Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 9
1.1 Эндогенная интоксикация 9
1.1.1 Современные представления об эндогенной интоксикации организма 9
1.1.2 Окислительный стресс - одна из причин развития эндогенной интоксикации 14
1.1.2.1 окислительная модификация белков 16
1.1.2.2 перекисное окисление липидов 21
1.1.3 Детоксицирующие системы организма 24
1.2 Современные представления о метаболическом синдроме 31
1.3 Биологические свойства озона 40
2. Материалы и методы 44
3. Результаты и их обсуждение 62
3.1 Характеристика больных с метаболическим синдромом 62
3.2 Изучение особенностей эндогенной интоксикации у больных с метаболическим синдромом 63
3.2.1 Определение уровня эндоинтоксикации по количеству веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в норме и при метаболическом синдроме 64
3.2.2 Числовая обработка и определение характерных особенностей ВНСММ- спектрограмм биологических субстратов при метаболическом синдроме 66
3.2.3. Оценка вклада ПОЛ в пул веществ низкой и средней молекулярной массы 77
3.2.4 Влияние показателей липидного и углеводного обмена на уровень эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме 79
3.2.5 Уровень окислительной модификации белков и олигопептидов при метаболическом синдроме 82
3.2.6 Перекисное окисление липидов при метаболическом синдроме 87
3.2.7 Комплексная оценка эндогенной интоксикации методом клиновидной дегидратации плазмы крови больных с метаболическим синдромом 91
3.2.8 Изучение эффективной и общей концентрации альбумина в крови больных с МС 94
3.2.9 Свободно-радикальные и антиоксидантные характеристики плазмы больных с метаболическим синдромом 97
3.2.10 Изучение активности глутатион-8-трансферазы при метаболическом синдроме 101
3.3 Влияние малых доз озона на коррекцию метаболических нарушений 104
3.3.1. Характеристика группы больных, проводивших коррекцию метаболических нарушений малыми дозами озона и группы сравнения, проходивших лечение по стандартной схеме 104
3.3.2 Влияние малых доз озона на уровень ВНСММ у больных с метаболическим синдромом 105
3.3.3. Изучение показателей липидного и углеводного обмена при коррекции метаболических нарушений 114
3.3.4 Изменение редокс-потенциала организма при коррекции метаболических нарушений малыми дозами озона 116
3.3.5 Влияние низких терапевтических доз озона на детоксицирующие системы организма 121
3.4 Обсуждение полученных результатов 127
Заключение 133
Выводы 135
Список литературы 136
- Современные представления о метаболическом синдроме
- Изучение особенностей эндогенной интоксикации у больных с метаболическим синдромом
- Влияние малых доз озона на коррекцию метаболических нарушений
- Влияние низких терапевтических доз озона на детоксицирующие системы организма
Введение к работе
Актуальность проблемы
Согласно современным представлениям метаболический синдром (МС) -совокупность нарушений системной, в том числе, гормональной регуляции жирового, углеводного, белкового и других видов обмена под действием внешних и внутренних факторов (Строев и др., 2007). В комплекс метаболического синдрома включают различные заболевания (висцеральное ожирение, некоторые формы атеросклероза, артериальной гипертонии, сахарного диабета 2-го типа (СД II) и другие), характеризующиеся общими патофизиологическими изменениями. В начале этого века метаболический синдром стал одной из самых изучаемых патологий, при этом многие биохимические процессы, связанные с развитием и степенью выраженности нарушений обмена при метаболическом синдроме, изучены недостаточно.
Данные литературы (Метаболический синдром, 2007, Wang, 2006) свидетельствуют
о том, что развитие метаболического синдрома сопровождается накоплением продуктов
липидного обмена и кислородного голодания тканей. В то же время, роль этих
соединений, которые в больших концентрациях обладают токсическими свойствами, в
патогенезе метаболического синдрома остается невыясненной. В связи с этим,
представляется актуальным исследование эндоинтоксикации организма больных метаболическим синдромом, ее роли в развитии патологии и проявлении осложнений.
Гомеостаз, необходимый для нормального функционирования организма, обеспечивается работой различных компенсаторных механизмов, к которым относятся детоксицирующая и антиоксидантная системы, при этом антиоксидантная система является частью детоксицирующей системы организма, поскольку продукты окислительной деструкции биомолекул оказывают значительный токсический эффект на организм. Длительная циркуляция в кровотоке избыточного количества ЛПНП приводит к конформационным изменениям лигандных структур апо-протеинов и активации иммунологических реакций, приводящих к формированию атеросклеротических бляшек. Кроме того, нефизиологические концентрации продуктов метаболизма и окислительной деструкции, являясь эндотоксинами, вызывают развитие токсемии. При этом эндогенная интоксикация не только может служить следствием нарушения метаболических процессов, но и сама быть причиной развития патологических реакций.
Одним из биологически активных агентов, стимулирующих детоксицирующую систему организма и способных снижать степень эндотоксемии, является озон. Биологический эффект озона реализуется посредством влияния на клеточные мембраны и заключается в нормализации уровня редокс-потенциала организма (Конторщикова, Перетягин, 2007). В то же время влияние озона на эндогенную интоксикацию при метаболическом синдроме на данный момент не изучено.
Цель исследования:
Изучение состояния и степени эндогенной интоксикации у больных с метаболическим синдромом до и после его коррекции низкими терапевтическими дозами озона.
Задачи исследования:
анализ эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме по количеству веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов
изучение особенностей эндогенной интоксикации, характерных для метаболического синдрома
исследование зависимости степени эндогенной интоксикации от тяжести заболевания
оценка уровня редокс-потенциала организма человека в норме и при метаболическом синдроме по уровню продуктов ПОЛ, ОМБ и свободно-радикальной активности плазмы.
измерение активности глутатион-трансферазы и детоксицирующих свойств альбумина в норме и при метаболическом синдроме
- исследование влияния малых доз озона на эндогенную интоксикацию организма человека.
Научная новизна
Эндогенная интоксикация у больных с метаболическим синдромом связана с накоплением в крови веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и имеет свои характерные особенности, которые определяются природой токсинов. Показана взаимосвязь окислительного стресса и эндотоксикации при метаболическом синдроме. Определен вклад в развитие токсемии организма веществ низкой и средней молекулярной массы, продуктов перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, олигопептидов. Показана возможность коррекции низкими терапевтическими дозами озона эндоинтоксикации при метаболическом синдроме.
Практическая значимость работы
Выявленная взаимосвязь между степенью эндогенной интоксикации и тяжестью развития метаболического синдрома является не только дополнительным диагностическим критерием, но и дает возможность корректировать метаболические процессы с помощью детоксицирующей терапии. Терапевтические дозы озона способны оказывать детоксицирующий эффект, не приводя к интенсификации свободно-радикальных реакций. Эффекты, оказываемые терапевтически низкими дозами озона, сопоставимы со стандартной (общепринятой, протокольной) терапией, что подтверждает возможность использования озона как основного или дополнительного способа коррекции нарушений, возникающих при метаболическом синдроме. Разработан комплекс информативных тестов для определения состояния и особенностей эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме.
Положения, выносимые на защиту
Метаболический синдром сопровождается накоплением токсических продуктов и развитием эндогенной интоксикации, имеющей свои характерные особенности.
Эндогенная интоксикация при метаболическом связана с активностью свободно-радикальных процессов в организме.
Эндогенная интоксикация при метаболическом синдроме сопровождается изменением активности глутатион-трансферазы и снижением связывающей способности альбумина.
3. Низкие терапевтические дозы озона снижают степень эндогенной интоксикации организма за счет уровня ВНСММ и активации детоксицирующей системы.
Апробация работы
Результаты работы представлены на Международной научно-практической конференции «Образование и здоровье. Экономические, медицинские и социальные проблемы» (2006), XII Нижегородской сессии молодых ученых, VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород 19-21 сентября 2007).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 работы в ведущих отечественных журналах, рекомендованных ВАК, и 6 статей и тезисов докладов региональных и всероссийских конференций.
Структура и объем диссертации
Современные представления о метаболическом синдроме
Метаболический синдром (МС) - это комплексное заболевание, вызванное сочетанием генетических факторов и образа жизни (высокоуглеводистый характер питания, гиподинамия - гипокинезия, стрессы, алкоголь, курение). Проблема увеличения количества больных с метаболическим синдром связана с переходом общества в постиндустриальную фазу развития. Большая часть населения развитых стран ведет малоподвижный образ жизни, что связано с особенностями трудовой деятельности. В связи с этим количество людей, не занятых в производственной деятельности, тесно коррелирует с частотой встречаемости МС. Распостраненность метаболического синдрома в различных популяциях колеблется от 10 до 30 процентов. МС у европейцев чаще встречается у мужчин, чем у женщин, а у афроамериканцев и арабов частота встречаемости МС у женщин в 1,5 раза выше. Поражаемость среди женщин в последнее десятилетие растет более быстрыми темпами, чем заболеваемость мужчин. В России от осложнений МС погибает ежегодно примерно 1 миллион 200 тысяч человек (Гинзбург, 2000, Чазова, Мычка, 2002, Никитин и др., 2001, Сеидова, 2007, Строев, 2007, Шляхто и др., 2007, Isomaa et al., 2001, Marchesini et al., 2001, Ford, 2002, Grundy et al., 2005). Исследования, посвещенные связи между гипертонической болезнью, сахарным диабетом, ожирением и растройствами пуринового обмена, начались в начале двадцатого века. Уже в 1915 году Г. Штрюмпель указывал на связь развития атеросклероза и диабета. Дж.М.Ривен в начале 60-х годов высказал мысль о том, что в основе атеросклероза, сахарного диабета, артериальной гипертонии и ожирения «может лежать Ї общий фундаментальный дефект».
Однако, причины частой встречаемости сочетаний ожирения с атеросклерозом, гипертонической болезнью и сахарным диабета не были выявлены. Долгое время считалось, что в основе развития метаболического синдрома лежит инсулинорезистентность (нарушение чувствительности периферических тканей к инсулину), однако, исследования последних лет показали, что инсулинорезистентность является одним из компонентов метаболического синдрома, но не основной причиной его развития (Бутрова, 2000, Гинзбург, 2000,- Никитин и др., 2001, Бойцов, Голощапов, 2003, Строев и др., 2007, Чубреева, 2007, Henefeld, Leonhardt, 1980, Balkau, Charles, 1999, Reaven, 2004, Haffher, 2003, Kaski et al., 2004, Grundy et al., 2005). Развитие метаболического синдрома увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в три раза, риск смерти от них в два раза, а риск развития сахарного диабета в пять раз. К осложнениям МС помимо инсультов, различных клинических проявлений ишемической болезни сердца и заболевания периферических артерий, относятся так же варикозная болезнь нижних конечностей, флебиты, тромбофлебиты, синдром обструктивного апноэ/гипопноэ во время сна, неалкогольная жировая дистрофия печени, желчнокаменная болезнь, гипомоторная дистрофия толстой кишки с повышенным риском развития рака толстой кишки, остеоартроз, подагра, нарушение менструального цикла у женщин, бесплодие. (Алмазов и др., 1999, Бутрова, 2000, Ребров и др., 2001, Чубреева, 2007, Hefrher et al., 1992, Lemieux et al., 2000, Afek et al., 2001, Dunstan et al, 2002, Ford et al, 2004, Grundy, 1999, Grundy, Oeesity, 2004). В последние годы понятие МС расширяется.
В него включают нарушения углеводного и липидного обмена, гиперурикемию, микроальбуминурию, гипертрофию миокарда, повышение содержания фибриногена в крови, увеличение агрегационной и адгезивной способности тромбоцитов, дисфункцию эндотелия, снижение уровня оксида азота, повышение концентраций некоторых реагентов острофазного ответа (ИЛ 6, кахексина, резистина, С-реактивного белка, белка-стимулятора ацитилирования, гиперлептинемия, снижение адипонектина), активацию симпатической нервной системы, гиперандрогенизм и анамальную продукцию липокинов (Оганов, 1998, Перов и др., 19996, Гинзбург, 2000, Беляков, Чубриева, 2003, Строев и др., 2004, Зайчик и др, 2007, Сметанина и др., 2007, Шляхто и др., 2007, Austin et al., 1998, Afek et al., 2001, Grundy et al., 2004).
Изучение особенностей эндогенной интоксикации у больных с метаболическим синдромом
Для определения уровня-эндоинтоксикации нами изучено количество ВНСММ в норме и при патологии. Согласно полученным данным количество ВНСММ в норме составило 10,85±1,00 усл. ед. в плазме и 21,4+1,19 усл.ед. в эритроцитах. У больных с метаболическим синдромом количество ВНСММ достоверно выше как в плазме, так и в эритроцитах (р 0,05). Количество ВНСММ в плазме больных составило 17,89+0 54 усл.ед., а в эритроцитах 26,95+0,78 усл.ед. Таким образом, при развитии метаболического синдрома в крови больных уровень ВНСММ увеличивается в среднем на 64,87 % в плазме и на 25,90 %в эритроцитах. При оценке токсемии большое значение имеет не только количество ВНСММ, но и стадия эндогенной интоксикации, являющаяся интегральным показателем состояния организма. Анализ полученных результатов позволил установить различные стадии интоксикации среди больных с метаболическим синдромом.
В исследуемую группу вошло 27,1% (30 человек —15 мужчин и 15 женщин) с первой стадией интоксикации, 23,43% (26 человек - 16 женщин, 10 мужчин) со второй, 32,44% (36 человек - 13 женщин и 23 мужчина) с третьей и 17,12% (19 человек - 7 женщин и 12 мужчин) с четвертой. Степень интоксикации отражает тяжесть патологического процесса. Корреляция- между степенью эндогенной интоксикации и числовым выражением диагноза, составляет 0,725, что свидетельствует о существенном .вкладе эндотоксемии в патогенез метаболического синдрома. Количество ВНСММ при различных стадиях интоксикации представлены в таблице 4.
Традиционно считается (Добротина и др., 2000, Копытова и др., 2007), что стадия эндоинтоксикации зависит от распределения пула ВНСММ между плазмой и эритроцитами, поэтому основным критерием при определении стадии является коэффициент расчета эндогенной интоксикации (КРЭИ) (табл.2). КРЭИ зависит от количества ВНСММ и сорбционной емкости эритроцитов (СЕЭ) - количества токсинов, которые способны переносить эритроциты. СЕЭ зависит не только от эндогенной нагрузки, но и от многих других факторов, таких, как возраст, пол, генетические особенности строения эритроцитарных мембран. В связи с этим КРЭИ не может быть показателем наличия эндогенной интоксикации, поскольку при накоплении эндотоксинов величина отношения количества ВНСММ между плазмой и эритроцитами может не отличаться от таковой у практически здоровых людей. Нами был предложен новый коэффициент, а именно, коэффициент эндогенной нагрузки (КЭН), который отражает не только соотношение ВНСММ плазмы и эритроцитов, но и общее количество ВНСММ в крови. КЭН позволяет достоверно (р 0,05) определить наличие эндогенной интоксикации и установить стадию эндотоксемии (коэффициент корреляции 0,928). КЭН рассчитывается по формуле
Зависимость величины КЭН от стадии эндогенной интоксикации представлена на рисунке 1. достоверные отличия в сравнении с нормой (р 0,05) Пул ВНСММ не однороден, в нем выделяют анаболическую и катаболическую составляющие. В анаболическую часть, определяемую при 262-298 нм, входят продукты патологических биохимических процессов. Катаболическую часть составляют продукты промежуточного и конечного обмена нормального метаболизма, регистрируемые при 238-258 нм. Соотношение между анаболической и катаболической частью является важным показателем, поскольку определяет преобладание той или иной составляющей и определяет характер процессов, происходящих в организме при развитии заболевания: Коэффициент соотношения пулов (Кс.п.), по нашим данным, в норме составил 0,46+0,04 усл.ед.. При МС Кс.п. достоверно увеличивался (р 00,5). При первой стадии Кс.п. равен 0;55±0,02, при второй 0,57±0,03, при третьей 0,61±0,03 и 0,608±0,03 - при четвертой. Увеличение Кс.п свидетельствует о преобладании катаболических процессов при данной патологии и является одной из особенностей метаболического синдрома. Таким образом, нами установлено наличие эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме. Причем, степень токсемии оказалась связана с тяжестью патологического процесса. Кроме того, эндоинтоксикация при метаболическом синдроме имеет свои особенности, выражающиеся не только в общем увеличении ВНСММ, но и преобладании катаболического пула по сравнению с нормальными значениями, что указывает на изменение направления метаболизма при развитии патологии.
Влияние малых доз озона на коррекцию метаболических нарушений
Для изучения влияния озона на уровень эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме все больные были разделены на две группы. В исследуемую группу (группа 1) вошли 60 больных с метаболическим синдромом, в возрасте от 50 до 70 лет. В контрольную группу (группа 2) были включены 51 больных, проходившие плановое лечение в 4-ом (кардиологическом) отделении Клинической городской больницы № 5.
Проведена характеристика эндогенной интоксикации у больных в разных группах. Соотношение стадий ЭИ после деления больных на группы представлено на рисунке 16. На рисунке видно, что соотношение больных с разной стадией ЭИ в изучаемых группах соизмеримо, следовательно сравнение эффектов при использовании различных видах лечения правомочно.
При сравнении изучаемых групп важно отметить, что при лечении озоном больным не назначались другие лекарственные препараты. Поэтому в наших исследованиях озонотерапия рассматривается не как дополнительный, а как альтернативный метод лечения и профилактики осложнений МС.
Детоксицирующие свойства озона исследованы еще в середине прошлого столетия, однако влияние озона на уровень эндотоксинов представляет особую важность и менее изучен, поскольку группа эндотоксинов представляет обособленную группу веществ, отличных от токсинов экзогенного происхождения. Изучение эффектов, оказываемых озоном, представляет особый интерес, поскольку озон, являясь сильным окислителем, может сам быть причиной развития эндотоксемии организма. Именно со свойствами озона, как сильного окислителя, связан выбор доз озона и схемы лечения больных.
При изучение влияния озона на уровень эндотоксемии нами были получены следующий результаты. В группе 1 (лечение озоном) достоверное уменьшение количества ВНСММ в крови наблюдалось у 88% больных. У 12% больных после лечения не было- зарегистрировано достоверного изменения количества ВНСММ ни в плазме, ни в эритроцитах. Количество ВНСММ в плазме крови уменьшилось на 18% и на 15% в эритроцитах относительно исходного уровня. При этом распределение пула ВНСММ между плазмой и эритроцитами также изменилось. КРЭИ снизился от 0,703±0,073 до 0,620±0,039. Перераспределение ВНСММ на эритроциты, наряду с уменьшением количества ВНСММ в плазме и эритроцитах, является хорошим прогностическим признаком. У 8 (12 %) пациентов после лечения уровень ВНСММ не отличался от уровня практически здоровых людей.
В группе 2 (стандартное лечение) количество ВНСММ превышало исходные показатели в среднем на 6%, как в плазме так и эритроцитах (рис.17). КРЭИ во второй группе также увеличивался на 8%.
Как уже отмечалось, наиболее информативным интегральным показателем при характеристике ЭИ, на наш взгляд, является КЭН. Уровень КЭН в разных исследуемых группах представлен на рисунке 18.
Изменение КЭН у больных с разными стадиями интоксикации в первой группе больных представлено на рисунке 19. Несмотря на то, что изменения в уровне ВНСММ плазмы и эритроцитов достоверны при всех стадиях ЭИ, уменьшение уровня КЭН наиболее выражено только при третьей и четвертой стадии. достоверные отличия в сравнении с нормой (р 0,05) - достоверные отличия с уровнем до лечения (р 0,05)
Влияние озона на уровень КЭН сильнее выражено при значениях, наиболее отдаленных от нормальных. Исследование уровня эндогенной интоксикации у больных метаболическим синдромом при коррекции малыми дозами озона позволило сделать вывод о том, что влияние, оказываемое озоном, пропорционально степени нарушений в организме. Показатели ВНСММ также в наибольшей степени уменьшаются при высоких изначальных значениях (табл. 10), хотя изменения количества ВНСММ в плазме и эритроцитах достоверны (р 0,05) при всех стадиях. Следовательно, наибольшее снижение основных показателей ЭИ наблюдается при IV стадии.
Снижение КЭН при первой стадии составило 25% от изначального уровня, при второй - 9%, при третьей - 24%, а при четвертой - 48%.
У больных контрольной группы обнаружены свои особенности изменения показателей эндогенной интоксикации, представленные на рисунке 20. На рисунке видно, что хотя в среднем изменения показателей эндотоксемии незначительны (6% от исходного уровня), изменения при разных стадиях имеют свои особенности.
Влияние низких терапевтических доз озона на детоксицирующие системы организма
Исследование информативных параметров детоксицирующей способности альбумина показало достоверное увеличение ЭКА, ОКА (рис.21, таблица приложения) и резерва связывающей способности альбумина после лечения в группе 1. В этой группе РСА увеличилась до 88,01±1,43 при норме 96,10±1,08, При этом необходимо отметить, что у тех больных, у которых не наблюдалось значительного увеличения РСА, имело место пропорциональное увеличение как эффективной, так и общей концентрации альбумина в среднем на 8% (р 0,05) (рис.25). Это свидетельствовало о том, что низкие терапевтические дозы озона оказывают системное воздействие не только на детоксицирующую способность альбумина, но и на белоксинтезирующую функцию печени. Исследования показателей контрольной группы не выявили достоверных различий в информативных показателях альбумина до и после лечения (рис.26,рис.27). Анализ детоксицирующих свойств альбумина через 45 дней после лечения продемонстрировал сохранение всех исследованных параметров на уровне показателей после окончания курса. Эффект озона через 90 дней после окончания лечения проявлялся в высокой ЭКА, которая сохраняется на уровне после лечения, при этом ОКА увеличивается на 13,5% относительно уровня после лечения (рис.28). За счет увеличения ОКА, уровень РСА через 90 дней после окончания лечения снижается (рис.24). Это согласуется с данными о накопление ВНСММ через 90 дней после лечения. Следует отметить, что несмотря на то, что резерв связывающей способности альбумина через 90 дней после окончания лечения снижается до исходного уровня, ЭКА и, следовательно, количество связывающих центров альбумина в крови остается на 22% выше изначальных значений. Таким образом, малые дозы озона способны оказывать длительный эффект (более 90 дней) на детоксицирующие свойства альбумина и приводить к увеличению ОКА не только после лечения, но и через 90 дней после лечения. Изучение активности глутатионтрансферазы показало снижение активности у 76% больных в группе 1 на 14% (р 0,05), у 15% больных наблюдается увеличение активности плазматической фракции ГТФ в пределах нормы, у 9% увеличение составило 37% от первоначального уровня (табл. 7).
В контрольной группе достоверное снижение (р 0,05) обнаружено только у 33% больных. Снижение активности плазматической фракции фермента составило в среднем 24% от изначального уровня. Увеличение активности фермента у 67% больных контрольной группы более, чем на 58% процентов, на наш взгляд, связано с накоплением продуктов метаболизма лекарственных средств и продуктов ПОЛ и ОМБ. Активность эритроцитарной фракции ГТФ достоверно (р 0,05) снижается у 53% больных 1 группы и у 67% больных группы 2, снижение составило 21% от исходного уровня (табл. 15). Необходимо отметить, что исследования активности ГТФ в плазме и эритроцитах больных через 45 и 90 дней после окончания лечения не носят однонаправленного характера, что, на наш взгляд, зависит от уровня ВНСММ, олигопептидов и продуктов окислительной деструкции белков и липидов, соотношение которых сильно варьирует у отдельных больных через 45 и 90 дней после окончания курса озонотерапии. Изменение активности плазматической фракции ГТФ в группе 1 сонаправленно с изменением количества основного субстрата фермента -ВНСММ плазмы. Обнаружена прямая зависимость между изменением количества ВНСММ и активности ГТФ у 79% больных группы 1. У 11% больных, у которых наблюдается снижение активности плазматической фракции ГТФ, при увеличение количества ВНСММ плазмы обнаружено значительное снижение продуктов ОМБ. У 10% больных, у которых обнаружено увеличение активности плазматической фракции ГТФ, при: снижении количества ВНСМММ плазмы, наблюдается резкое увеличение продуктов ПОЛ, в частности ОШ. В контрольной группе подобной зависимости обнаружено не было, возможно, это связано с тем, что продукты метаболизма лекарственных средств, хотя изменяют количества ВНСММ плазмы и эритроцитов, не являются субстратами ГТФ.
