Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 4
1.1 Этиология и патогенез рассеянного склероза 4
1.2 Диагностика рассеянного склероза 9
1.3 Клинические формы рассеянного склероза: 14
рассеянный склероз с «поздним» дебютом 15
злокачественная форма рассеянного склероза 18
«мягкая» форма рассеянного склероза 21
1.4 Изменения антиоксидантной системы при рассеянном склерозе 22
1.5 Реологические изменения при рассеянном склерозе 29
1.6 Нейротрофические факторы 31
Глава 2. Материалы и методы 37
2.1 Общая характеристика обследованных больных 37
2.2 Клинико-демографические характеристики группы пациентов с поздним дебютом PC
2.3 Клинико-демографические характеристики группы пациентов с «мягким» течением заболевания. 48 2.4Клинико-демографические характеристики группы пациентов со злокачественным течением заболевания. 51
2.5Клинико-демографические характеристики группы пациентов с классическим течением заболевания. 54
2.6 Определение уровня BDNF и ММР9 в крови пациентов 58
2.7 Определение антиоксидантных параметров крови 58
2.8 Определение реологических параметров крови 63
2.9 МРТ-томография 64
2.10 Статистическая обработка результатов 64
Глава 3. Результаты исследования. 65
3.1 Сравнительные характеристики группы больных с поздним дебютом PC 65
3.2 Сравнительные характеристики группы больных с мягким течением PC 70
3.3 Сравнительные характеристики группы больных со злокачественным течением PC 74
3.4 Сравнительные характеристики группы пациентов с первично-прогрессирующим течением. 79
3.5 Сравнительные характеристики групп пациентов с высоким и низким содержанием нейротрофического фактора BDNF. 82
- Этиология и патогенез рассеянного склероза
- Общая характеристика обследованных больных
- Сравнительные характеристики группы больных с поздним дебютом PC
Введение к работе
Рассеянный склероз (PC) относится к наиболее часто встречающемуся поражению ЦНС из группы демиелинизирующих заболеваний. По данным ВОЗ PC является наиболее частой причиной нетрудоспособности в молодом возрасте из-за неврологического заболевания (Boiko A et al. 2000). Хроническое прогрессирующее течение, поражение преимущественно лиц молодого и среднего возраста, ранняя инвалидизация обуславливают медицинскую и социальную значимость проблемы (Гусев Е.И. и соавт 1983-2001; Завалишин И.А. и соавт 1989, 1995, 2001; Compston AD etal 1998). PC рассматривается как заболевание, возникающее, как правило, в молодом возрасте. Заболевание имеет волнообразное течение с периодами обострения и ремиссии, с постепенным развитием стойкого неврологического дефицита, в большинстве случаев через 10 лет наблюдается переход к неуклонному прогрессированию тяжести неврологических нарушений. В последнее время отмечается увеличение числа случаев атипичных форм PC: PC с ранним (в возрасте моложе 16 лет) и поздним клиническим дебютом (у лиц старше 45 лет), со злокачественным (достижение стойкого неврологического дефицита в короткие сроки) и доброкачественным течением болезни -«мягкий» PC, при котором пациенты в течение значительного времени сохраняют полную физическую активность и трудоспособность.
Для всех стадий PC характерно сочетание воспалительного демиелинизирующего процесса с аутоиммунными механизмами развития и неиродегенеративного процесса, причем механизмы развития последнего пока достаточно не изучены. Нейродегенеративные изменения могут выявляться не только непосредственно в очагах (в демиелинизированных аксонах и миелин-образующих олигодендроцитах), но и в нервных волокнах с относительно сохранным миелином, в нейронах и глиальных клетках в удалении от очагов демиелинизации (Lucchinetti С. et al. 2001),. Принято считать, что именно эти дегенеративные изменения лежат в основе прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к стойкой инвалидности (Завалишин И.А. и Захарова М.Н. 2003). Несомненный интерес также представляет изучение вклада изменений в системе гемостаза и системе антиоксидантной защиты (АОЗ) организма, их влияние на прогноз и формирование особенностей клинической картины PC в каждом конкретном случае.
Совершенствование методов диагностики, наличие атипичных форм PC диктует необходимость исследования особенностей клинических, иммунологических, рентгенологических характеристик атипичных форм PC, изучение особенностей их патогенеза, обоснование дифференциально-диагностических и лечебных подходов. Все это обуславливает актуальность темы данного исследования.
Цель исследования
Комплексное обследование больных с некоторыми вариантами атипичных форм PC и определение дифференциально-диагностических и прогностических критериев при таких вариантах развития заболевания.
Задачи исследования
1. Изучить клинико-анамнестические, нейропсихологические, биохимические и томографические характеристики PC при начале заболевания в возрасте старше 45 лет.
2. Определить дифференциально-диагностические критерии и наличие связи между демиелинизирующим и сосудистым характером патологических процессов у больных PC при начале заболевания в возрасте старше 45 лет и у больных с хронической ишемической болезнью мозга из той же возрастной группы.
3. Изучить клинико-иммунологические и томографические (МРТ) характеристики злокачественного течения PC (достижение высокий степени инвалидности при длительности PC менее 3 лет)
4. Изучить клинико-иммунологические и томографические (МРТ) характеристики доброкачественного («мягкого») течения PC (сохранение низких уровней инвалидности при длительности PC более 10 лет).
5. Определить клинические и параклинические критерии прогноза развития PC при атипичных вариантах его течения
Научная новизна.
Впервые было проведено комплексное обследование со сравнением клинических, томографических, биохимических, реологических и иммунологических характеристик больных «атипичными» редкими формами PC: PC с поздним началом в возрасте 45 лет и старше, мягкий и злокачественный PC. В результате этого исследования показано преобладание нейродегенеративного процесса над воспалительным при клиническом дебюте заболевания в возрасте старше 45 лет. В то же время оценка клинических, иммунологических, томографических параметров злокачественной формы PC позволило показать преобладание воспалительных аутоиммунных процессов над нейродегенеративными.
Выявлены клинико-прогностические особенности мягкого и злокачественного PC: при дебюте заболевания с расстройств мозжечковых функций или при полисимптомном дебюте значительно увеличивается риск развития злокачественной формы, при дебюте с расстройств зрительного нерва или чувствительных нарушений наиболее вероятно развития доброкачественного PC.
Определена роль нейротрофического фактора BDNF и фермента ММР 9 в иммунопатогенезе PC: высокий уровень BDNF при мягких формах PC и низкий уровень этого фактора при злокачественных формах свидетельствует о нейропротективном влиянии этого фактора.
Этиология и патогенез рассеянного склероза
Рассеянный склероз — хроническое заболевание нервной системы, развивающееся преимущественно у лиц в возрасте от 18 до 45 лет. Распространенность рассеянного склероза (PC) растет во многих странах мира, что связано не только с удлинением жизни больных, но и с истинным увеличением заболеваемости. Наиболее часто PC встречается в странах Северной и центральной Европы, Канаде. Болезнь, как правило, поражает лиц молодого возраста, которые сначала утрачивают работоспособность, а на более поздних стадиях иногда и способность к передвижению и самообслуживанию, что обуславливает большую экономическую значимость заболевания (Гусев ЕЙ, Бойко АН, Смирнова НФД999).
Этиология этого заболевания пока неизвестна. Наиболее обоснованной считается мультифакториальная теория, подразумевающая необходимость воздействия внешнего фактора, вероятнее всего инфекционного, на лиц с генетической предрасположенностью. Среди наследственных факторов повышающих риск развития PC, следует отметить в первую очередь гены главного комплекса гистосовместимости (DR2 -гаплотип на хромосоме 6), гены цитокинов, иммуноглобулинов, белков миелина и ряд других генов, белковые продукты которых принимают участие в иммунорегуляции (Бойко А.Н., Фаворова 0.0.,1995).
Значение экзогенного фактора риска PC определяется временем и силой воздействия, а также сочетанием с наследственной предрасположенностью. Среди внешних факторов, связанных с повышенным риском PC, наибольшее внимание привлекают инфекционные агенты (вирусы EBV, herpes simplex VI, JC- вирус, ретровирусы, вирусы кори, краснухи и другие). В пользу вирусной этиологии свидетельствуют описанные эпидемические вспышки PC, связь дебюта или обострения заболевания с перенесенной вирусной инфекцией, создание различных вирус-индуцируемых моделей экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ), идентификация вирусов и противовирусных антител у больных. Экзогенные ретровирусы способны значительно усилить экспрессию латентных эндогенных ретровирусов и играть роль триггерных факторов в развитии заболевания (Завалишин И.А., Захарова М.Н.,2003)
Вирусные инфекции могут иметь как непосредственное цитопатическое действие, так и существенно модулировать иммунные реакции, способствовать срыву толерантности к антигенам мозга, что и приводит к развитию хронического воспалительного и аутоиммунного заболевания (Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.НД997). Недавние исследования выявили связь риска развития PC с повышенной частотой хронических тонзиллитов (в возрасте с 7 до 15 лет). Хроническая бактериальная инфекция, как и животные белки и жиры, могут неспецифически стимулировать все аутоиммунные реакции у предрасположенных лиц (Гусев ЕЙ, Бойко АН, Смирнова НФ,1999). Механизмы патогенного действия других факторов риска, таких как интоксикации, особенности питания и т.д., вероятнее всего также связаны с иммунорегуляцией и изменением биохимических иммунологических свойств миелина (Boiko A, Deomina Т, Gusev ЕД995). Особое значение имеет хронический психоэмоциональный стресс, который при наличии определенных личностных особенностей и характерном типе психоэмоционального реагирования, вероятно, также генетически обусловленного, может явиться существенным фактором предрасположенности, резко повышающим риск развития этого заболевания (Алексеева ТГ, Бойко АН, Гусев ЕИДООО). Все это позволяет связать повышение частоты PC в ряде популяций с ухудшением экологической обстановки, внося PC в список «болезней цивилизации».
Общая характеристика обследованных больных
В исследование были включены больные, наблюдавшихся в клиниках кафедры на базах ГКБ №1, ГКБ №11, КБ №2 ЦКДК НМХЦ МЗ РФ, больницы АМО ЗИЛ и в ряде поликлиник города. Больные с «атипичными» формами PC направленно находились в базах данных всех вышеуказанных стационаров, а также в управляемой клинико-генетической базе данных кафедры. Больные с «атипичными» формами PC неоднократно вызывались для подтверждения диагноза и комплексного обследования. Всего было проанализировано более 1500 историй болезни. В результате анализа были выбраны 138 пациентов в возрасте от 17 до 73 лет, которые и вошли в данное исследование. У всех больных был достоверный диагноз PC по критериям Позера (Poser СМ., Paty D.W., 1983) и МакДональда (McDonald W., Compston A., et al., 2001). За время наблюдения каждый больной был вызван на кафедру не менее трех раз, длительность наблюдения составила не менее 2 лет. В результате все больные PC были разделены на пять групп:
1. пациенты с поздним дебютом заболеваниям (группа А) (п=30)
2. пациенты с «мягким» течением PC (группа Б) (п=24)
3. пациенты сочолокачественным» PC (группа В) (п=10)
4. пациенты с «классическим» PC (группа Г) (п=74)
В качестве группы сравнения были обследованы пациенты с хронической ишемией мозга (цереброваскулярной болезнью), т.е. с дисциркуляторной энцефалопатией различных стадий (возраст пациентов от 45 до 60 лет). Обследование включало:
неврологический осмотр с балльной оценкой степени поражения неврологических функций по шкалам Куртцке EDSS (шкала инвалидизации), SCRIPSS;
оценку психоэмоционального статуса по шкале оценки депрессии Бека и шкале хронической усталости, исследование реологических параметров крови, исследование антиоксидантной системы крови определение содержания нейротрофического фактора BDNF в сыворотке крови определение содержания матриксной металлопротеиназы 9 в сыворотке крови МРТ головного мозга Характеристика клинического статуса всех больных PC, включенных в
исследование
Средний возраст составлял 41,6+1,1 лет (в интервале от 17 до 73 лет), средний возраст больных в дебюте заболевания составил 31,1 У± 1,1 лет (интервал от 9 до 66 лет). Распределение больных в зависимости от возраста на момент исследования, пола, и возраста на момент начала PC представлены в таблицах 1 -3. Средняя продолжительность заболевания на момент исследования составила 10,1 ±0,6 года (интервал от 1 года до 30 лет), распределение больных представлено в таблице 4.
Сравнительные характеристики группы больных с поздним дебютом PC
Из 1520 проанализированных историй PC в возрасте 45 лет и старше начинался у 30 больных (2%). Клинические особенности PC с поздним дебютом в сравнении с типичным течением (собственные наблюдения и литературные данные) В этой группе обследовано 30 пациентов, возраст в дебюте которых был более 45 лет, средний возраст в дебюте заболевания в этой группе больных .составил 48,0±1$3 лет, средний возраст на момент начала исследования -56,0±1,08 лет. Средняя продолжительность заболевания в этой группе составила 7,40±0,98 лет. Соотношение полов в группе с поздним дебютом достоверно не отличается от такового при типичном PC. Клинические особенности дебюта заболевания в этой группе: полисимптомное начало заболевания встречается достоверно чаще СВ=7,39 (С1 1,82-32,28) р 0,01. При сравнении с литературными данными с большим числом наблюдений отмечено, что у этих больных чаще первым неврологическим симптомом PC является прогрессирующий парапарез, который встречается достоверно чаще (сравнение собственных наблюдений с канадскими и московскими данными р 0,007 и р 0,0001 соответственно) в отличие от зрительных, чувствительных нарушений, которыми чаще дебютирует «классический» PC (сравнение собственных наблюдений с канадскими и московскими данными). Достоверно реже в данной группе отмечено ремиттирующее течение PC СВ=0,07 (CI 0,01-0,35), р 0,001 и высокодостоверно выше риск развития первично-прогрессирующего течения заболевания СВ=35,5 (С1 6,62-252,9) р 0,001, т.е. приблизительно при такой форме заболевания первичное прогрессирование развивается в 35 раз чаще, чем при типичном PC. Поэтому мы дополнительно выделили больных с ППРС (см. далее).
В нашем исследовании были выявлены следующие особенности клинической картины поражения различных отделов ЦНС (таблица 36) в группе пациентов с поздним дебютом в сравнении с типичным PC: уровень инвалидизации-по шкале EDSS в данной группе (EDSS=4.22±0,30) достоверно выше, чем при типичном PC (р 0,03). Достоверно чаще при PC с поздним дебютом вовлечена в процесс пирамидная система (р 0,05) и симптомы поражения черепных нервов (р 0,008). представлены в таблице 35.
