Введение к работе
Актуальность исследования
Ишемической болезни сердца (ИБС) принадлежит ведущее место в структуре непосредственных причин смертности и инвалидизации населения от заболеваний сердечно-сосудистой системы (Р.Г.Оганов, Г.Я.Масленникова, 2009; Н.П.Бочков, Д.А.Воронов, 2010; Е.И.Чазов и соавт, 2011; С.А.Шальнова, А.Д.Деев, 2011). В последние годы отмечено увеличение числа больных с острым коронарным синдромом, в том числе с повторными коронарными катастрофами (И.Н.Ступаков, Р.Г.Гудкова, 2008; Е.И.Чазов, С.А.Бойцов, 2009; О.П.Щепин и соавт., 2009; К.Teo, D.Catelier, 2001; М.Law et al., 2002).
Вместе с тем, в реальной клинической практике ведение больных с повторным инфарктом миокарда (ИМ) и достижение оптимальной эффективности терапии затруднено из-за отсутствия учета индивидуальных особенностей приспособительно-адаптивных реакций при повторных коронарных инцидентах и невозможности адекватного терапевтического мониторинга пациента. На первый план выходят выяснение особенностей приспособительных реакций организма и поиск информативных лабораторно-биохимических методов оценки его потенциальных ресурсов.
Если морфологическая основа ишемического процесса очевидна, то молекулярная основа перестройки функциональных элементов сердечно-сосудистой системы все еще остается несистематизированной, что затрудняет проведение структурно-функциональных параллелей на всех стадиях формирования кардиосклероза после повторных коронарных катастроф.
Воздействие гипоксического стимула вызывает формирование адаптивно-приспособительных реакций всего организма, направленных на аварийную перестройку функциональной активности клеток. Наряду с этим, особенности нарушений сердечно-сосудистой системы в зависимости от степени выраженности гипоксического сдвига и состояния функциональных элементов сосудистого русла остаются недостаточно изученными.
Кровь является чувствительным индикатором изменений функционального состояния организма и наиболее доступна для анализа (И.И.Павлюченко, 2005; В.В.Новицкий и соавт., 2006; И.М.Щербаченко, 2008). Можно полагать, что анализ клеток крови, как функционального элемента системы кровообращения, может дать достаточно адекватное представление об энергетическом обеспечении мышцы сердца, уровне окислительных процессов и состоянии реактивности сердечно-сосудистой системы у больных ИМ.
Выяснение механизмов внутриклеточных сдвигов является необходимым этапом для последующего выбора критериев индивидуального контроля клинико-функционального состояния больных. Тестирование изменений важнейших гомеостатических систем у пациентов, перенесших ИМ, позволяет выявить группы риска развития повторных коронарных катастроф и оценить клинический эффект метаболической коррекции. В то же время, вопросы эффективности и оправданности такой метаболической коррекции, в частности, применения препаратов с антиоксидантными свойствами остаются дискутабельными.
Повышение жизнеспособности ишемизированного миокарда невозможно без теоретического осмысления патобиохимических сдвигов и разработки новых подходов к метаболической терапии, направленной на уменьшение выраженности окислительного стресса, повышение уровня энергопродукции и снижение тяжести тканевой гипоксии.
Таким образом, актуальность выяснения особенностей метаболического обеспечения компонентов периферической крови и отбор информативных параметров оценки адаптивно-приспособительного потенциала, а также разработка способов повышения резистентности организма у больных, перенесших ИМ, не вызывает сомнений.
Цель работы
Выяснить закономерности метаболических адаптивных перестроек у больных ИМ, на этой основе разработать способы прогнозирования, дифференциальной диагностики различных форм ИБС, обосновать пути метаболической коррекции адаптивных реакций у больных, с разной кратностью перенесших ИМ.
Задачи исследования
1. Выявить особенности приспособительных реакций клеток крови к гипоксии у больных, перенесших ИМ.
2. Сопоставить метаболическое обеспечение функциональной активности эритроцитов у больных после первичного и повторного ИМ.
3. Исследовать соотношение общей, свободной и связанной форм воды во фракциях крови у больных, однократно и повторно перенесших коронарную катастрофу.
4. Оценить уровень активности ферментов антиоксидантной защиты крови у больных, перенесших ИМ.
5. Проанализировать особенности липопротеинового спектра сыворотки крови у пациентов с различными формами ИБС.
6. Отобрать информативные лабораторные параметры верификации риска развития повторных коронарных катастроф.
7. Разработать способы дифференциальной диагностики различных форм ИБС и прогнозирования повторного ИМ.
8. Уточнить влияние препаратов липоевой кислоты на метаболические процессы, повышающие устойчивость к гипоксии у больных, перенесших ИМ.
Научно-практическая значимость работы
Разработана концепция формирования адаптивных реакций в клетках крови у больных с измененной реактивностью в результате перенесенного ИМ. С этой целью впервые проведено сравнительное комплексное исследование особенностей функционирования экстракардиальных адаптационно-компенсаторных механизмов, включающее в себя анализ распределения водных фракций, состояния газотранспортной функции крови, антиоксидантной системы, липопротеидного спектра сыворотки крови у больных, перенесших первичный и повторный ИМ. Доказано, что характер адаптивных реакций на клеточном уровне зависит от про- и антиоксидантного равновесия, энергетических ресурсов, соотношения различных форм воды, отличающихся в зависимости от кратности перенесенного ИМ, а также характеризующих мощность защитных систем и отражающих индивидуальность организма.
Анализ взаимосвязей клинических манифестов и обсуждаемых показателей продемонстрировал особенности индивидуальных функционально-метаболических перестроек в клетках крови, как реакции на гипоксический стимул, что явилось теоретической основой для разработки новых диагностических методов и оптимизации патогенетически обоснованной метаболической коррекции у больных с различными формами ИБС.
Представленный фактический материал позволил сформировать представления об особенностях и различиях приспособительных реакций к гипоксии у больных в зависимости от кратности перенесенного ИМ и обосновать на этой основе способы оптимизации адаптивных реакций.
Выявлены дополнительные маркеры, позволяющие выделить контингенты больных, отличающиеся по адаптивно-компенсаторным возможностям, с целью дифференцированной коррекции нарушений приспособительных механизмов для предупреждения повторных коронарных катастроф.
Выяснены особенности влияния липоевой кислоты на метаболические механизмы формирования приспособительных реакций к гипоксии у больных, перенесших ИМ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Выявленные количественно-качественные отличия молекулярных процессов, обеспечивающих адаптивные перестройки в клетках крови, зависят от кратности перенесенных ИМ. Стратегия адаптации после перенесенного повторного ИМ характеризуется тотальной окислительной модификацией липопротеинов в эритроцитах, усилением накопления ключевых субстратов гликолиза (пируват, лактат, 2,3-дифосфоглицерат) на фоне имеющегося разобщения ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, каталаза, мочевая кислота, церулоплазмин), что свидетельствует о манифестации окислительного стресса и формировании выраженного синдрома гипоксии.
2. У пациентов, перенесших повторный ИМ, регистрируется усиление проницаемости мембран, нарушение протеазно-ингибиторного баланса, снижение уровня суммарных метаболитов азота, рост эластазной активности и миелопероксидазы, что указывает на усиление распада белков, активацию функционально-метаболических процессов в нейтрофилах, вазоконстрикцию и повышение «цены адаптации».
3. Проведенный клинико-биохимический анализ выявил информативные критерии (уровень внеэритроцитарного гемоглобина, концентрации окислительно модифицированных и резистентных к окислению липопротеинов, соотношение свободной и связанной воды), на основании которых разработаны новые способы дифференциальной диагностики различных форм ИБС и прогнозирования развития повторного ИМ.
4. Установлена возможность оптимизации молекулярных приспособительных механизмов путем включения липоевой кислоты в комплексную терапию больных, перенесших первичный и повторный ИМ.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на съезде «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Ростов-на-Дону, 2002), межвузовских научно-практических конференциях «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2002, 2003, 2004, 2005, 2008, 2010, 2011, 2012), Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Дону, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011), XI съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2012).
Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры общей и клинической биохимии №1, кафедры патологической физиологии, кафедр внутренних болезней №1, №4 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.
Основные положения диссертационной работы отражены в 47 публикациях, в том числе в 17 научных журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК при Министерстве образования и науки РФ, получено два патента РФ № 2424531 и №2429489.
Структура и объем работы
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, содержащего 271 отечественных и 135 зарубежных источников. Объем диссертации - 237 страниц, включая 22 таблицы, 36 рисунка.
