Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Промышленные ускорители электронов
1.1. Виды и типы промышленных ускорителей электронов
1.2. Ускорители типа Динамитрон
1.3. Ускорители типа ЭЛВ
1.4. Линейные ускорители (линаки)
1.5. Высокочастотные ускорители типа ИЛУ
1.6. Высокочастотные ускорители типа Родотрон (Rhodotron)
Глава 2. Модернизация ускорителя ИЛУ- 6
2.1. Ускоритель ИЛУ-6 до модернизации
2.2. Модернизации ускорителя ИЛУ-6
2.3. Новая технология тренировки ускорителя ИЛУ-6
2.4. Результаты модернизации ускорителя ИЛУ-6
Глава 3. Комплекс электронно-лучевой обработки медицинской продукции на основе ускорителя ИЛУ-6
3.1. Технические требования к комплексу электронно-лучевой обработки
3.2. Планировка комплекса элекгронно-лучевой обработки
3.3. Транспортная система
3.4. Отработка процесса деконтамипации лекарственного сырья
3.5. Определение рабочей дозы процесса деконтамипации сырья
3.6. Производительность установки
Глава 4. Радиационные технологии в фармакологии
4.1. Радиационный синтез в фармакологии
4.2. Радиационный синтез препарата «Имозимаза»
4.3. Процесс электронно-лучевого синтеза.
Заключение
Литература
Приложение 1 Области применения промышленных ускорителей
Приложение 2
Приложение 3
- Виды и типы промышленных ускорителей электронов
- Модернизации ускорителя ИЛУ-6
- Отработка процесса деконтамипации лекарственного сырья
- Радиационный синтез препарата «Имозимаза»
Введение к работе
Актуальность темы
В настоящее время в России спрос на радиационную стерилизацию растёт и стабильно превышает предложение. Возрастающие потребности нашей страны в стерилизации медицинской продукции стали удовлетворять ускорители электронов ИЛУ-6 и ИЛУ-10.
Ускорители являются главной частью радиационно-технологических комплексов. Кроме ускорителя в состав комплекса обязательно входят система транспортировки продукции, системы управления, питания, охлаждения и вентиляции, а также системы радиационной и электрической безопасности. Для эффективной эксплуатации таких комплексов необходимо связать всё оборудование в единую технологическую цепочку и согласовать режимы работы со смежными производствами.
В диссертации приводится конкретный пример организации работы промышленного комплекса электронно-лучевой обработки медицинской продукции на основе ускорителя ИЛУ-6 и описаны технологические циклы радиационного синтеза лекарственных средств.
Цели работы
Модернизация ускорителя ИЛУ-6 с целью улучшения параметров, повышения надёжности и эффективности его работы.
Создание промышленного комплекса для электронно-лучевой обработки (деконтаминации и стерилизации) медицинской продукции на основе модернизированного ускорителя электронов ИЛУ-6.
3. Разработка и внедрение в промышленное производство технологии
электронно-лучевой деконтаминации (обеззараживания) лекарственного
сырья на радиационном комплексе с ускорителем ИЛУ-6.
4. Разработка процесса радиационного синтеза лекарственных средств
совместимого с нормами фармацевтического производства.
Личный вклад автора
Автор лично участвовал в модернизации ускорителя ИЛУ-6, его наладке и настройке, лично готовил техническое задание на комплекс электроннолучевой обработки и лично принимал участие в его проектировании и приёмке здания, лично участвовал в наладке комплекса и лично отработал технологию деконтаминации лекарственного сырья в этом комплексе.
Автор лично разрабатывал радиационно-технологические процессы и лично разработал процесс электронно-лучевого синтеза лекарственных средств.
Научная новизна работы
Разработан, собран и запущен в работу модернизированный ускоритель ИЛУ-6 с цельным (не разделённым на изолированные половины) резонатором. Впервые удалось преодолеть зону развития высокочастотного резонансного разряда в резонаторе ускорителя ИЛУ-6 и достичь рабочей энергии без подачи постоянного высоковольтного напряжения смещения.
Впервые в мире разработан процесс электронно-лучевого синтеза лекарственных средств совместимый с нормами фармацевтического производства. Впервые в мире разработана и внедрена в производство технология радиационного синтеза лекарственных средств.
Практическая ценность
Собран и запущен в работу модернизированный ускоритель ИЛУ-6. Затем этот ускоритель был поставлен по договору в г. Бийск со сдаточными параметрами: ток пучка 8мА при энергии 2,5 МэВ.
Благодаря исключению цепи подачи напряжения смещения повышена надёжность работы ускорителя, уменьшено количество сбоев в работе и уменьшены затраты времени на ремонт и обслуживание ускорителя.
Максимальное напряжение на резонаторе увеличено с 2,7 MB до 3 MB. При рабочей энергии 2,5 МэВ это отодвигает рабочий режим от области предельных значений, что существенно повышает надёжность работы ускорителя. Открыта возможность повышения рабочей энергии ускорителя ИЛУ-6 выше 2,6 МэВ, если это будет востребовано.
Второй модернизированный ускоритель ИЛУ-6 поставлен по контракту и запущен в работу в марте 2010г. в г. Члухов, Польша.
Опыт модернизации был использован для ускорителя ИЛУ-8, и ускоритель ИЛУ-8 с цельным (не разделённым на изолированные половины) резонатором был успешно поставлен по контакту и запущен в работу в 2010г.
Спроектирован, построен и в сентябре 2007г. запущен в работу в г. Бийске комплекс электронно-лучевой обработки лекарственного сырья и медицинских изделий на основе модернизированного ускорителя ИЛУ-6.
Впервые в России внедрена в производство технология электроннолучевой деконтаминации (обеззараживания) растительного лекарственного сырья. Сведения о промышленном использовании этого процесса за рубежом отсутствуют.
Комплекс электронно-лучевой обработки с модернизированным ускорителем ИЛУ-6 стабильно работает в промышленности с сентября 2007г.
Разработанный автором процесс электронно-лучевого синтеза используется с 2007г. для промышленного производства лекарственного средства «Тромбовазим».
Основные результаты и положения, выносимые на защиту
Создан и запущен в работу модернизированный ускоритель ИЛУ-6 с цельным (не разделённым на изолированные половины) резонатором. Конструкция ускорителя упрощена, повышена надёжность его работы и увеличено максимальное напряжения на резонаторе с 2,7 MB до 3 MB.
Впервые разработан, построен и запущен в работу комплекс электронно-лучевой обработки лекарственного сырья и медицинской продукции на основе ускорителя электронов ИЛУ-6 с энергией 2,5 МэВ и мощность пучка до 20 кВт. Комплекс работает в г.Бийске с 2007г.
3. Разработан и впервые в нашей стране внедрён в промышленное
производство процесс электронно-лучевой деконтаминации (обеззара
живания) растительного лекарственного сырья. С 2007г. этот процесс
используется в промышленности.
4. Впервые в мире разработан и внедрён в промышленное производство
процесс электронно-лучевого синтеза лекарственных средств. Этот процесс
совместим с нормами фармацевтического производства (GMP), с 2007г. он
используется для промышленного производства лекарственного средства
«Тромбовазим» на ускорителе ИЛУ-6.
Общим итогом диссертационной работы является создание промышленного радиационного комплекса, а также разработка и внедрение в производство новых процессов электронно-лучевой обработки медицинской продукции.
Апробация работы
Работы, положенные в основу диссертации, докладывались на IV Семинаре Научно-консультативного комитета МНТЦ «Фундаментальная наука в деятельности МНТЦ» (ISTC Scientific Advisory Committee Seminar on "Basic Science in ISTC Activities"), Новосибирск, 2001, на 5-м Международном симпозиуме по ионизирующему излучению и полимерам IRaP 2002 (Сент-Адель, Квебек, Канада, 2002), на Межотраслевом научно-техническом семинаре-совещании «Радиационные технологии и оборудование» (г. Москва, 2004), на Международной конференции RuPAC (Дубна, 2004), на Международных конференциях по радиационной обработке IMRP (International Meeting on Radiation Processing) (Чикаго, США, 2003, Куала-Лумпур, Малайзия, 2006), на Одиннадцатом международном совещании по применению ускорителей заряженных частиц в промышленности и медицине (Санкт-Петербург, 2005), на 16-й ежегодной конференции Ядерного общества России «Неэнергетическое использование ядерной энергии» (Москва, 2006), на Международной научно-практической конференции «Разработка противотуберкулёзных терапевтических агентов нового поколения. Проблемы, подходы, перспективы» (г. Химки Московской
области, 2006), на Научно-практической конференции «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины» (Новосибирск, 2007), на конференции RuPAC2008 (г. Звенигород, 2008), на Международном совещании экспертов по ядерной безопасности и использованию ускорителей (International Topical Meeting on Nuclear Research Applications and Utilization of Accelerators) (Вена, Австрия, 2009).
Структура работы
Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения, изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 55 рисунков, 12 таблиц и 3 приложения.
Виды и типы промышленных ускорителей электронов
Радиационно-химические и термические технологии с применением ускорителей электронов к настоящему времени прочно закрепились в структуре мирового промышленного производства, подтвердив свою эффективность, а в ряде случаев и уникальность.
Современная промышленность широко использует ускорители электронов с пучком электронов, выведенным в атмосферу, в качестве источника ионизирующего излучения для стерилизации различных изделий, радиационной сшивки полимеров, радиационного отверждения полимерных материалов, стимулирования или инициирования химических реакций, очистки дыма, очистки сточных вод, дезинфекции зерна, поверхностной закалки металлов, наплавки на металлы и так далее. Заметное количество ускорителей установлено и эксплуатируется в различных научно-исследовательских центрах и отраслевых лабораториях, что позволяет предполагать, что количество ускорителей, установленных в промышленности, будет постоянно увеличиваться не только вследствие роста объемов производства радиационно-обработанных материалов и изделий, но и по причине появления новых технологических процессов и соответствующих производств.
Согласно данным МАГАТЭ во всём мире в промышленности сейчас работают свыше 1400 мощных ускорителей электронов. Согласно оценке экспертов МАГАТЭ суммарная добавочная стоимость создаваемая этими ускорителями за год составляет более 85 миллиардов долларов [1, 2]. Кроме того, примерно 1000 маломощных ускорителей используются для исследовательских целей, и тысячи ускорителей используются для медицинской диагностики и для лечения рака. Также согласно данным МАГАТЭ [3] количество мощных ускорителей электронов осуществляющих коммерческую радиационную обработку в мире превышает количество коммерческих изотопных источников в 8-9 раз.
С появлением новых очень мощных ускорителей электронов (с мощностью десятки и сотни кВт) ускорительные установки с конверторами электронного пучка в тормозное излучение стали конкурентоспособной альтернативой использованию изотопных источников в промышленности.
Промышленные ускорители электронов можно разделить на 3 основных категории:
1. ускорители низкой энергии в местной защите - от 80 до ЗООкэВ;
2. мощные ускорители средней энергии - от 0,4 до 5МэВ;
3. ускорители высокой энергии - от 7 до 1 ОМэВ.
Ускорители низкой энергии (ЗООкэВ и ниже) обычно используют длинные нити накала или накальные сетки в качестве источников электронов, системы развёртки пучка не используются, эти машины обычно снабжены местной защитой. Такие ускорители применяются для поверхностной обработки материалов, обычно для отверждения или полимеризации разнообразных покрытий. В настоящей работе эти машины не рассматриваются.
Практически у всех ускорителей электронов с энергией свыше ЗООкэВ используется развёртка пучка для его вывода в атмосферу через выпускное окно, закрытое фольгой.
У всех мощных ускорителей электронов есть несколько общих черт:
1) электроны эмитируются в вакуум с поверхности нагревного катода;
2) вылетевшие из катода электроны собираются в пучок электрическим полем создаваемым электродами электронной пушки (инжектора);
3) инжектированные электроны ускоряются в вакууме электрическим полем;
4) пучок выводится в атмосферу через выпускное окно закрытое тонкой (обычно титановой) фольгой.
Для уменьшения тепловой нагрузки на фольгу выпускного окна пучок сканируется вдоль окна или комбинированно - вдоль и поперёк окна как это показано на Рис. 1.1.
Мощные промышленные ускорители электронов делятся на 2 основных класса - ускорители прямого действия и высокочастотные (ВЧ) ускорители (в частности, линейные ускорители, или, сокращённо, линаки). В ускорителях прямого действия электроны ускоряются в ускорительной трубке, внутри которой создаётся постоянное электрическое поле благодаря подаче большого постоянного отрицательного напряжения на верхнюю часть трубки, где устанавливается электронный инжектор - обычно он выполнен в виде диодной электронной пушки с нагревным катодом, и ток пучка регулируется изменением мощности накала катода. Энергия электронов в пучке определяется зарядом электрона умноженным на разность потенциалов между катодом и землёй, поскольку устройство выпуска пучка находятся под нулевым потенциалом.
В высокочастотных ускорителях электроны ускоряются переменным во времени электрическим полем, возбуждаемом в резонаторе или многорезонаторной ускоряющей структуре. В этом случае электроны приобретают энергию равную произведению заряда электрона на интеграл электрического поля вдоль траектории движения электрона.
Ускорители электронов разрабатывались с начала 20-го века, в промышленности они начали применяться с 40-х годов [1, pp. 14-16]. Хороший обзор типов промышленных ускорителей приведён в [4].
За десятилетия работы в промышленности произошёл процесс естественного отбора, и не все конструкции оказались подходящими для промышленного использования.
Основные требования промышленности к ускорителям:
1. Большой ток пучка;
2. Промышленный уровень надёжности работы;
3. Репутация производителя.
Доверие рынка промышленных ускорителей (выражающееся в регулярных поставках машин определённого типа в промышленность) сумели завоевать 5 типов машин:
1. Ускорители типа Динамитрон (Dynamitron) на основе умножителя напряжения с параллельным ёмкостным питанием секций выпрямителя;
2. Ускорители типа ЭЛВ с секционированным выпрямителем и магнитной связью секций вторичной обмотки с первичной обмоткой;
3. Линейные высокочастотные ускорители (линаки);
4. Высокочастотные ускорители типа ИЛУ;
5. Высокочастотные ускорители типа Родотрон (Rhodotron).
Модернизации ускорителя ИЛУ-6
При напряжении на резонаторе ускорителя ИЛУ-6 около 1,9МВ в промежутке между нижним фланцем бака и резонатором начинает гореть разряд. Под нижней половиной резонатора в зоне горения разряда расположены изолированные опоры нижней половины резонатора 12 (см. Рис. 2.3). Под воздействием разряда изоляторы опор постепенно деградировали и начинали пробиваться.
Горение разряда под резонатором ограничивает максимальное значение напряжения на резонаторе уровнем 2,7МВ, поэтому максимальная энергия ускорителей ИЛУ-б ограничена значением 2,6МэВ. Так что при рабочей энергии 2,5-2,6МэВ ускоритель практически не имеет запаса по энергии.
Для достижения рабочей энергии 5МэВ на основе ускорителя ИЛУ-6 был разработан однорезонаторный ускоритель ИЛУ-10 с большей высотой резонатора, его ускоряющий промежуток был увеличен до 260мм (у ИЛУ-6 -125мм), рабочая частота была оставлена прежней (около 1 16МГц). Резонатор ИЛУ-10 был рассчитан на максимальную энергию 5,5МэВ, и в отличие от ИЛУ-6 на ускорителе ИЛУ-10 установлено 2 ВЧ генератора, работающих параллельно. В 1999 году ускоритель ИЛУ-10 заработал.
Первоначально резонатор ускорителя ИЛУ-10 был выполнен составным из двух изолированных половин, как у ускорителя ИЛУ-6. Такой резонатор не позволил достичь энергии 5МэВ вследствие горения разряда под резонатором, как и в ускорителе ИЛУ-6. Владислав Ефимович Нехаев предложил и реализовал кардинальное решение проблемы разряда под резонатором -цельный резонатор (не разделённый на половины). Мощности двух ВЧ генераторов оказалось достаточно, чтобы ускоритель ИЛУ-10 преодолел зону развития высокочастотного резонансного разряда и достиг проектных параметров: максимальная энергия - 5,5МэВ, максимальная мощность пучка -50кВт при энергии 5МэВ.
В процессе работы над ускорителями ИЛУ постоянно отрабатывалась технология обработки внутренней поверхности резонатора - мытьё, шлифовка и закатка шариками. После такой обработки класс чистоты поверхности резонатора повышается, что затрудняет развитие высокочастотного резонансного разряда. Постоянное высоковольтное смещение в резонаторе ИЛУ-10 осталось - на дисках вакуумного разделительного конденсатора, но площадь этих дисков мала по сравнению с площадью резонатора.
После успешного запуска ускорителей ИЛУ-10 в серию родилась идея избавиться от горения разряда под резонатором ускорителя ИЛУ-6, сделав его резонатор цельным (не разделённым на изолированные половины). Потенциальные выигрыши - уменьшение потерь ВЧ мощности, более эффективное использование ВЧ мощности генератора, уменьшение потерь в резонаторе и рядом с ним (и соответственно снижение снимаемой тепловой мощности), уменьшение веса резонатора, упрощение конструкции ускорителя и системы его питания (отпадает необходимость в цепи высоковольтного смещения).
В 2005 году был модернизирован резонатор для ускорителя ИЛУ-6 - он был выполнен в виде единого блока, без разделения на изолированные половины (см. Рис. 2.4). В такой конструкции ВЧ поле очень слабо просачивается за пределы резонатора (возбуждение идёт только пучком электронов), и поэтому не возникают условия для горения разряда под резонатором. В 2006 году модернизированный ускоритель ИЛУ-6 с цельным резонатором был собран и налажен.
На Рис. 2.5 показан вид резонатора изнутри. Видны нижний электрод, линия стыка половин и вертикальные прорези для откачки. Вертикальные прорези направлены вдоль линий тока поэтому через них не происходит излучения ВЧ мощности за пределы резонатора. Откачка резонатора через эти прорези происходит значительно быстрее, чем через длинный узкий зазор между половинами резонатора в старой конструкции (см. Рис. 2.6), поэтому после пробоев ускоритель восстанавливается гораздо быстрее.
Рабочие параметры модернизированного ускорителя ИЛУ-6:
Энергия - до 2,7МэВ, во время тренировки - до ЗМэВ
Средний ток пучка - до 8мА
Частота анодного контура ВЧ генератора - 109,1 МГц.
Частота резонатора - 115,435МГц
Ширина резонанса (на уровне 0,5) - 8 кГц
Добротность- 14,4 10 Тренировка модернизированного ускорителя ИЛУ-6 проходила существенно быстрее, чем у ускорителей ИЛУ-6 с разрезным резонатором. Поставленная цель - стабильная работа на энергии 2,7МэВ и токе пучка до 8мА - была достигнута. Напряжение на резонаторе в процессе тренировки было доведено до ЗМэВ (без пучка).
До модернизации нижняя половина резонатора устанавливалась на опорах с керамическими изоляторами (см. Рис. 2.6), и на неё подавалось напряжение высоковольтного смещения -7кВ через высоковольтный вакуумный ввод. В процессе работы керамические изоляторы опор постепенно запылялись, и начинались пробои по их поверхности. Поэтому регулярно (через 12-18 месяцев в зависимости от интенсивности работы ускорителя) приходилось вскрывать ускоритель и чистить поверхности керамических изоляторов или менять опоры на новые.
Вакуумный высоковольтный ввод тоже постепенно загрязнялся, в основном это происходило снаружи под действием влаги, озона и окислов азота, образующихся в атмосфере под действием выпущенного пучка электронов, и ввод пробивался.
Исключение цепи высоковольтного смещения уменьшило число пробоев при работе ускорителя и устранило необходимость регулярного вскрытия ускорителя для чистки изоляторов опор. Это очень существенно для ускорителя, работающего в составе промышленного стерилизационного комплекса.
Модернизация ускорителя ИЛУ-6 заметно улучшила его эксплуатационные параметры - максимальное напряжение на резонаторе увеличено с 2,7МэВ до ЗМэВ, в результате существенно улучшилась надёжность работы ускорителя при рабочей энергии 2,5МэВ и открыта возможность увеличения максимальной рабочей энергии до 2,7-2,8МэВ.
Отработка процесса деконтамипации лекарственного сырья
Исходная обсемененность растительного лекарственного сырья составляет 107-108КоЕ/г (колоний образующих единиц на 1 грамм продукции), иногда бывает более загрязнённая продукция с обсеменённостью Ю9-10И1КоЕ/г. Конечная продукция (лекарственные растительные сборы расфасованные в потребительскую упаковку) обычно предназначена для перрорального употребления (непосредственно или в виде заваренных травяных чаев), поэтому её обсемененность нормируется Санитарными нормами и правилами на пищевые продукты [21] и не должна превышать 103кое/г по большинству из видов микрофлоры. Но по бактериям группы кишечной палочки (БГКП) ограничение гораздо более жёсткое - в продуктах, предназначенных для употребления внутрь, результаты анализов должны показывать отсутствие бактерий этой группы.
При облучении продуктов с микробными популяциями количество выживших микроорганизмов падает экспоненциально с ростом полученной дозы. Для обычной микробной популяции D0 (доза, после получения которой количество жизнеспособных микроорганизмов сокращается в 10 раз) составляет 1,5-2кГр. На основе этих данных выбрана минимальная доза ЮкГр, которая обеспечивает снижение обсеменённости растительного сырья на 5-6 порядков.
По заключениям технологов сибирских компаний производящих фармацевтическую продукцию («Бальзам», «Эвалар», «КиТ») верхняя граница интервала рабочей дозы может быть принята 30-40кГр, так как такие дозы не вызывают существенного изменения полезных свойств лекарственного сырья и не приводят к вредным эффектам у людей при употреблении готовой продукции (лекарств и биологически активных добавок). Публикация [22] подтверждает, что по результатам фармакологических тестов терапевтическое действие фитотерапии препаратами обработанных дозами 10, 20 и ЗОкГр оказалось таким же как и при использовании не подвергнутых радиационной обработке препаратов.
При отработке процесса деконтаминации лекарственного сырья для фирмы Эвалар на ускорителях ИЛУ-6 и ИЛУ-10 в Институте ядерной физики рабочая доза была установлена равной 25кГр.
Первый этап подготовки промышленного процесса деконтаминации (обеззараживания) на новой установке - отработка вариантов фасовки сырья для правильной организации процесса электронно-лучевой обработки. Растительное сырьё (травы, корни, семена) готовится для производства лекарственных средств в измельчённом виде, в виде порошка с размерами частиц от десятых долей миллиметра до 2мм, влажность сырья нормируется -не более 14%. Для обеззараживания (деконтаминации) и последующего хранения растительное сырьё фасуется в герметично заваренные пластиковые пакеты. Пакеты затем хранятся и транспортируются в коробках. Один из самых плохих вариантов хранения пакетов показан на Рис. 3.13 - пакеты смяты и сырьё в них слежалось.
В реальном технологическом процессе практически нереально добиться равномерного распределения вещества внутри пакета. Для разравнивания порошка внутри пакетов было сделано специальное приспособление — валик с опорами для оси для фиксации высоты слоя порошка. Перед облучением операторы вручную разравнивают пакеты в этом приспособлении, а затем подготовленные укладывают па конвейер. Даже при тщательном разравнивании оказалось невозможным добиться неравномерности толщины слоя порошка в пакете менее ±15%.
При рабочей энергии электронного пучка 2,5МэВ максимальная массовая толщина облучаемой продукции при одностороннем облучении не должна превышать 0,8г/см", а при двухстороннем облучении максимальная массовая толщина облучаемой продукции может достигать 1,6-2г/см .
В процессе проверки установки производилось облучение продукции автоматически расфасованной с разными весами в пакеты размерами 24см 42см и 24см 36см и пакеты ручной фасовки размерами 30см 39см. Доза была 25кГр, после обработки проводился микробиологический контроль. Результаты пробной работы приведены ниже в Таблице 3.1.
Ограничения фасовочного автомата: ширина рукава из плёнки 24см, максимальная длина пакета 42см, максимальный вес фасовки 750г.
Пакеты с размерами 24см 42см оптимальны с точки зрения эффективности облучения, так как они облучаются с одной стороны (не возникает необходимости в операции переворота пакетов) и мощность пучка используется с минимальными потерями. Усреднённая поверхностная плотность выбрана несколько меньше порогового значения 0,8 г/см" из-за неравномерного распределения сырья в пакете. К сожалению, такие пакеты оказались неудобны для работы цеха подготовки сырья из-за большой длины, и их не стали использовать для работы.
Пакеты с размерами 24см 36см транспортировались без всяких проблем, а пакеты размерами 30см 39см (для ручной фасовки) оказались слишком широкими (длина паллет вдоль направления движения составляет 268мм) и поэтому плохо проходили через повороты конвейера на выходе из бункера -иногда смещались с паллет и эпизодически зажёвывались между приводной цепью конвейера и её направляющими звёздочками.
Очень небольшая часть сырья поступает на обработку расфасованной в пакеты размерами 30см 39см. Поэтому эпизодическое зажёвывание этих пакетов было принято допустимым, и никаких мер принимать не стали.
Основная масса сырья поступает на обработку в пакетах автоматической фасовки весом 750г размерами 24см 36см. Эти пакеты необходимо облучать с двух сторон, так как у них усреднённая поверхностная плотность составляет 0,87г/см2 - она слегка превышает пороговую плотность для одностороннего облучения. Из-за этого итоговая эффективность использования мощности пучка снижается почти в 2 раза.
Для достижения максимальной производительности облучения пакеты должны облучаться с одной стороны, для этого их поверхностная плотность не должна превышать 0,65г/см", соответственно при размерах пакета 24 36см вес должен быть не более 560г. Уменьшать вес сырья в пакете (чтобы можно было облучать с одной стороны) отказалось руководство цеха подготовки сырья - это привело бы к увеличению расхода плёнки для упаковки. Реальное крупномасштабное производство диктует свои условия - все звенья технологической цепочки должны быть согласованы с самыми затратными звеньями.
Основная масса растительного сырья поступает на обработку в герметично упакованных пакетах размерами 24см 36см и весом 750г так как это удобно для фасовки, хранения и транспортировки сырья. Но для процесса электронно-лучевой обработки такая фасовка является неэффективной - она требует двухстороннего облучения, и в тоже время её поверхностная плотность (0,87г/см2) в 2 раза меньше предела поверхностной плотности продукции при двухстороннем облучении равного 2г/см2.
Радиационный синтез препарата «Имозимаза»
Основа препарата «Имозимаза» - протеазы Bac.subtilis, обладающие широким спектром действия, они расщепляют практически все мёртвые белки, оставляя нетронутыми живые белковые структуры.
На Рис. 4.1 показан процесс радиационного синтеза, в результате которого происходит конъюгация протеаз с полиэтиленоксидом (или другими словами иммобилизация протеаз на полиэтиленоксиде). Это существенно увеличивает стабильность и время жизни препарата по сравнению с исходными ферментами. Для генерации тормозного излучения использовался ускоритель ИЛУ-6, энергия электронов была 2МэВ.
Препарат «Имозимаза» применялся для лечения гнойно-некротических процессов различной локализации и этиологии - пневмоний, вагинитов, гнойных ран, в том числе огнестрельных, и т.д. Изначально синтез препарата «Имозимаза» проводился малыми партиями в стандартных флаконах объёмом 5мл, полупродукт (водный раствор протеазы, полиэтиленоксида и добавок) заливался в них, флаконы герметично укупоривались, и затем подвергались облучению тормозным излучением.
На Рис. 4.2 приведена зависимость поглощённой дозы от глубины проникновения для электронного пучка с энергией 2МэВ и показаны 5-мл флаконы с полупродуктом подготовленные для радиационного синтеза «Имозимазы». Синяя стрелка показывает максимально допустимую толщину слоя раствора для обработки электронным пучком (ограниченную неравномерностью дозы), красная стрелка - минимальную толщину слоя жидкости во флаконе. Видно, что энергии электронного пучка 2МэВ недостаточно для полноценной обработки содержимого флаконов даже без учёта толщины стеклянных стенок флакона и его резиновой крышки.
Тормозное излучение обладает существенно большей проникающей способностью, чем порождающий его электронный пучок, поэтому для радиационного синтеза препарата «Имозимаза» использовалось тормозное излучение. Недостаток тормозного излучения - низкая эффективность конверсии, при энергии 2МэВ поглощённая продукцией мощность тормозного излучения составляет меньше 2% от мощности пучка.
По разработанному регламенту коробки с флаконами в два слоя укладывались на тележку, которая многократно проходила туда и обратно под мишенью ускорителя, см. Рис. 4.3. Требуемая доза (в интервале 10-14кГр) набиралась за 128 проходов под мишенью, коробки с флаконами в процессе облучения несколько раз перекладывали и переворачивали для достижения минимального разброса поглощённой дозы. В процессе облучения полупродукт стерилизовался, и после выдержки препарат был готов к употреблению -он уже был расфасован в герметичную тару. Такой процесс был приемлем для выпуска ограниченных партий препарата, но не подходил для промышленного производства из-за длительности и трудоёмкости облучения.
Главное достижение работы сделанной в 80-е годы коллективом авторов из ИЯФа и ИЦиГа под руководством академика Р.А. Салганика и профессора В.Л. Ауслендера — реализация процесса радиационной конъюгации (иммобилизации) протеаз. До этого попытки реализовать такой процесс радиационного синтеза не удавались никому. При малой скорости набора дозы радиационная иммобилизация протеаз в водном растворе не наблюдалась. Изотопные источники, как оказалось, не в состоянии обеспечить скорость набора дозы достаточную для реализации этого процесса.
В 80-е годы XX века максимальная энергия ускорителей ИЛУ-б была 2МэВ, ускорители ЭЛВ тоже не могли превзойти эту энергию, ускоритель ИЛУ-10 на энергию до 5МэВ ещё не был разработан. Поэтому для работы проходилось довольствоваться энергией 2МэВ.
Из-за длительности клинических исследований и консервативности медицинской среды ферментный препарат «Имозимаза», получаемый в результате иммобилизации бактериальных протеаз, был утвержден Фармкомитетом Минздрава РФ 23 мая 1994 г, регистрационный номер 94/128/5. Приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации от 23.06.94 г. N 128 лекарственная форма «Имозимаза» была включена в список средств разрешённых к медицинскому применению.
В 2009г. «Имозимаза» была зарегистрирована как лекарственное средство для животных, учётная серия 35-2-3.9-3632, регистрационный номер ПВР-2-3.9/02388 от 4 июня 2009г., срок действия до 4 июня 2014г. Свидетельство о регистрации «Имозимазы» показано в Приложении 2.
