Введение к работе
Актуальность темы
Пороки развития органов мочевой системы у детей по количеству и разнообразию занимают первое место среди пороков всех органов и систем, их удельный вес среди всех эмбрио- и фетопатий превышает 40%. Среди них особое значение по частоте выявления и клинической значимости имеет мегауретер (Яцык СП. и соавт., 2007; Ольхова Е.Б. и соавт., 2010; Areses T.R. et al. 2007; Halachmi S. et al, 2008; Gimpel С Et al.,2010).
Термином «мегауретер» или «мегалоуретер» определяют
патологическое расширение и увеличение длины мочеточника на всем его протяжении или в нредпузырном отделе. Данная врожденная аномалия органа характеризуется нейромышечной дисплазией и нарушением функциональной деятельности мочеточника, сочетающейся с дисплазией почечной ткани или со скрытыми вариантами дисфункции мочевого пузыря (Державин В.М. и соавт., 2004).
Нарушения уродинамики при мегауретере способствуют развитию восходящей инфекции и вторичного обструктивного пиелонефрита, что сопровождается склерозированием почечной ткани и формированием хронической почечной недостаточности (ХПН), являющейся одним из грозных осложнений мегауретера у детей. Это определяет актуальность поиска и разработки новых методов хирургической коррекции различных форм мегауретера, основанных на познании закономерностей изменений структурно-функционального состояния мочеточников у детей (И.Н.Хворостов и соавт., 2005; Murphy G. et al., 2008; Carr M. et al.,2009).
В последние годы интенсивно исследуются молекулярные механизмы повреждений тканей мочеточника при мегауретере. Установлено, что местные и системные реакции в мочевыводящей системе регулируются путем межклеточных взаимодействий, опосредуемых трансформирующим фактором роста-Pi (TGF-(3|), а также изменениями активности ряда тканевых ферментов - матриксных металлопротеиназ (ММР) и их тканевого
4 ингибитора (ТІМР-l), непосредственно определяющих состояние внеклеточного матрикса (ВКМ) мочеточника (Page-McCaw A. et al, 2007; Novak К. et al., 2010; Singh R. et al., 2010). Многоплановая роль суперсемейства TGFfh сводится к регуляции действия других цитокинов, стимуляции синтеза и снижению деградации ВКМ, контролю развития склеротических и воспалительных процессов в тканях мочеточника (Danilewicz М. et al., 2010; Lepenies J. et al.,2011). Усиленная экспрессия TGFPi опосредует развитие тубулоинтерстициальиого фиброза, что в свою очередь способствуег прогрессированию ренальных и диспластических изменений при врожденных обструктивных уропатиях (Леонова Л. В. и соавт., 2007).
Однако, участие цитокинов, протеолитических и просклеротических ферментных систем в процессах формирования мегауретера у детей изучено все еще недостаточно. Одним из современных методов определения выраженности диспластических повреждений при мегауретере у детей является количественный анализ биологически активных соединений в сыворотке крови и в ткани мочеточника, которые могут быть использованы как маркеры фиброзирования мочеточника для дифференциальной диагностики различных форм мегауретера и определения тактики его оперативного лечения (Arnould С. et al., 2009; Tenderenda Е. et al., 2009).
Поэтому изучение динамики продукции этих соединений является актуальным и необходимым для повышения точности диагностики различных форм патологии мочеточника, а также для оценки эффективности хирургической коррекции мегауретера у детей, что определило цель данной работы.
Цель исследования: Установить диагностическую значимость серологических маркеров фиброзирования при мегауретере у детей для определения тактики его хирургического лечения.
5 Задачи исследования:
-
Определить особенности диагностики и течения различных форм мегауретера у детей.
-
Установить изменения содержания трансформирующего фактора роста-Pi (TGF-j3|), матриксных металлоиротеиназ 2 и 9 типов (ММР-2, ММР-9), тканевого ингибитора матриксных металлоиротеиназ (TIMP-1) и гиалуроновой кислоты (НА) в сыворотке крови и гомогенате ткани мочеточника при различных формах мегауретера у детей.
-
Установить динамику содержания факторов фиброзирования (TGF-pi, ММР-2, ММР-9, TIMP-1, НА) до и после оперативного лечения различных форм мегауретера у детей.
-
Выявить прогностическое значение изменений маркеров фиброзирования мочеточника при мегауретере у детей.
Научная новизна:
Впервые комплексно изучены изменения содержания трансформирующего фактора роста-(3| , гиалуроновой кислоты и матриксных металлоиротеиназ в сыворотке крови и в ткани мочеточника у детей с различными формами мегауретера. Обоснована диагностическая значимость определения концентраций этих соединений в качестве биомаркеров фиброзирования мочеточника при различных формах мегауретера. Выявлена определенная зависимость уровней сывороточных и тканевых маркеров фиброзирования от формы мегауретера у детей.
Впервые установлено, что концентрации изученных биомаркеров при мегауретере увеличиваются одиоиаправлеио и равнозначно как в сыворотке крови больных, так и в гомогенате ткани мочеточника, что позволяет использовать эти биологически активные соединения в диагностическом алгоритме оценки процессов склерозирования мочеточника при мегауретере у детей.
6 Впервые показано, что информативными сывороточными маркерами фиброзирования являются трансформирующий фактор роста-pl, матриксная металлопротеиназа-2 и тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1.
Практическая значимость
Показатели содержания трансформирующего фактора роста-(Зі и
матриксных металлопротеиназ в крови и ткани мочеточника впервые предложены как критерии выраженности фиброза стенки мочеточника, формирующегося при различных формах мегауретера у детей.
Установленные закономерности изменений содержания изученных биомаркеров фиброзирования могут быть использованы для дифференциальной диагностики различных форм мегауретера у детей, а также для прогнозирования течения и оценки результатов хирургического лечения мегауретера у детей.
Выявленные изменения концентраций трансформирующего фактора роста-Рі и активности матриксных металлопротеиназ в крови необходимы для оптимизации тактики хирургического лечения различных форм мегауретера у детей с целью предупреждения их прогрессирования..
Внедрение в практику Установленные критерии оценки тяжести сочетанных форм мегауретера у детей используются в уроандрологическом отделении и в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НЦЗД РАМН. Основные положения диссертации включены в учебный курс для аспирантов и клинических ординаторов отдела постдипломного профессионального образования НЦЗД РАМН.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Съезде педиатров России (Москва, 2009); XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011), (доклад отмечен специальным призом Союза педиатров России); ІГ Съезде детских урологов-андрологов (Москва, 2011).
7 Личное участие диссертанта
Автор принимал непосредственное участие в исследовательской работе, как при формулировании цели и задач, разработке методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных клинических данных, проведении оперативных вмешательств и лабораторных исследований, обработке, анализе и обобщении полученных данных.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
