Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1. Оптимизация действия лекарственных препаратов при использовании различных переносчиков 6
2. Эритроциты как переносчики лекарственных препаратов 12
3. Сведения об антрациклиновых антибиотиках 19
4. Попытки использования эритроцитов как переносчиков антрациклиновых антибиотиков 24
5. Двухчастевая модель описания фармако кинетики после введения различных форм антрациклиновых антибиотиков 27
6. Сведения о гликопептидном антибиотике эремомицине 29
Глава 2. Материалы и методы 33
Глава 3. Результаты и обсуждение
1. Связывание рубомицина и доксорубицина с эритроцитами человека 47
2. Повреждающее воздействие рубомицина и доксорубицина на эритроциты человека
50
3. Фармакокинетика рубомицина после введения эритроцитов-переносчиков рубомицина 63
4. Фармакокинетика доксорубицина после введения эритроцитов-переносчиков доксорубицина 71
5. Инкапсулирование эремомицина в мышиные и человеческие эритроциты, оценка эффективности эритроцитов-переносчиков эремомицина 79
Глава 4. Заключение 86
Выводы 92
Список литературы
- Оптимизация действия лекарственных препаратов при использовании различных переносчиков
- Сведения об антрациклиновых антибиотиках
- Связывание рубомицина и доксорубицина с эритроцитами человека
- Фармакокинетика рубомицина после введения эритроцитов-переносчиков рубомицина
Оптимизация действия лекарственных препаратов при использовании различных переносчиков
Использование носителей (переносчиков) лекарственных препаратов дает возможность оптимизировать лекарственное воздействие этих препаратов на организм. Создание новых лекарственных форм препаратов, связанных с переносчиками, направлено на увеличение эффективности и снижение токсичности этих препаратов. Использованием переносчиков лекарственных препаратов можно достичь их защиты от преждевременного разрушения и инактивации; предотвратить или уменьшить иммунные реакции организма на введенный препарат; осуществлять направленный транспорт препарата в те органы и ткани, где его применение оптимально.
Важной предпосылкой успеха в применении фармакологически активных веществ является специфичность. Однако большая часть веществ взаимодействует также и с неспецифическими мишенями, что хорошо показано на примере химиотерапии онкологических заболеваний: медленный прогресс в этой области является следствием неспособности цитотоксических веществ действовать исключительно на злокачественные клетки [13]. Низкая селективность лекарственного препарата часто усугубляется развитием лекарственной устойчивости опухолевых клеток к стандартным формам препарата. Для решения этой проблемы функциональные молекулы могут доставляться к месту непосредственного действия с помощью переносчиков.
Необходимые требования к переносчикам лекарственных препаратов нетоксичость и способность к биодеградации.
Переносчики лекарственных препаратов можно разделить на три группы: макромолекулярные переносчики, микроконтейнеры и клетки.
Примером макромолекулярных переносчиков являются иммуноглобулины. Так, противоопухолевые препараты в комплексе с антителами показали большую цитотоксичность для злокачественных клеток, обладающих антигенами, соответствующими переносчикам-иммуноглобулинам [2, 14]. Однако, несмотря на свою привлекательность, подход с применением переносчиков-антител связан с рядом трудностей, среди которых наиболее важные - выделение антигенов и получение их в препаративном количестве. Одной из групп макромолекулярных переносчиков являются асиалогликопротеины. Они высокоспецифичны в условиях in vitro к клеткам паренхимы печени. Используя асиалофетуин, оказалось возможным направить в печень лизоцим и альбумин, сшитые с этим белком [15]. Таким же образом можно использовать агалактогликопротеины и агексозамин гликопротеины, обладающие тропностью соответственно к печени и почкам [16]. Другими потенциальными молекулами переносчиками являются трофические гормоны, лектины и некоторые лизосомальные ферменты [17]. В отличие от антител, многие из этих веществ легкодоступны, однако им недостает широты выбора мишени, присущей группе иммуноглобулинов. При другом подходе используются способности некоторых типов клеток (например фагоцитов и некоторых злокачественных клеток) к активному эндоцитозу специфических макромолекул. Перспективным препаратом является НРМА [N-(2 пуегохургору1)теиіасгу1аті іе]-полимер-связанньій доксорубицин. ЭТОТ препарат является полимерной молекулой, содержащей доксорубицин (около 8,5%). Эта лекарственная форма показала высокую противоопухолевую активность на мышиных моделях; его применение особенно эффективно в клеточных моделях солидных опухолей. Увеличение активности по сравнению со свободным доксорубицином связано с преимущественным захватом этого препарата опухолевой тканью и последующим локальным выходом доксорубицина из комплекса с переносчиком. У НРМА-полимер-связанного доксорубицина снижена как кардиотоксичность, так и общая токсичность в сравнении со свободным доксорубицином [18]. Также переносчиком лекарственных препаратов может являться ДНК [19], с которой можно связать контактным способом такие цитотоксические препараты, как дауномицин (рубомицин) и доксорубицин. Эксперименты с ДНК-связанными дауномицином (DNR-DNA) и доксорубицином (ADR-DNA) показали, что сниженная токсичность связанного препарата и повышенное поглощение комплекса ДНК-антибиотик опухолевыми клетками увеличивают эффективность препарата при лечении животных с опухолями [19]. Также существуют работы, где описаны попытки применения такого препарата в клинике: показано, что комплекс ADR-DNA так же эффективен, как свободный доксорубицин при лечении некоторых карцином, комплекс DNR-DNA так же эффективен, как свободный рубомицин при лечении острого нелимфобластного лейкоза, комплекс ADR-DNA был более эффективен, чем DNR-DNA при лечении острых лимфобластных лейкозов. Во всех случаях применения комплексов с ДНК кардиотоксичность антрациклиновых антибиотиков была снижена по сравнению со стандартной формой препарата [20, 21]. В другом исследовании комплекс ADR-DNA исследовали при терапии острых миелоидных лейкозов у детей. Показано изменение фармакокинетики доксорубицина в крови (увеличение среднего уровня препарата), показана хорошая переносимость DNR-DNA , но побочные эффекты были сравнимы со стандартной формой доксорубицина. После терапии с использованием DNR-DNA и цитозин арабинозида (ARA-C) из 16 детей у 14 была достигнута ремиссия [22]. Однако все исследования комплексов ДНК с антрациклиновыми антибиотиками относятся к семидесятым годам, в настоящее время они не проводятся.
Вообще следует отметить, что клинические исследования с макромолекулами-переносчиками представлены незначительно в основном потому, что эти формы эффективны in vitro, но in vivo они плохо циркулируют в кровотоке. После введения они выводятся так же быстро, как и свободные препараты, а иногда и скорее.
Эффективными переносчиками являются микроконтейнеры, которые способны переносить вещества внутри некоторого пространства, защищенного от внешних воздействий. Такими переносчиками могут служить как небиодеградируемые синтетические системы (например нейлоновые полупроницаемые микрокапсулы) [23], так и биодеградируемые системы [1, 2, 24-26]. Примером таких биодеградируемых систем являются микросферы из альбумина или казеина. При использовании их для транспорта 5-фторурацила, противоопухолевого антиметаболита, показана эффективность таких переносчиков in vitro, а также in vivo на мышах [27, 28]. Перспективными носителями являются микрокапсулы из полимолочной кислоты: так, микрокапсулы с циклазоцином дают возможность пролонгировать действие этого препарата [29]. Интерес представляет методика создания микрокапсул, согласно которой на положительно заряженный агрегат из нереактивного вещества наносятся слои отрицательно заряженных коллоидных частиц, которые, собственно, и являются оболочкой микрокапсул. После этого «ядро» растворяется и остается полая оболочка, внутрь которой помещают вещество, необходимое для транспортировки [25, 26].
Сведения об антрациклиновых антибиотиках
В работе [98] показана возможность инкапсулирования в эритроциты препарата 5-фтор-2-деоксиуридин-5-монофосфата (FdUMP) без повреждающего влияния на метаболизм и морфологию эритроцитов. В эритроцитах происходило дефосфорилирование FdUMP до 5-фтор-2-деоксиуридина (FdUrd), противоопухолевого препарата, медленно выходящего из эритроцитов. Позже были разработаны и синтезированы различные молекулярные комплексы, также являющиеся предшественниками пиримидиновых антиметаболитов, которые инкапсулировались в эритроциты для внутриклеточной наработки FdUrd и 5-фторурацила (FU) [99]. Аналогичные эксперименты были проведены для 2-фтор-ара-АМФ (флюдарабин фосфат), который инкапсулировался в эритроциты. Он не оказывал повреждающего воздействия на метаболизм эритроцитов и дефосфорилировался с помощью клеточных ферментов до флюдарабина, который по мере наработки может свободно выходить через эритроцитарную мембрану [100]. Теоретически, вышеназванные системы могут служить долго циркулирующими и медленно высвобождающими активное вещество биореакторами. Данные работы находится на стадии экспериментов in vitro.
Была разработана эритроцитная система направленной доставки фосфорилированных аналогов нуклеотидов в макрофаги, пораженные вирусом ВИЧ-1 [67, 101-105], вирусом Herpes simplex [102] или Mycobacterium avium [101]. Эта система основана на возможности инкапсулирования фосфорилированных препаратов в аутологичные эритроциты с последующей селективной модификацией их мембран для распознавания и фагоцитирования таких эритроцитов макрофагами [67]. Этими же авторами была разработана специальная установка "Red Cell Loader" для приготовления методом обратимого осмотического лизиса эритроцитов, нагруженных препаратами, изначально не диффундирущими через эритроцитарную мембрану [106].
Доставка с помощью эритроцитов-переносчиков в человеческие, кошачьи и мышиные макрофаги была эффективнее в отношении ВИЧ-1, кошачьего вируса иммунодифицита (FIV) и мышиного иммунодифицитного вируса LP-BM5 по сравнению со стандартным введением нуклеотидных аналогов [67].
На клеточных моделях СПИДа in vitro показана эффективность эритроцитов, наполненных дидеоксицитидин-5-трифосфатом (DDCTP) [107, 108]. В работе [108] сообщается, что макрофаги кошачьих, инфицированные FIV, были обработаны DDCTP -нагруженными эритроцитами, при этом наблюдалось подавление продукции и активности вируса. В работе [107] сообщается, что мышам с MAIDS (мышиной моделью СПИДа) вводили эритроциты-переносчики DDCTP в комбинации с 2-3-дидеоксицитидином (DDC), также наблюдалось подавление продукции и активности вируса.
Был разработан и синтезирован специальный препарат ди(тимидин-3-азидо-2,3-дидеокси-Б-рибозид)-5-5-р1-р2-пирофосфат (AZTp2AZT), который при свободном введении показывал эффективность, сравнимую с уже существующим препаратом азидтимидином (AZT), а при введении в эритроцитах показывал большую эффективность in vitro [67, 103-105] и in vivo на мышах [105, 109] из-за постепенного выхода из эритроцитов действующего активного агента AZT.
Описаны попытки использования эритроцитов как биореакторов, способных преобразовывать непроходимые через эритроцитарную мембрану предшественники активных форм азидтимидина (AZT) и этамбутола (ЕМВ) такие как AZTpEMB, AZTpEMBpAZT, AZTp2EMB, в активные формы, проходящие через мембрану эритроцита и действующие на ретровирусы и микобактерии. Показано, однако, что только AZTp2EMB гидролизируется в эритроцитах с медленным высвобождением во внеклеточное пространство AZT и ЕМВ со временем полуснижения концентрации AZTp2EMB в эритроцитах 48 часов при 37С. Была показана эффективность такого препарата in vivo на мышах [101].
Аналогично был разработан комплекс азидтимидина (AZT) и акловира (ACV), противогерпетического препарата. Гетеродинуклеотидный комплекс AZTp2ACV был инкапсулирован в аутологичные эритроциты, модифицированные для лучшего распознавания и фагоцитирования макрофагами. Была показана эффективность такого препарата in vitro [102].
Исследовалась возможность осуществления направленного транспорта эритроцитов, к мембранам которых «пришивали» антитела к коллагену человека (1 типа). Этот белок не взаимодействует с кровью, пока эпителий не поврежден. Показано, что эритроциты, несущие антитела к коллагену 1 типа, входят в поврежденные участи сосудов человека в 11 раз лучше, чем нормальные эритроциты [110 ].
Существует довольно много лекарственных препаратов для которых необходим направленный транспорт в селезенку и печень, что можно обеспечить с помощью эритроцитов-переносчиков. Доставка в пораженные селезенку и печень описана для некоторых противоопухолевых препаратов: метотрексата [111], цитозин-арабинозид-трифосфата [54], антрациклиновых антибиотиков [70, 90]. 3. Сведения об антрациклиновых антибиотиках
Антрациклиновые антибиотики (рис. 1) содержат тетра-гидро-тетрацен-хиноновый хромофор, состоящий из алициклического кольца и трех шестичленных компланарных ароматических колец. Хромофор связан с одним или несколькими остатками Сахаров. Известны десятки различных антрациклиновых антибиотиков, некоторые из них обладают выраженным противоопухолевым действием в эксперименте, однако широкое практическое применение в химиотерапии онкологических заболеваний нашли только некоторые из них: рубомицин (дауномицин, рубидомицин, даунорубицин), доксорубицин (адриабластин, адриамицин), карминомицин и идарубицин [13, 49, 112]. Также в клинической практике используются полусинтетические аналоги антрациклинов -антрациноиды, например, митоксантрон [49].
Рубомицин получают из культур Streptomyces coeruleorubidus subsp. rubomycini, Streptomyces peucetius, Streptomyces coeruleorubidus. Доксорубицин выделяется из мутантного штамма Streptomyces peucetius subsp. caesius или получается химическим путем из рубомицина и представляет собой 14-гидроксирубомицин.
Рубомицин и доксорубицин подавляют рост грамположительных бактерий, некоторых грибов и простейших, но малоактивны в отношении грамотрицательных бактерий (устойчивость грамотрицательных бактерий к антрациклиновым антибиотикам определяется плохой проницаемостью их клеточной оболочки). Рубомицин и доксорубицин обладают сильным противоопухолевым действием [13, 49, 112-117]. Несмотря на близость структуры всех антрациклиновых антибиотиков, имеются значительные различия в их химико-терапевтических свойствах и в метаболизме [13, 49, 118-120]. Рубомицин - один из наиболее активных препаратов для лечения различных вариантов острого лейкоза [49, 113-117]. Доксорубицин менее эффективен при лечении острых лейкозов [13]. Рубомицин активен также при лечении лимфо- и ретикулосарком, хорионэпителиомы матки [13, 49]. Доксорубицин высокоактивен в терапии рака молочной железы, лимфогранулематозов, сарком мягких тканей и остеосарком. Положительные результаты были получены также при лечении рака легкого, щитовидной железы и мочевого пузыря, опухоли Вильмса [13, 49].
Связывание рубомицина и доксорубицина с эритроцитами человека
При добавлении рубомицина или доксорубицина к крови или к суспензии отмытых эритроцитов концентрация антибиотика во внешней среде быстро снижается, (а общая концентрация в крови или в суспензии остается неизменной), что указывает на связывание антибиотика с эритроцитами. Равновесие между концентрациями рубомицина или доксорубицина в эритроцитах и в среде устанавливается в течение 30 - 60 минут. В крови доноров равновесное отношение концентраций рубомицина в эритроцитах и в плазме составляло в среднем 3,5, а в крови больных 2,1. Надо отметить, что в одном случае это отношение было менее 1 (Табл. 1). В суспензии отмытых эритроцитов это отношение было больше и составляло в среднем 5,4 для доноров и 6,0 для больных. Связывание рубомицина с эритроцитами доноров исследовалось ранее [151], но оно не сравнивалось для отмытых эритроцитов и для цельной крови. Связывание доксорубицина в данной работе исследовалось только в крови больных, т.к. связывание доксорубицина с отмытыми донорскими эритроцитами было исследовано в работе [71], а связывание доксорубицина с выделенными эритроцитами больных исследовалось в работе [12]. Для доксорубицина равновесное отношение концентраций в эритроцитах и в плазме составляло в среднем 2,9 (Табл. 2).
Достоверной разницы между связыванием рубомицина и доксорубицина эритроцитами доноров и больных обнаружено не было. Полученные результаты показывают, что в суспензии отмытых эритроцитов рубомицин и доксорубицин связывается с. эритроцитами значительно лучше, чем в крови. Низкие отношения равновесных концентраций рубомицина и доксорубицина в эритроцитах и в плазме, получаемые в крови, скорее всего обусловлены тем, что значительная доля антибиотика связывается с белками и липопротеиновыми комплексами плазмы [137]. Однако, в большинстве случаев основная доля антибиотика все же оказывается связанной с эритроцитами. В связи с этим мы сочли возможным использовать для приготовления эритроцитарной формы рубомицина (КПДА) и доксорубицина (КПДО) цельную кровь больных.
Влияние рубомицина на кинетику выхода гемоглобина из эритроцитов исследовалось при концентрациях рубомицина 0,2-5,0 мг/мл клеток и при температурах 4 - 37С (табл. 3).
Полученные результаты показали, что в присутствии рубомицина на протяжении 8 часов инкубации наблюдается монотонный выход гемоглобина из эритроцитов. При концентрации рубомицина 0,2 мг/мл клеток во всем исследованном диапазоне температур выход гемоглобина из эритроцитов за 8 часов инкубации составлял 1,б±0,б(%) от максимально возможного выхода, практически не отличаясь от выхода гемоглобина в контрольной суспензии. Выход гемоглобина существенно возрастал при увеличении концентрации антибиотика и при увеличении температуры до 37С. При концентрации рубомицина 5 мг/мл клеток и температуре 37С выход гемоглобина из эритроцитов достигал 10% в час от максимально возможного выхода. Интересно отметить, что при такой концентрации рубомицина в некоторых экспериментах аналогичный выход гемоглобина (до 10% в час) наблюдался также при 4С. При концентрациях рубомицина, не превышающих 1 мг/мл клеток, выход гемоглобина практически не зависел от температуры 4С или 21С (табл. 3).
Влияние доксорубицина на кинетику выхода гемоглобина из эритроцитов исследовалось при концентрациях доксорубицина 0,2-1,0 мг/мл клеток и при температурах 4 - 37С (табл. 3). Исследования при концентрации доксорубицина более 1,0 мг/мл клеток были затруднены из-за агрегации эритроцитов, вызываемой антибиотиком. В присутствии доксорубицина на протяжении 8 часов инкубации также наблюдался монотонный выход гемоглобина из эритроцитов. При концентрации доксорубицина 0,2 мг/мл клеток во всем исследованном диапазоне температур выход гемоглобина из эритроцитов за 8 часов инкубации составлял 1,0±0,1(%) от максимально возможного выхода, что практически не отличалось от выхода гемоглобина в контрольной суспензии. При концентрациях доксорубицина, не превышающих 0,5 мг/мл клеток, выход гемоглобина существенно не зависел от
температуры в диапазоне 4-37С. При концентрации доксорубицина 0,6 и 1 мг/мл клеток выход гемоглобина возрастал при увеличении температуры до 37С (табл. 3).
Влияние рубомицина и доксорубицина на кинетику выхода К из эритроцитов.
Влияние рубомицина и доксорубицина на кинетику выхода К+ из эритроцитов было исследовано на эритроцитах двух разных доноров при температуре 37С при концентрациях рубомицина 1,0 и 5,0 мг/мл клеток и доксорубицина 0,5 и 1,0 мг/мл клеток (табл. 4). На протяжении 6 часов инкубации наблюдался монотонный выход К+ из эритроцитов. При концентрации рубомицина 5,0 мг/мл клеток выход К+ из эритроцитов за 6 часов инкубации достигал 80 и 100% от максимально возможного выхода.
.Влияние рубомицина на объем эритроцитов и число клеток в суспензии.
В большинстве случаев в ходе инкубации эритроцитов с рубомицином и доксорубицином гематокрит суспензии оставался практически неизменным, несмотря на значительный выход гемоглобина из клеток в некоторых экспериментах. И только при выходе гемоглобина из эритроцитов, превышавшем 25-30%, при концентрации рубомицина 5 мг/мл клеток, наблюдалось снижение гематокрита суспензии. При этом граница между клетками и средой в гематокритном капилляре становилась нечеткой. Измерения, проведенные с помощью кондуктометрического счетчика клеток, показали, что при инкубации эритроцитов с рубомицином их средний объем значительно увеличивался, а также расширялось распределение клеток по объемам (рис. 4). Средний объем эритроцитов увеличивался пропорционально концентрации рубомицина в течение первых 30-60 мин инкубации клеток с рубомицином и далее практически не менялся. Количество клеток в суспензии, определенное кондуктометрическим методом, не менялось в ходе инкубации эритроцитов с антибиотиком, однако не исключено, что выбранный метод не позволяет отличить нормальные эритроциты от теней. Время возрастания объема эритроцитов в присутствии рубомицина соответствует характерному времени связывания рубомицина эритроцитами [7, 69, 71, 151].
Фармакокинетика рубомицина после введения эритроцитов-переносчиков рубомицина
Данные получены совместно с Гармаевой Т.Ц. (Отделение химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМН, руководитель - д.м.н., профессор Савченко В.Г.).
Как при стандартном введении рубомицина больным, так и при введении КПДА, антибиотик распределялся в крови практически равномерно между эритроцитами и плазмой, однако в некоторых образцах наблюдалось преимущественное концентрирование рубомицина в плазме. Фармакокинетика доксорубицина при введении его больным в виде эритроцитарной формы существенно отличается от фармакокинетики доксорубицина, наблюдаемой при его стандартном введении. На рис. 8 показаны характерные зависимости концентраций рубомицина в крови и в плазме больного, полученные при двух последовательных введениях раствора рубомицина и последующем введении КПДА.
Фармакокинетика рубомицина, наблюдавшаяся в наших экспериментах при его стандартном введении, хорошо согласуется с имеющимися литературными данными [118, 119, 131, 177, 178, 179]. Концентрации антибиотика в крови и в плазме, наблюдаемые сразу после введения препарата (пиковые концентрации) имели очень большой разброс (Табл. 8). После введения раствора рубомицина концентрации антибиотика в крови и в плазме резко падали в течение первых 10-30 мин, уменьшаясь в 10-100 раз, и далее, как правило, в течение нескольких часов, медленно снижались до нуля. При введении больным КПДА, концентрации антибиотика в крови и в плазме были довольно высокими уже в процессе введения. А именно, в первом образце, отбираемом в процессе введения препарата через 30 мин после начала введения, концентрации рубомицина были близки к пиковым, измеряемым сразу по окончании введения. При этом, пиковые концентрации рубомицина, получаемые после введения эритроцитарной формы антибиотика были в среднем ниже, чем при введении эквивалентных доз его раствора (Табл. 9). На наш взгляд, это связано с тем, что процесс введения КПДА был сильно растянут во времени. Надо отметить, что пиковая концентрация рубомицина является довольно условным (неопределенным) понятием. Дело в том, что для достижения равномерного распределения антибиотика в кровяном русле требуется время порядка нескольких минут. Однако, за это же время значительное количество рубомицина удаляется из кровотока. Из-за высокой скорости удаления рубомицина из кровотока небольшие вариации в интервале времени между окончанием введения антибиотиком и отбором первого образца крови могут дать значительный вклад в разброс пиковых концентраций рубомицина. Таким образом, недостаточно равномерное распределение рубомицина в кровяном русле и высокая начальная скорость его удаления из кровотока являются по-видимому основными причинами большого разброса в значениях его пиковых концентраций. В кинетике снижения концентрации рубомицина в крови после введения его эритроцитарной формы, также как и после введения раствора антибиотика, можно выделить быструю и медленную стадии. Однако, в случае введения КПДА характерные времена этих стадий (ТІ и Т2) оказываются значительно больше (Табл. 9). В результате, после введения КПДА антибиотик сохраняется (циркулирует) в крови значительно дольше. На рис. 9(a) и 9(6) показаны характерные зависимости концентрации рубомицина в плазме от времени при трехкратном введении раствора рубомицина и КПДА, полученные у одного больного в двух отдельнКак видно, характерные особенности фармакокинетики рубомицина, наблюдаемые при однократном введении КПДА, сохраняются и при ее трехкратном введении. При этом средний уровень рубомицина в крови и в плазме во время курса химиотерапии оказывается значительно выше, чем при введении стандартной формы антибиотика. Интересно отметить, что ни в одном случае трехкратного введения КПДА не наблюдалось аккумуляции (накопления) антибиотика в крови или плазме. Несмотря на большие индивидуальные различия в связывании рубомицина эритроцитами и в его фармакокинетике, введение КПДА больным всегда приводило к единообразному изменению фармакокинетики антибиотика. Результаты исследования фармакокинетики рубомицина суммированы в Табл. 8 и 9.
Сравнение фармакокинетических параметров для различных концентраций рубомицина (45 и 60 мг/м2), показало, что при большей концентрации рубомицина (60 мг/м2) в среднем наблюдается увеличение концентрационного пика при сравнимых разбросах этого параметра. Остальные фармакокинетические параметры практически не изменились (табл. 9).
Наличие обратной корреляции между скоростью выведения антибиотика из кровотока и его терапевтической эффективностью было показано для доксорубицина [127, 131]. В обзоре [120, 180] обсуждается вопрос о большей рациональности введения доксорубицина путем длительных инфузий. Можно ожидать, что изменение фармакокинетики рубомицина, наблюдаемое при введении больным КПДА, также должно повысить его терапевтическую эффективность.
4. Фармакокинетика доксорубицина после введения больным с лимфопролиферативными заболеваниями доксорубицина, связанного с эритроцитами.
Как уже было сказано в обзоре литературы, ранее было осуществлено введение эритроцитов-переносчиков доксорубицина трем больным с лимфопролиферативными заболеваниями [11, 12]. Однако фармакокинетика доксорубицина при введении такой формы исследовалась всего в течение 3 дней после введения, из фармакокинетических параметров анализировалась лишь ППК. Одному больному вводились ДЭНДО и двум -АЭНДО (в наших терминах) На момент проведения этого исследования не было ясно, какие из этих форм лучше. После проведения этого исследования вопрос остался открытым. ых курсах химиотерапии.
