Микроэлементный статус и генетические полиморфизмы при ишемическом инсульте Курамшина Дина Багдатовна

Введение к работе

Актуальность темы

Цереброваскулярные заболевания в настоящее время являются важнейшей медико-социальной проблемой в связи с высокой летальностью, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией больных.

Ежегодная смертность от инсультов в России - одна из наиболее высоких в мире - 1,23 на 10000 населения. Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6 %, а в течение года умирают примерно половина больных, перенесших это серьезное заболевание. Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения: одна треть перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить; лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности. Немаловажное значение имеют экономические потери государства, т.к. инсульт накладывает особые обязательства на членов семьи больного, значительно снижая их трудовой потенциал, и ложится тяжелым социально-экономическим бременем на общество в целом (Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2007).

Среди всех видов острого нарушения мозгового кровообращения преобладает ишемический инсульт (ИИ). В настоящее время хорошо известно, что артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, аритмия, сахарный диабет, нарушение липидного обмена, курение и алкоголь значительно повышают риск ишемического инсульта (Гусев Е.В. 2007, Кириллов В.Ф.,2008). В свете достижений современной биохимии и генетики заслуживают внимания суждения о том, что макро- и микроэлементный статусы пациента (Кириллов В.Ф.,2008; Ребров В.Г.,2008), наряду с определёнными полиморфизмами генома человека (Torshin I. Yu., 2009), могут оказывать значительное влияние на патофизиологию ИИ.

Нарушения микроэлементного статуса (дефицит эссенциальных микроэлементов, избыток токсических) могут рассматриваться как интегральный индикатор состояния окружающей среды и отражать индивидуальные особенности обмена веществ конкретного пациента. С одной стороны, избыток токсических элементов кадмия, висмута, бария, ртути, урана в волосах пациента указывает на их избыточное поступление вследствие различных факторов (неблагоприятная экологическая обстановка, употребление алкоголя, курение, неочищенная питьевая вода). С другой стороны, избыточное накопление вышеназванных токсических элементов также может указывать на патологию различных систем организма, в том числе, ЦНС. Важно то, что действие внешних факторов (диета, обеспеченность микронутриентами, образ жизни и др.) могут быть скорректировано для минимизации риска сосудистых заболеваний.

Среди патологии элементного состава населения России дефицит магния занимает лидирующую позицию наряду с распространенностью дефицита йода, кальция и цинка. Установлено, что дефицит магния приводит к различным патологическим состояниям, особенно сердечно-сосудистой и нервной систем организма. Европейское эпидемиологическое исследование по кардиоваскулярным заболеваниям установило гипомагнеземию как важный фактор риска смертности от инсульта. Как показали результаты систематического анализа взаимосвязей между магнием и нейропротекцией (Громова О.А. с соавт., 2011), препараты магния оказывают параллельное нейропротекторное воздействие по весьма различным клеточным маршрутам, вызывая ингибирование глутаматных рецепторов, блокаду эксайтотоксичности, улучшение процессов энергетического обмена, вазодилатацию, снижение апоптоза нейронов и обеспечивая более эффективную передачу сигнала в каскадах нейротрофических факторов.

Большинство экспериментальных и клинических исследований было проведено с использованием внутривенного введения неорганического сульфата магния, поэтому значительный научный и практический интерес представляет изучение клинических эффектов препаратов органического магния для перорального приема у больных, перенесших инсульт. В последние годы усилилось внимание к изучению генетических маркеров при инсульте. Однако в литературе отсутствуют работы, освещающие взаимосвязь микроэлементного статуса и генетических полиморфизмов. Отсюда представляются актуальными и целесообразными изучение микроэлементного статуса в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта и его взаимосвязь с генетическими полиморфизмами. Цель исследования:

Изучить особенности клинического течения ишемического инсульта в сопоставлении с микроэлементным составом и генетическим статусом больных и разработать на основе полученных данных патогенетически обоснованную терапию. Задачи исследования:

1. Изучить микроэлементный состав у больных с ишемическим инсультом в зависимости от показателей АГ.

2. Выявить наиболее информативные факторы риска ИИ у лиц с атеросклерозом в сопоставлении с микроэлементным и генетическим статусом.

3.Определить наиболее информативные факторы риска ИИ у лиц с артериальной гипертензией в сопоставлении с микроэлементным и генетическим статусами.

4. Установить наиболее информативные факторы риска ИИ у больных, перенесших инсульт на фоне артериальной гипертензии и без нее в сопоставлении с микроэлементным и генетическим статусами.

5.Оценить клинические и метаболические эффекты препарата магния в составе комплексной терапии пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта и влияние его на качество жизни. Научная новизна исследования:

Получены данные об особенностях микроэлементного состава волос больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в зависимости от показателей артериального давления. Сравнение больных с ИИ на фоне АГ с группой больных с ИИ без АГ показал снижение уровня марганца, избыток натрия и повышение уровней токсических элементов ртути, кадмия, висмута.

Определены факторы риска ишемического инсульта у лиц с атеросклерозом (высокие уровни стронция, бария, натрия, низкий уровень селена и вариант полиморфизма ABCA1 R219K GG).

Определены факторы риска ишемического инсульта у больных с артериальной гипертензией в сопоставлении с микроэлементным статусом и генетическими полиморфизмами (высокие уровни стронция, низкие уровни селена, цинка, вариант TT полиморфизма AGT M235T). Научно обоснованы и разработаны принципы метаболической коррекции нарушений микроэлементного статуса препаратом магния у больных с ИИ в раннем восстановительном периоде. Практическая и теоретическая значимость

Выявленные факторы риска ишемического инсульта у лиц с атеросклерозом и артериальной гипертонией обосновывают необходимость исследования микроэлементного статуса и генетических маркеров с целью разработки индивидуализированной программы профилактики инсульта . Полученные данные об особенностях микроэлементного состава волос больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в зависимости от показателей артериального давления дают основание сделать вывод о целесообразности использования у них, наряду с антигипертензивными средствами, препаратов, способствующих рациональной коррекции выявленных нарушений микроэлементного статуса. Предлагаемый способ лечения в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта препаратом магния позволяет значительно повысить эффективность лечения и качество жизни данного контингента больных.

Установленная ранее неизвестная роль взаимосвязи микроэлементного статуса и генетических полиморфизмов как факторов риска ишемического инсульта имеет большую теоретическую значимость, во многом дополнив сведения о патогенетических и саногенетических механизмах церебрального инсульта и позволяет оптимизировать программу профилактики и лечения больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. В раннем восстановительном периоде ишемического инсульта имеются существенные особенности микроэлементного статуса (дефицит эссенциальных - магния, селена, марганца, кобальта, меди и цинка, избыток токсических и условно-токсических элементов -кадмия, ртути, бария, урана, висмута) на фоне избытка натрия, что требует метаболической коррекции выявленных нарушений у данного контингента больных.

2. 1. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у больных с артериальной гипертензией, наряду с избыточной массой тела, злоупотреблением алкоголем, являются сочетание низкого уровня селена и цинка; высокие уровни стронция в волосах и наличие гомозиготной формы полиморфизма AGT M235T.

   2. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у больных с атеросклерозом, наряду с избыточной массой тела, артритом, желчнокаменной болезнью, являются сочетание низкого уровня селена, повышенного уровня стронция, бария, натрия и варианта полиморфизма АВСА 1 R219K GG.

   3. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у больных с ишемическим инсультом без артериальной гипертензии являются сочетание провоспалительного профиля (атеросклероза, депрессии, ИБС, гастрита, пиелонефрита, тромбофлебита), низкого селена и гомозиготной формы полиморфизма ABCA1 R219KGG.

   4. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у больных с ишемическим инсультом на фоне артериальной гипертензии являлись избыточная масса тела, курение, злоупотребление алкоголем и гомозиготная форма полиморфизма AGT M235 TT гена ангиотензина.

   5. Предлагаемый способ лечения в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта препаратом магния позволяет значительно повысить эффективность лечения и качество жизни данного контингента больных. Внедрения результатов исследования

   Результаты исследования внедрены в работу отделения реабилитации для больных с нарушением мозгового кровообращения МБУЗ ГКБ №10 г. Уфы, а также в работу Регионального сосудистого центра на базе Больницы скорой медицинской помощи. Основные положения работы используются в лекционном материале и на практических занятиях кафедры неврологии и нейрохирургии института последипломного образования Башкирского государственного университета. Апробация работы

   Материалы диссертации представлены и обсуждены на научной конференции ученых РБ с международным участием, посвященной Году Республики (Уфа, 2010год), на совместной конференции кафедр неврологии и нейрохирургии ИПО, неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО БГМУ (2012). Публикации

   По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе, 5 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

   Личный вклад автора. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Проведены обследование пациентов, забор волос и крови. Автору принадлежат результаты исследования микроэлементного статуса и генетических полиморфизмов. Статистическая обработка и анализ полученных данных проведены автором самостоятельно. На основе полученных результатов сделаны достоверно обоснованные выводы и представлены практические рекомендации. Структура и объем диссертации

   Диссертация изложена на 132страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация содержит 25 таблиц и 14 рисунков. Библиографический список включает 150 источников, состоит из 70 отечественных и 80 иностранных авторов.

   В рамках настоящей работы был проведен кросс-секционный срез выборки 714 человек, 45±15 лет, 33% мужчин (256 чел), посещавших МУЗ 1-я Городская клиническая больница им. Н.И. Пирогова, г. Москва; МУЗ Городская клиническая больница № 1, г.Иваново; научно-производственный центр «Карс», г. Москва; ГКБ №10, г.Уфа и тестированных на генетический паспорт на базе Инновационного центра медицинских нанобиотехнологий ГУ НИИ физико-химической медицины Федерального Медико- биологического агентства. Истории болезни пациентов, посетивших клиники, были изучены на предмет наличия 48 заболеваний и патологических состояний: артериальная гипертензия (АГ второй степени); атеросклероз; врожденные пороки сердца (ВПС); ишемическая болезнь сердца (ИБС); инфаркт миокарда (ИМ); ИИ; хроническая ишемия мозга (ХИМ); депрессия; «невроз» (т.е. соматоформные невротические расстройства, диагноз F45 по МКБ-10); вегето-сосудистая дистония, тромбофлебит, артрит, избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м²); артрит, псориаз, синдром хронической усталости (СХУ), гипотиреоз, гипертиреоз и др.

   Пациенты, у которых не были диагностированы вышеназванные заболевания, составили большую часть группы (419) человек и образовали группу контроля (возраст 39+-17 лет, 34% мужчин). Из обследованных больных, курение зарегистрировано у 116 человек (46 пациентов, 70 здоровых), регулярно употребляли алкоголь (50 мл/сут и более) - 197 человек (79 пациентов; 118 здоровых). Информация о каждом пациенте была представлена в виде 245 разнородных признаковых описаний: демографические и клинические данные, профиль микроэлементного состава волос (39 числовых признаков); профиль нуклеотидных полиморфизмов (35 признаков, обозначающих генотип пациента). С математической точки зрения, числовые описания объектов факторизовались с использованием процентилей кратности 2, 3, 4, 5 (т.е. путем разбивания значений числовых признаков на 2 и более интервалов). В результате была получена таблица более чем из 1500 бинарных признаковых описаний, которая была проанализирована математическими методами.

   Учитывая вышеизложенное были выделены следующие группы пациентов (т.е. классов, соответствующих задач распознавания): "атеросклероз сосудов" (n=112), "АГ" (n=101) и "инсульт" (n=60; из них ИИ на фоне АГ n=30; ИИ без АГ n=30).

   Больные с диагнозом ишемический инсульт в раннем восстановительном периоде в возрасте от 30 до 65 лет, находившихся в отделении реабилитации для больных с нарушениями мозгового кровообращения Городской клинической больницы №10 г. Уфы в период с 2009 по 2011годы. Для каждого из участников этой группы пациентов был собран массив демографических, клинических и лабораторных данных (всего 74 параметра), включавших пол, возраст, рост, масса тела, индекс массы тела, стаж работы, сбор жалоб и анамнеза, условия труда, данные о приеме алкоголя, курении, АГ, продолжительность АГ, ИБС, заболевания органов дыхания, ЖКТ, почек, жалобы, данные соматического и неврологического статусов, подтип ИИ, локализацию ишемического очага.

   Диагноз ИИ соответствовал критериям международной

   классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем МКБ-10. Лабораторные и инструментальные методы исследования включали общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, а также электрокардиографию УЗДГ МАГ, ЭЭГ, РЭГ. Неврологический статус исследовали по общепринятой методике. Объективную оценку степени выраженности неврологического дефицита, тяжесть состояния больных оценивали по шкалам (шкала NISS, индекс Бартель, модифицированная шкала Рэнкин, шкала MMSE, шкала Ривермид, шкала тревоги и депрессии, шкала качества жизни SF -36).

   У всех исследуемых был выполнен многоэлементный анализ волос. В биосубстратах проведены количественное определение 39 химических элементов ( Li, B, Na, Mg, А1, Si, P, K, Ca, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, Ge, As, Se, Rb, Sr, Mo, Ag, Cd, Sn, Sb, Te, Cs, Ba, Hg, Tl, Pb, Bi, Th, U) и сравнение значений макро- и микроэлементов в волосах людей по данным ВОЗ ( Ребров В.Г., Громова О.А., 2008). Анализ проводили методом атомной эмиссионной спектрометрии с индукционно связанной аргоновой плазмой (АЭС-ИСАП) на базе кафедры клинической и лабораторной диагностики РГМУ.

   Определение уровней магния и калия в эритроцитах методом абсорбционной спектрофотометрии на полуавтоматическом фотометре «StatFax 1904+»(США).

   Определение генетических полиморфизмов выполняли на спектрометре Bruker Daltoniks (Genolink Systems, Германия) на коммерческой основе в компании «ПИННИ» («Постгеномные и нанотехнологические инновации», г. Москва, на базе Инновационного центра медицинских нанобиотехнологий

   ГУ НИИ физико-химической медицины Федерального медико- биологического Агентства).

   При обработке данных были применены современные алгебраические методы интеллектуального анализа данных. Собранный клинический материал, включающий данные по уровням микроэлементов и нуклеотидным полиморфизмам, представлен в виде таблицы "прецедент-факторов', позволяющей применять методы интеллектуального анализа данных для прогнозирования риска кардиоваскулярных и других заболеваний. Для достижения поставленной цели применен уникальный математический аппарат, разработанный в научной школе академика РАН Ю.И. Журавлёва (2011).

   В зависимости от показателей артериального давления больные с ИИ (согласно ВНОК, 2008) были разделены на две группы: I - 30 больных с ИИ на фоне АГ, из них 18 мужчин, 12 женщин (средний возраст 56,3±4,7 года ; II- 30 больных с ИИ без АГ, из них мужчин-24, женщин-6 (средний возраст 41,5±7,9года).

   Обе группы были сопоставимы по степени неврологического дефицита, полу, возрасту и тяжести состояния.

   Среди «факторов риска», способствующих развитию заболевания в группе с ИИ на фоне АГ, наиболее значимыми факторами риска явились стрессы (90%), наследственная предрасположенность к цереброваскулярным заболеваниям (80%), гиподинамия (60%), курение (56%). Указание на перенесенные транзиторные ишемические атаки имели 23% больных. В группе больных с ИИ без АГ наиболее значимыми факторами ИИ были наследственная предрасположенность к цереброваскулярным заболеваниям(86%), стрессы (80%), курение (73%), гиподинамия(70%), злоупотребление алкоголем (36%).

   С учетом данных анамнеза, ИБС диагностирована у 56% больных; ожирение -у 43 %; хронические неспецифические заболевания легких -у 31%; заболевания ЖКТ -у 36 %; заболевания почек -у 11%. При анализе АГ до развития инсульта в качестве основной ее характеристики использовали степень выраженности по уровню АД, определяемую в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [ВНОК, 2008].

   АГ 1-й степени определена у 40 % больных; 2-й степени - у 26%; 3-й степени у 33% больных.

   Нами было также установлено, что большинство больных (53%) страдали АГ более 10 лет. Наиболее уязвимым бассейном нарушения церебральной гемодинамики в обеих группах являлась система правой сонной артерии (61%) и чаще всего отмечался атеротромботический подтип ИИ(78%). При неврологическом обследовании у больных с ИИ выявлялась различная симптоматика (табл. 1).

   Таблица 1

   Клинические проявления ишемического инсульта у обследованных больных

   Похожие диссертации на Микроэлементный статус и генетические полиморфизмы при ишемическом инсульте

   

   Качество жизни и психологический статус больных, перенесших инсульт в молодом возрастеМасютина Светлана Михайловна

   

   Кислородный статус и оксидантный стресс в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системеБодыхов Михаил Константинович