Введение к работе
Актуальность проблемы
Предупреждение, лечение и реабилитация больных и инвалидов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, в первую очередь воспалительными и дегенеративными поражениями суставов, представляет не только актуальную медицинскую, но и социально-экономическую проблему. Ревматические и ор-топедо-травматологические заболевания суставов, в частности ревматоидный артрит (РА) и деформирующий остеоартроз (ДОА), в настоящее время являются одним из основных источников ранней инвалидности и длительной нетрудоспособности, при этом эти показатели имеют тенденцию роста (В. В. Кузьменко с соавт., 1985; Г. С. Еременко, Н. П. Поддубный, 1986; Lawrence, Zinn, 1979; Anderson 1981). По данным ВОЗ больные с этими заболеваниями составляют от 12 до 25% всех больных, обращающихся в медицинские учреждения. Длительность, прогрессирующий и инвалидизирующий характер течения РА и ДОА, нарушения функциональной способности суставов нередко в наиболее профессионально и творчески зрелом возрасте людей, большая распространенность суставной патологии ставит задачу поиска новых подходов к разработке методов лечебной коррекции суставной среды на основе моделирования и изучения патогенеза артрозного и ревматоидного процессов и биомеханических аспектов функционирования суставов.
Человеческий сустав содержит целый комплекс структурно дифференцированных, но фукционально интегрированных тканей, обладающих важными для осуществления локомоции биомеханическими свойствами. С этим связаны упругость и прочность подхрящевой костной ткани, эластичность суставного хряща, связок, сухожилий, лубрикационные свойства синовиальной жидкости, изолирующие характеристики суставной капсулы. Если в здоровых суставах синовиальная жидкость служит идеальной смазкой контактирующих суставных поверхностей и питательной средой для суставного хряща, обладает достаточной вязкостью, является эластичной, тиксотропной и неньютоновской жидкостью, обеспечивающей амортизацию и защиту суставных хрящей от чрезмерных нагрузок и наименьший коэффициент трения в суставах, то при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов меняются многие биомеханические параметры суставной среды.
Так, при ДОА выявляется дефицит секреции синовиальной жидкости или смазка суставных поверхностей происходит реологически измененной синовиальной жидкостью с нарушенными лубрикационными свойствами (Ribitsch с соавт., 1981), что приводит к повышению коэффициента трения и механической на-
грузки в суставе, способствует возникновению дегенеративных изменений суставных хрящей (Ehrlich, 1979). При РА происходит деполимеризация гиалуроновои кислоты и снижение ее концентрации в синовиальной жидкости, которая становится менее вязкой, её тиксотропные и эластические свойства в значительной степени теряются (Radin и соавт., 1971), повышается проницаемость синовиальной оболочки (Manicourt и соавт., 1981), а в синовиальной жидкости накапливаются иммунные комплексы и деструктивные ферменты (Fassbender, 1985), способствующие прогрессированию ревматоидного процесса и разрушению суставов.
Однако, биомеханическое направление и комплексный подход к лечебной реологической коррекции суставной среды при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов, необходимость которой вытекает из патогенеза РА и ДОА, еще недостаточно разработано. Также представляется особенно актуальной разработка искусственных лубрикантов на основе полимеров и биополимеров, способных имитировать многокомпонентную систему смазки суставов, восполнять дефицит естественных лубрикантов, временно заменять патологическую синовиальную жидкость, тем самым оказывая лечебное воздействие на ревматоидную и артрозную суставную среду и функцию суставов.
Вышеуказанное позволяет считать создание искусственной синовиальной жидкости, пригодной для клинического внутрисуставного применения, одной из ведущих и актуальных среди важнейших проблем современной ревматологии и ортопедии-травматологии.
Работа проводилась по заданию Государственного комитета СССР по науке и технике в качестве ответственного исполнителя согласно постановлению ГК.НТ СССР от 25 июня 1981 г. № 196 по теме «Разработать и передать для внедрения в практику новый метод лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с помощью искусственной синовиальной жидкости» (№ гос. регистрации 01816005393).
Цель и задачи исследования
Основной целью данного исследования явилось теоретическое, биомеханическое, экспериментальное, клиническое обоснование, разработка и внедрение в практику народного здравоохранения искусственной синовиальной жидкости (ИСЖ) на основе физиологически активных полимеров для внутрисуставного лечения ревматоидного артрита и деформирующего остео-артроза, лечебной реологической коррекции суставной среды при воспалительных, дегенеративных заболеваниях и травматических поражениях суставов, а также после суставных орто-
педических операций, определение новых подходов к лечебной коррекции.
Для достижения поставленной цели исследование поэтапно было разделено на теоретическую, химическую, биомеханическую, моделирующую патологические процессы, экспериментальную, клиническую, производственную и технико-конструктивную части и поставлены следующие задачи для проведения работы от начальной идеи до внедрения в клинику. Проведены союзные испытания по программе Фармакологического комитета Минздрава СССР до промышленного серийного производства утвержденных Управлением по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники Минздрава СССР, созданных на основе данного исследования искусственных заменителей синовиальной жидкости для внутрисуставного введения согласно приказу Министра здравоохранения СССР от 28 августа 1987 г. № 986 о разрешении к медицинскому их применению с регистрацией в лекарственные средства и занесением в Государственный реестр.
-
Воспроизведение в эксперименте моделей воспалительных и дегенеративных поражений суставов, ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, пригодных для изучения внутрисуставных методов лечебной коррекции.
-
Изучение особенностей патогенеза и течения ревматоидного и артрозного процессов суставов с преимущественно воспалительным, иммунным, травматическим, дистрофическим поражением суставов для обоснования искусственной лечебной лубрикации суставов и методов лечебной коррекции суставной среды.
-
Исследование физико-химических, реологических, фармакологических свойств и физиологической активности различных полимеров, биополимеров и препаратов на экспериментальных моделях различных патологических процессов в суставах.
-
Анализ функциональных макромолекул и биоматериалов, разработка ультразвуковой-лазерной интерферометрии синовиальной жидкости и методов пролонгации действия препаратов в суставной среде.
-
Разработка полимерных композиций для приготовления искусственной синовиальной жидкости на основе поливинилпир-ролидона и подготовка фармакопейной статьи, фармакологической формы и технических условий препарата для серийного производства.
-
Изучение и определение направлений по разработке и целенаправленному синтезу полимерно-биополимерных соединений для создания искусственной синовиальной жидкости нового класса, наиболее приближенной к натуральной синовиальной жидкости суставов.
-
Определение в клинике биомеханических основ внутрисуставного лечебного применения искусственных суставных луб-
рикантов и их комплексов с другими препаратами у больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом.
-
Клиническая разработка показаний, курса лечения и методик применения препаратов искусственной синовиальной жидкости при патологии суставов.
-
Изучение механизмов действия искусственной синовиальной жидкости суставов.
-
Оценка отдаленных результатов первого опыта клинического лечебного применения суставных лубрикантов и их комплексов.
-
Экспериментальное и биомеханическое обоснование раннего восстановления функции суставов после суставных операций введением искусственных лубрикантов.
-
Моделирование факторов защиты органоспецифических структур от повреждающего воздействия применением препаратов искусственной синовиальной жидкости и поиски новых путей и средств перерыва цепи прогрессирования патологического процесса на уровне суставов.
-
Исследование других возможностей применения препаратов искусственной синовиальной жидкости и методов местной терапии артрозного и ревматоидного процессов суставов (химическая синовэктомия и синовиортез, лазерная терапия, хонд-ромодуляция и хондропротекция и др.).
-
Использование некоторых принципов биомеханического подхода для разработки и построения различных исполнительных устройств, механизмов и конструкций для лечебной внеш-неуправляемой коррекции и контактной терапии патологических процессов.
Научная новизна работы
Разработано новое научное направление с теоретическим, биомеханическим, эксперидгентальным и клиническим обоснованием реологической коррекции и моделирования многокомпонентной системы смазки суставов, восполнения дефицита естественных лубрикантов контактирующих суставных поверхностей или временной замены патологической синовиальной жидкости искусственным ее аналогом, обладающим не только лубрика-ционными свойствами, но и лечебным эффектом, препятствующим прогрессированию патологического процесса в суставах и способствующим восстановлению естественной их лубрикации. Впервые создана искусственная синовиальная жидкость суставов, пригодная к медицинскому применению в качестве лекарственного средства в условиях современной клиники для внутрисуставного введения и лечения воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов, при их травматических, иммунных, дистрофических и других поражениях, восстановления функциональных способностей и предупреждения осложнений опе-
рированн'ых суставов. Впервые выявлены механизмы действия и лечебные свойства ряда физиологически активных полимеров, биополимеров и их комплексов, доказана оптимальная пригодность водных растворов поливинилпирролидона с молекулярной массой не выше 40—60 тысяч дальтон в качестве основы искусственной синовиальной жидкости суставов, при этом установлено лубрикационное, противовоспалительное, иммуно-модулирующее, противоартрозное, противоспаечное, дезинток-сикационное и микроциркуляцию улучшающее, препараты пролонгирующее и хондропротективное действие искусственной синовиальной жидкости на основе поливинилпирролидона в суставной среде. Определено новое направление по разработке и целенаправленному синтезу и дано начало созданию нового класса соединений в виде полимерно-биополимерных комплексов для приготовления искусственной синовиальной жидкости нового поколения, наиболее приближенной по молекулярной массе, структуре и реологическим свойствам к естественной нормальной синовиальной жидкости человека. Впервые в мировой практике для этого использованы натуральные функциональные макромолекулы биополимеров гиалуроновой кислоты в комплексе с физиологически активными полимерами и достигнута устойчивость такой искусственной синовиальной жидкости к деполимеризации под воздействием деструктивных ферментов патологической суставной среды, выявлено экспериментально противоартрозное действие такого комплекса.
Разработаны оригинальные экспериментальные модели артритов и артрозов с применением комплекса повреждающих факторов для воспроизведения воспалительного, иммунного, дистрофического, травматического, метаболического компонентов повреждения суставов с развитием ревматоидноподобного и арт-розного процессов в суставах для изучения патогенеза воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и определения эффективности методов внутрисуставной терапии, механизмов действия различных препаратов и средств лечебной коррекции. В качестве запускающих иммунный синовит у кроликов факторов кроме адъюванта Фрейнда использованы сенсибилизирующие и разрешающие внутрисуставные введения антигенов из сыворотки больных активным серопозитивным ревматоидным артритом и гомогенный экстракт из ревматоидной синовиальной оболочки, а для развития экспериментального деформирующего остеоартроза-инкорпорация в суставные полости микрочастиц инородных тел, микротравматизация суставных хрящей и введение хондролитических ферментов.
Впервые в клинике применена разработанная искусственная синовиальная жидкость для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и выявлен лечебный и улучшающий функцию суставов эффект под влиянием внутрисуставного введения искусственных суставных лубрикантов, положи-
тельное их влияние на динамику клинико-лабораторных и биохимических показателей у больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом с различными стадиями заболевания, кроме выраженных процессов анкилозирования и деформаций суставов. Обоснована перспективность комплексиро-вания и сочетания искусственных суставных лубрикантов на основе физиологически активных полимеров с различными препаратами, пролонгации действия лечебных препаратов в суставной среде, разработки положительно действующих на пораженные патологическим процессом суставные хрящи препаратов и веществ по типу хондромодуляторов и хондропротекторов, в том числе на основе насыщения лечебной искусственной синовиальной жидкости действующими на метаболизм хряща препаратами, в частности гликозаминогликанами.
Впервые в клинике выявлено восстановление собственной естественной смазки пораженных патологическим процессом суставов под влиянием периодического восполнения дефицита лубрикации или замены патологической синовиальной жидкости внутрисуставным введением искусственной синовиальной жидкости и на этой основе разработан курс лечения и оптимальные интервалы внутрисуставного введения препаратов искусственной синовиальной жидкости. На этой основе предпринята попытка построения теоретической модели искусственной лубрикации артрозных суставов с учетом феноменов истираемости из-за скачкообразного движения при сухом трении, адаптации и самокоррекции суставных хрящей к неадекватной смазке и частичное восстановление собственной смазки после искусственной лубрикации. Предложен новый принцип самосмазывающегося эндопротеза суставов на основе использования перехода из твердой фазы в растворимую иммобилизирован-ных исходных компонентов искусственной смазки на различных биоматериалах и полимерах, при этом лубриканты расположены и выделяются послойно.
Впервые проведено моделирование факторов защиты орга-носпецифических структур от повреждающего действия патологических агентов с использованием физиологически активных полимеров для перерыва цепи прогрессирования процесса на уровне суставов и определены некоторые новые пути местной, контактной и лазерной терапии, обоснована перспективность использования биомеханического подхода для разработки и построения исполнительных устройств, механизмов и конструкций для лечебной коррекции различных патологических процессов.
Практическая значимость работы и внедрение в практику
В итоге работы обосновано и предложено применение искусственной синовиальной жидкости на основе физиологически активных полимеров для внутрисуставного лечения больных воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов при их воспалительных, травматических, иммунных, дистрофических поражениях. Разработаны показания, оптимальная дозировка, курсы лечения искусственной синовиальной жидкостью на основе водных растворов поливинилпирролидона (ПВП) деформирующего остеоартроза и ревматоидного артрита, комбинированная их терапия с другими средствами. Практическую ценность имеет установленная способность искусственной синовиальной жидкости улучшать функцию суставов, предупреждать спайки и другие осложнения после внутрисуставного введения при суставных операциях. Разработаны методические рекомендации, утвержденные и изданные Министерством здравоохранения Литовской ССР — «Способ восстановления функции коленного сустава после синовэктомии у больных ревматоидным артритом», Вильнюс, 1981.
На основе исследования разработано новое лекарственное средство—препарат искусственной синовиальной жидкости в виде 15% раствора поливинилпирролидона для внутрисуставных инъекций, разрешенное к медицинскому применению приказом Министра здравоохранения СССР от 23 августа 1987 г. № 986 с государственной регистрацией и внесением данного лекарственного средства в Государственный реестр (регистрационное удостоверение № 87/986/2). Подготовленная инструкция по применению искусственного заменителя синовиальной жидкости утверждена 28 августа 1987 г. по разработанной временной фармакопейной статье 42-1743-87 от 7 августа 1987 г. Согласно приказа Министерства здравоохранения СССР разработаны документация и регистрационные удостоверения, временная фармакопейная статья, инструкция по применению искусственной синовиальной жидкости переданы Министерству медицинской промышленности СССР, определен объем производства и подготовлены технические условия серийного производства искусственной синовиальной жидкости суставов, показана медицинская и социально-экономическая эффективность от союзного внедрения внутрисуставной терапии патологии суставов разработанным средством.
По всем этапам работы и ее теоретической, химической, биомеханической, моделирующей процессы, экспериментальной, клинической и производственно-конструктивной частям получено 10 авторских свидетельств на изобретения и 34 удостоверения о рационализаторских предложениях, созданная искусственная синовиальная жидкость для лечения заболеваний суставов
отмечена главным комитетом ВДНХ СССР за достигнутые успехи в развитии народного хозяйства СССР бронзовой медалью (удостоверение № 42511).
Результаты исследований получили применение и внедрены во многих научных и клинических центрах страны и за рубежом.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Искусственная синовиальная жидкость суставов, созданная на основе физиологически активных полимеров с заданными реологическими свойствами и молекулярной массой, способна имитировать многие компоненты системы смазки суставов и является биомеханически обоснованным искусственным суставным лубрикантом.
-
Искусственная лубрикация суставов, восполнение дефицита смазки суставов или замена патологической синовиальной жидкости искусственным аналогом представляет лечебную реологическую коррекцию патологической суставной среды, оказывает положительное лечебное действие на течение воспалительного, дегенеративного, иммунного, травматического поражения суставов и способствует торможению патологического процесса, восстановлению нарушенных функций суставов.
-
Наиболее пригодными для приготовления композиций искусственной синовиальной жидкости по комплексу физико-химических, биологических свойств, физиологической и биологической активности и выявленным механизмам действия в суставной среде и организме в целом среди полимеров медицинского применения являются водные растворы поливинилпирро-лидона, не превышающие средней молекулярной массы 40— 60 тыс. дальтон.
-
Введенная внутрисуставно искусственная синовиальная жидкость обладает противовоспалительным, лубрикационным, иммуномодулирующим, противоартрозным, противоспаечным, дезинтоксикационным и микроциркуляцию улучшающим, препараты пролонгирующим и хондропротективным действием без проявления побочных эффектов, и клиническое применение разработанных суставных лубрикантов для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов патогенетически обосновано.
-
Искусственная синовиальная жидкость суставов на основе водных растворов поливинилпирролидона как лекарственное средство для применения в медицинской практике путем внутрисуставного введения.
-
Комплексирование искусственной синовиальной жидкости с другими противоревматическими и противоартрозными препаратами для пролонгации их действия в ревматоидной и артроз-
ной суставной среде расширяет арсенал средств комплексного лечения заболеваний суставов.
-
Эффект восстановления естественной лубрикации при деформирующем остеоартрозе после периодического внутрисуставного введения искусственной синовиальной жидкости как биомеханическая основа оптимального курса, доз и интервалов введения разработанного суставного лубриканта—15% раствора поливинилпирролидона: 4—6 внутрисуставных введений 1— 2 раза в неделю с повторением курса через 6—12 месяцев.
-
Экспериментальные модели ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза, вызванные применением комплекса повреждающих факторов для воспроизведения воспалительного, иммунного, дегенеративного, травматического компонентов поражения суставов для изучения отдельных сторон патогенеза, течения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, определения механизмов действия и эффективности методов внутрисуставной лечебной коррекции.
-
Искусственная синовиальная жидкость суставов нового класса, наиболее структурно и реологически приближенная к естественной нормальной синовиальной жидкости человека на основе соединения впервые натуральных биополимеров суставной среды и физиологически активных полимеров, достижение устойчивости такого комплекса к деполимеризации и деструкции под воздействием активными ферментами патологической суставной среды с установлением в эксперименте противоарт-розного действия данного суставного лубриканта.
10. Моделирование факторов защиты органоспецифических
структур и клеток-мишеней от повреждающего действия патоло
гических агентов на уровне суставов и обоснование перспек
тивности биомеханического подхода для разработки новых ме
тодов контактной и дистанционной лечебной коррекции различ
ных патологических процессов.
Апробация работы
Основные положения работы докладывались и обсуждались на многих республиканских, межреспубликанских, всесоюзных конференциях, симпозиумах и съездах, всемирных, международных и европейских конгрессах, симпозиумах, в том числе на I и II Всесоюзных съездах ревматологов (Москва, 1971 и 1978 г.г.), XVII Всесоюзном съезде терапевтов (Москва, 1974), II Всесоюзном съезде патофизиологов (Ташкент, 1976), I и III Всесоюзных конференциях по биомеханике (Рига, 1975; Юрмала, 1983), IX съезде травматологов-ортопедов республик Прибалтики (Вильнюс, 1982), советско-американском симпозиуме по ревматологии (Вильнюс, 1976), XIV Всемирном конгрессе по терапии (Италия, Рим, 1978), IX Европейском конгрессе рев-
матологов (ФРГ, Висбаден, 1979), научно-практической конфе- I ренции ортопедов-травматологов Гейдельбергского университета (ФРГ, Гейдельберг, 1980), XV международном конгрессе ревматологов (Франция, Париж, 1981), X Европейском конгрессе ревматологов (СССР, Москва, 1983), Международной конференции «Достижения биомеханики в медицине» (Рига, -1986), XVI симпозиуме Европейского общества остеоартрологов «Деструкция суставов» (Сочи, 1987), на Всемирном конгрессе по ревматологии (Бразилия, Рио де Жанейро, 1989), VI Всесоюзной научной конференции ревматологов (Вильнюс, 1974), Всесоюзном симпозиуме по физиологически активным синтетическим и другим полимерам медицинского применения (Ленинград, 1975), III Всесоюзном симпозиуме «Регуляция иммунного гомеостаза» (Ленинград, 1982), VI Всесоюзном симпозиуме «Синтетические полимеры медицинского назначения» (Алма-Ата, 1983) и республиканской конференции травматологов-ортопедов Литовской ССР совместно с республиканским научным обществом травматологов-ортопедов Латвийской ССР (Клайпеда, 1977), II съезде фармацевтов Литовской ССР (Каунас, 1977), научной конференции ревматологов Литовской ССР (Вильнюс, 1970) и др.
Также результаты наших исследований доложены и обсуждались на заседании ревматологической секции Московского научного общества терапевтов (Москва, 1979), пленуме проблемной комиссии АМН СССР «Ревматология» (Ереван, 1980), I и II Всесоюзных школах-семинарах по медицинским полимерам научного совета ГКНТ СССР по синтетическим полимерам медицинского назначения и научного совета АН СССР по высокомолекулярным соединениям (Самарканд, 1982; Нальчик, 1987), на заседании проблемной комиссии Латвийского НИИ травматологии и ортопедии, Ученом совете института, научном семинаре по биомеханике (Рига, 1984, 1985, 1988), заседании Бюро отделения клинической медицины АМН СССР (Москва, 1987). Фармакологическим Комитетом Минздрава СССР проводилась апробация представленных нами данных и результатов по экспериментальному и клиническому этапам разработки искусственной синовиальной жидкости на основе поливинил-пирролидона (заседание от 11 апреля 1980 г., протокол № 9 и заседание от 14 декабря 1984 г., протокол № 24) и на заседании фармацевтической комиссии Фармакопейного Комитета Минздрава СССР от 8 декабря 1986 г. (протокол № 37).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 115 печатных работ, среди них 46 в союзных и межреспубликанских изданиях, центральных научных журналах и всесоюзных сборниках научных
I трудов, 42 печатные работы в зарубежных изданиях и научных сборниках. Также опубликованы методические рекоменда-
[ ции, получено 10 авторских свидетельств на изобретения, 34 — на рацпредложения.
Работа выполнена поэтапно, по мере необходимости реше-лия отдельных поставленных задач с разделением на теоретическую, химическую, биомеханическую, моделирующую патологические процессы, экспериментальную, клиническую, конструктивно-техническую и производственную части. Отдельные специальные исследования проведены в сотрудничестве с ведущими научными центрами страны и за рубежом. Так, в вышеизложенной последовательности исследования проводились на кафедре химии полимеров Вильнюсского государственного университета, Институте химической физики АН СССР, Иркутском институте оранической химии Сибирского отделения АН СССР, Латвийском НИИ травматологии и ортопедии Минздрава Латвийской ССР, Центральном НИИ травматологии и ортопедии (ЦИТО) Минздрава СССР, НИИ онкологии Минздрава Литовской ССР, НИИ экспериментальной и клинической медицины Минздрава Литовской ССР и ревматологическом отделении Вильнюсской клинической республиканской больницы «Красный Крест», Семипалатинском государственном медицинском институте Минздрава Казахской ССР, ВНИИ технологии кровезаменителей и гормональных препаратов Минмедбиопрома СССР, производственно-экспериментальном заводе «Санитас» научно-исследовательского института по биологическим испытаниям химических соединений (г. Каунас, Литовская ССР), Болоховском химкомбинате синтетических полупродуктов и витаминов и производственном объединении «Мосхимфармпрепа-раты» им. Н. А. Семашко Минмедбиопрома СССР. Также на основе международных научно-технических связей Минздрава СССР с ФРГ во время научной стажировки в Институте рентгенологии (г. Гамбург, ФРГ) по компьютерной томографии опорно-двигательного аппарата, ортопедической клинике Гей-дельбергского университета (г. Гейдельберг, ФРГ)—по внутрисуставным методам лечения, артроскопии и клинической биомеханике суставов, отделе клинических исследований фирмы «Лютпольд-Верк» (г. Мюнхен, ФРГ) — по разработке основ насыщения искусственной синовиальной жидкости метаболизм суставных хрящей улучшающими веществами, Институте имму-ногематологии (г. Франкфурт на Майне, ФРГ)—по биомеханическим основам гравитационной хирургии крови, Институте ревматологии и физиотерапии (г. Будапешт, ВНР) — по лазерной терапии и ревмаортопедии, Институте ревматологии (г. Варшава, ПНР) —по методам синовэктомии и др.
С целым рядом вышеперечисленных научных центров нашей страны и за рубежом опубликованы совместные работы, получены авторские свидетельства на изобретения и удостоверения
рационализаторских предложений, подготовлены методические рекомендации и проведено ряд внедрений полученных результатов.
