечных тканях in vitro.
Для реализации целей работы были поставлены следующие задачи:
у... Разработка методик и изготовление ячеек специальной конструкции для
исследования влияния физических полей на перенос антибиотиков в мышечных тканях. Исследование кинетики и механизма переноса антибиотиков в мышечных тканях.
Исследование кинетики и механизма переноса антибиотиков в мышечных тканях при воздействии различной температуры, электрического, переменного магнитного и переменного акустического поля.
Квантово-химическое моделирование молекул и анионов антибиотиков сходного строение для получения дополнительной информации о механизме влияния физических полей и строения анионов антибиотиков на перенос антибиотиков в мышечных тканях.
На защиту выносятся:
Результаты исследования кинетики переноса антибиотиков в мышечных тканях при различной температуре, установившие снижение скорости процесса переноса антибиотиков в интервале температур 31-42С. Зависимости скорости протекания процессов переноса от строения молекул антибиотиков.
Результаты исследования вольт-амперных характеристик срезов мышечных тканей в модельном физиологическом растворе в присутствии левомицетина, оксациллина и бензипенициллина.
Результаты исследования кинетики переноса антибиотиков в мышечных тканях в постоянном электрическом поле в интервале напряжений на электродах -500/+500 мВ.
Результаты исследования кинетики переноса антибиотиков в мышечных тканях в переменном магнитном поле с индуктивностью 0-35мТл.
Результаты исследования кинетики переноса антибиотиков в мышечных тканях под действием переменного акустического поля, создаваемого прибором «ВИТАФОН».
Теоретические модели влияния постоянного электрического, переменного магнитного и переменного акустического поля на перенос анионов антибиотиков в мышечных тканях.
»
Автор выражает глубокую признательность за помощь в выполнении работы и моральную поддержку Серянову Юрию Владимировичу, Лясиикову Владимиру Николаевичу, Мазур Вадиму Владимировичу, Панкратову Алексею Николаевичу, Дубовицкой Елене Григорьевне и всем сотрудникам лаборатории аналитической химии Троицкого филиала ОКБ ФИАН, а также ООО «Гарант-С» в лице Архиповой Татьяны Викторовны.
Классификация мембран и мембранных процессов
Мембранные системы (барьеры) относятся к неравновесным прерывным термодинамическим системам, состоящим в простейшем случае из двух гомогенных подсистем, интенсивность взаимодействия между которыми . регулируется некой пропускной системой - барьером (мембраной). Использовать более конкретный термин, чем пропускная система, довольно сложно, поскольку им может быть капилляр, сплошная или пористая перегородка, граница раздела фаз и т.д. Мембранные системы являются прерывными потому, что каждая из подсистем находится во внутреннем термодинамическом равновесии, но при переходе через мембрану, которую можно рассматривать как третью подсистему, интенсивные свойства изменяются скачком. Это означает, что трансмембранные потоки, приводящие к выравниванию интенсивных свойств, малы по сравнению с аналогичными потоками внутри каждой отдельной гомогенной части системы [43].
Классификация мембран и мембранных процессов Движущей силой трансмембранного переноса является разность химических потенциалов в подсистемах с учетом внешних полей, отнесенная к к единичной толщине мембраны: Y=-Dm/l. (1.1)
Наиболее практически важным случаем внешнего поля, налагаемого на У мембранную систему, является электрическое поле, механизм воздействия которого мы рассмотрим ниже. Тогда химический потенциал будет называться электрохимическим и будет зависеть от давления Р, концентрации С, температуры Т и разности потенциалов Дер, то есть D fi C T, Д р). Таким образом, обобщенная термодинамическая сила представляет собой сумму сил: Y = YP + YD + Yq + Ye, (1.2) где YP=f[DP) вызывает объемный поток через пористые мембраны, YD=f(DC) -диффузионный поток, Yq=f(DT) - тепловой поток, Ye=f(A(p) - поток заряженных частиц, если они есть в системе.
Отсюда естественным образом вытекает классификация мембранных процессов, связанная с характером движущих сил электромассопереноса. Процессы подразделяются на: 1. баромембранные, 2. концентрационно-мембранные (обычно их называют диффузионными или диффузионно-мембранными), 3. термомембранные, 4. электромембранные.
При одновременном действии нескольких сил процессы могут быть, например, электробаромембранными (электроосмотическими) и др. Различная природа движущих сил, а также многообразие состояний мембраны и появляющаяся вследствие этого специфика массопереноса, порождают большое число конкретных мембранных процессов, классифицировать которые с единых позиций практически невозможно. Более содержательная картина получается при использовании многоступенчатых схем, которые дополняют друг друга. Например, по природе мембран их можно подразделить на биологические (живые), мембраны, состоящие из модифицированных или регенерированных природных веществ, и на синтетические мембраны органического или неорганического происхождения [43].
Стадии трансмембранного переноса Массоперенос в прерывной системе включает в себя следующие стадии: 1. диффузию через пограничный слой, 2. сорбцию проницающего вещества мембраной, 3. перенос через мембрану, механизм которого зависит от действующих сил, структурного состояния и свойств мембраны, 4. десорбцию из мембраны, Чі диффузию через пограничный слой с обратной стороны мембраны. Таким образом, создание моделей трансмембранного переноса сводится к определению степени вклада каждой его стадии в зависимости от внутреннего строения мембран и свойств сред по разные ее стороны.
В настоящее время для многих мембранных систем созданы математические модели, которые с хорошим приближением могут описать основные закономерности процесса переноса компонентов разбавленных растворов в стационарном не очень интенсивном режиме массопереноса. Несмотря на это, большинство из них построено для искусственных мембран, обыкновенно ориентированных на процессы разделения веществ и технологические процессы.
Рассмотрим несколько моделей ориентированных для описания переноса молекул и ионов в биологических мембранах. Классическая модель переноса ионов в липидных мембранах
Согласно общепринятой классической теории переноса ионов и молекул в липидных мембранах, процесс диффузии рассматривают как результат случайных блужданий частицы (молекулы или иона) под влиянием тепловых соударений с молекулами окружающей среды, с последующим поиском минимума потенциальной энергии (потенциальной ямы) [44].
Выбор оптимальных условий проведения измерений концентраций антибиотиков при изучении их диффузии
Для реализации оптимальных условий проведения измерений концентраций антибиотиков и достижения правильности проведения эксперимента при изучении их диффузии в мышечных тканях был выполнен ряд предварительных работ.
Были получены спектры антибиотиков бензилпенициллина, оксациллина и левомицетина в водном растворе и в растворе 0,9% хлорида натрия, имитирующем физиологический раствор, в интервале длин волн от 200 до 700 нм. Для этого использовался однолучевой спектрометр GENESYS-2 компании «Gamry Instruments» (USA), адаптированный для биохимических целей. Для получения спектров применялись кюветы из кварцевого стекла L=l см. Растворы антибиотиков содержали левомицетина и бензилпенициллина 0,01 %, оксациллина 0,004%. Использование столь низких концентраций растворов связано с очень высокой чувствительностью спектрометра GENESYS 2. Присутствие в растворе хлорид ионов и ионов натрия не изменило спектры растворов антибиотиков в данной области.
Затем были получены спектры таких же растворов, но в присутствии 1 грамма измельченной мышечной ткани конечностей свиньи и коровы. Изменения в спектре, вызванные присутствием взвешенных частиц мышечных тканей удалось нейтрализовать фильтрованием через бумажный фильтр.
В колбы на 50 мл с раствором антибиотика 0,2% помещалась навеска измельченной мышечной ткани. Колбы термостатировались в течении двух часов при температуре 37С. Затем пипеткой на 5 мл из каждой колбы отбирались пробы для левомицетина и бензил пенициллина объемом 5 мл, для оксациллина - 2мл. Отобранные объемы растворов помещались в колбы на 100 мл, доводились до метки соответственно дистиллятом или раствором 0,9% NaCl J. и тщательно перемешивались. Извлекался небольшой объем раствора из каждой колбы и фильтровался через двойной фильтр в кварцевую кювету для измерений.
На графических интерпретациях спектров были получены очень четкие и острые пики для всех трех антибиотиков: для левомицетина при 280 нм, для бензил пенициллина при 215 нм, для оксациллина 205 нм, что свидетельствует о высокой чистоте исходных веществ. Наличие в растворе хлорид ионов, катионов натрия и продуктов экстракции из мышечных тканей не влияло на форму и четкость пиков. Таким образом, на основании проведенных экспериментов были выбраны длины волн для измерения оптической плотности растворов антибиотиков для количественного определения последних.
Ячейка для исследования переноса антибиотиков через тканевые барьеры (рис.2.3) представляет собой параллелепипед 1 с внешней водяной рубашкой 2. Вся конструкция изготовлена из плексигласовых пластин, соединенных водостойким, прозрачным клеем «Момент-кристалл». Через штуцеры 3 и 4 внешняя рубашка ячейки соединяется с помпой термостата. Ячейка снабжена магнитной мешалкой 12 и термометром 10 в верхней крышке 9 имеются кронштейны для крепления графитовых электродов. Две камеры ячейки 5 и 6 разделяются мембраной 8, края которой зажимаются между двух плексигласовых рамок 7, что создает возможность поддерживать герметичность между камерами и постоянную величину поверхности мембраны.
Метод закрепления среза мышечной ткани подробно представлен на рис. 2.2. На внешней поверхности одной из рамок 4 для большей герметичности приклеена прокладка из вакуумной резины 5. Мембрана, зажатая между рамками 3 и 4 на вакуумной смазке, плотно с усилием вставляется по принципу пенала в специальный зажим, состоящий из двух П-образных пластин 1 и 2, расположенный на границе двух камер ячейки объемом по 12,5 см . Конструкция позволяет реализовать диффузию ионов исключительно только сквозь поверхность мембраны и исключает их проникновение через соединительные швы.
Метод закрепления среза мышечной ткани в ячейке. Установка для проведения исследований состоит из измерительной ячейки, термостата с питанием внешнего водяного контура, магнитной мешалки штатива, на котором крепится ячейка. В случае исследования воздействия внешнего электрического поля ячейка снабжается крышкой с креплениями для инертных графитовых электродов, расположенных симметрично на максимальных расстояниях от мембраны, а также источником постоянного тока. В случае исследования воздействия акустического поля используется дополнительный кронштейн с закрепленными на нем излучателями прибора «ВИТАФОН».
Исследование вольт-амперных характеристик мышечных мембран
Для исследования вольт-амперных характеристик мышечных мембран по методике были приготовлены три одинаковых по площади (12,5см2) среза мышечной ткани с продольным расположением волокон. Толщина срезов варьировалась в пределах 1 до 2 мм. Во всех случаях использовался 0,1% раствор бензил пенициллина в 0,9 % NaCl. В АХ для всех мембран оказались фактически идентичными (рис.3.8), что объясняется усреднением свойств по относительно большой толщине мембраны и ее поверхности.
При тех же условиях были получены ВАХ среза мышечной ткани №1 в присутствии анионов бензилпенициллина, оксациллина и левомицетина (рис.3.9). Характер вольт-амперных зависимостей для мышечных тканей существенно отличается плацентарных мембран [4]. Для миграции анионов антибиотиков через барьеры продольных срезов мышц ВАХ также асимметрична, но не содержит участков насыщения, а напротив возрастает при достаточно больших положительных и отрицательных V и смещении нулевого тока в область отрицательных V (рис.3.9).
Такая ВАХ может быть описана немодифицированным приближением Гольдмана в виде: которое действительно дает неограниченный рост I как для больших положительных, так и для больших отрицательных V. Удельная электропроводность мышечной мембраны составила 1,3-10"6 См/см.
Если предположить, что в рассматриваемой системе потенциалопределяющими являются катионы Na+ и анионы СГ с абсолютными подвижностями UN3+ = 4,610 8 м2/(Вс) и UQ- = 6,8 10s м2/(В-с), можно положить, что фа = Фм, и рассчитать фа в приближении постоянства напряженности электрического поля внутри мембраны Гольдмана [88], получаем фа = -10,5 мВ - в приближении Гольдмана. Это по порядку величины не отвечает реальным потенциалам асимметрии плацентарных мембран (фа = 89-130 мВ), определённым нами экспериментально (табл. 3.4-3.6).
Для интерпретации полученных результатов можно воспользоваться известным по литературным данным фактом накопления катионов К+ в толстых нитях анизотропных зон сарком еров миофибрилл. Катион взаимодействует с фиксированными отрицательными зарядами, представляющими собой, главным образом, свободные карбоксильные группы остатков бикарбоновых аминокислот (аспарагиновой и глютаминовой), входящих в состав белков. Анализ показал, например, что 60% всех свободных карбоксильных групп поперечно-полосатой мышечной клетки, способных взаимодействовать с К+, расположены в А-дисках миофибрилл, основным компонентом которых является сократительный белок миозин [88, 89]. Следовательно, не менее 60% внутриклеточного К+ должно быть локализовано, согласно теории Лин га, именно в миозиновых А-дисках [90].
Согласно этим данным можно применить приближение Гольдмана-Ходжкина-Катца с дополнительными допущениями о полном вытеснении катионов Na+ из мышечной ткани и влиянии потенциалов Доннана [91]. При этом выражение для потенциала асимметрии принимает вид: а уравнение кинетики миграции аниона антибиотика (3.4) в логарифмической форме задается выражением:
В этом выражении Ск+(0) и Ск+(Х) - предбарьерная и барьерная концентрации катионов К+, Д с/- - изменение энтальпии при вытеснении анионов СГ из мышечных миофибрилл, 0 а 1 некоторый эффективный коэффициент переноса.
При характерных Ск+(0)=0,01 М и СК+(Х)=0,04 М для Д#с/_=0,72 кДж/моль и Т=310 К на основании соотношения (3.8) имеем величину =94,4 мВ, весьма близкую к экспериментальному значению и не меняющуюся с напряжением внешнего источника электрического поля. Слабая экспериментальная зависимость ра от V (табл. 3.4-3.6) объясняется, скорее всего, изменениями в надмолекулярной структуре саркомеров и межфибриллярного пространства при воздействии электрического поля. В нашей работе мы будем ориентироваться на гальваноионотерапию или лекарственный ионофорез при наложении электрических полей с напряженностью до 5 В/см, что соответствует реальным напряженностям, используемым в клинической практике [8, 9]. В этом случае можно считать, что равновесие в биологических барьерах при протекании весьма малых токов существенным образом не нарушается и для описания ионной миграции применима модель «рыхлого квазикристалла» [4].
Образование гидратированных однозарядных анионов антибиотиков в водных растворах позволяет в рамках вышеупомянутой модели «рыхлого квазикристалла» выразить кинетику миграции анионов антибиотика через биологический барьер выражается уравнением [4]:
Дипольные моменты молекул и анионов антибиотиков
В продольных срезах мышц коэффициенты диффузии анионов левомицетина варьируются в пределах D=(5,1-7,5) 10" см/с (табл.3.7), что более чем на 2 порядка превосходит коэффициенты диффузии этих анионов в плацентарных барьерах и вероятнее всего отвечают транспорту анионов левомицетина через межфибриллярную жидкость. Закономерное линейное увеличение D с В (табл.3.7) можно объяснить влиянием «омагничивания» межфибриллярной жидкости, в результате которого происходит частичное разрушение элементов дальнего порядка в структуре воды, и уменьшение ее вязкости и плотности с ростом проводимости [4]. Аналогичным образом протекает миграция через поперечные срезы мышц анионов оксациллина, причем при В=28-34 мТл перенос ускоряется с Ку=1,3 как для анионов бензилпенициллина, так и для анионов оксациллина (рис.3.21).
Анализ соотношения (3.20) показывает возможность спрямления в координатах модели «рыхлого квазикристалла» 1п[Ся /(С0 - Сл)]- т , что действительно наблюдается по экспериментальным данным, как для плацентарного, так и для мышечного (рис.3.19) биологических барьеров in vitro.
На основании проведенных нами исследований in vitro можно заключить, что при инъекциях антибиотиков в мышечное окружение органов мишеней с защитными липидно-белковыми барьерами не целесообразно использовать лекарственный магнитофорез на синусоидальном переменном поле с амплитудной индукцией порядка 30-35 мТл,.
Применение более высоких индукций вряд ли оправдано из-за относительно слабой восприимчивости биологических барьеров и ускоренного наступления фазы «магнитного угнетения» системных реакций организма.
Применение акустических полей в клинической практике является весьма актуальной проблемой [40], в частности, для стимулирования направленного переноса антибиотиков в тканях организма [4]. Можно считать, что в малоамплитудных акустических полях равновесия в биологических тканевых барьерах существенным образом не нарушается и для описания ионной миграции в них пригодна модель «рыхлого квазикристалла» [4].
В рамках вышеупомянутой модели «рыхлого квазикристала» кинетика сономиграции аниона антибиотика через биологический тканевый барьер выражается уравнением [4]. потенциал соностимулированной электрической асимметрии барьера, ра - собственный потенциал асимметрии барьера, (paS -акустический сдвиг потенциала асимметрии.
В качестве биологических барьеров на пути соностимулированого проникновения анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина служили продольные срезы мышц коровы =1 мм. Акустическим облучателем служил прибор для виброакустической терапии «ВИТАФОН. Аппарат «ВИТАФОН» предназначен для лечения различных заболеваний воспалительного и травматического характера за счет усиления микрокапиллярного крово- и лимфотока в области воздействия микровибрации, создаваемой разночастотными колебаниями акустического поля, частота и амплитуда которого непрерывно изменяется в указанных пределах по специальной программе рис.3.22 [6]. Изменение частоты в заданных пределах и переход с одного диапазона на другой происходит автоматически по программе. Частота I диапазона непрерывно меняется от 20 Гц до 4,5 кГц и оптимизирована на максимизацию эффекта гидродинамического насоса в венах. Частота II диапазона непрерывно меняется от 200 Гц до 18 кГц и направлена на увеличение эффекта снижения гидродинамического сопротивления в капиллярах (табл. 3.9) [6].
