Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-АРИЛ(ГЕТАРИЛ)ТЕТРАЗОЛОВ (аналитический обзор
литературы) . 8
Предпосылки и задачи исследования , 8
Общая характеристика тетразолов , 10
Синтез и превращения 5-арил- и 5-гетарилтетразолов 12
Формирование тетразольного цикла (путь а) 13
Применение микроволновой технологии в синтезе тетразолов 24
Другие методы синтеза тетразолов 26
Основные подходы к синтезу конденсированных тетразольпых систем 30
Формирование гетероцикла на тетразольном субстрате (путь 6} 33
Сочетание тетразола с арильным (гетарильным) фрагментом (путь в) 34
Общие представления о реакционной способности тетразолов 35
Электрофильные реакции по атомам азота 36
Региоселективное алкилирование тетразолов 36
Реакции по углеродному атому 37
Основные перегруппировки тетразолов 37
1.4. Ароматические и гетероциклические нитрилы как предшественники прочих азолов 40
Глава 2. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 2,4-ДИЗАМЕЩЕИНЫХ 3-(АЗОЛИЛ)ПИРИДИНОВ С
ПРИМЕНЕНИЕМ МИКРОВОЛНОВОЙ ТЕХНОЛОГИИ (обсуждение результатов) 42
2.1. Синтез 3-(тетразолил) пиридинов 42
Синтез исходных нитрилов 42
Синтез модельных тетразолов , 44
Синтез 3-(5-тетразолил)пиридинов 46
Алкилирование модельных тетразолов 49
2Л .5. Алкилирование 3-(5-тетразолил)пиридинов , 50
2.2. Функционализация метальной группы 51
Гидроксилирование метильной группы в исходных никотинонитрилах 51
Внутримолекулярное [3+2]-циклоприсоединение нитрильнойи азидо-групп 53
Алкилирование тетразоло[1\5^1,5]пирроло[ЗД-]пиридшюв 56
Синтез 2-винилпроизводных никотинонитрилов 57
2.3. Синтез 3-(оксадиазолші)пиридинов 61
2.3.1. Синтез 3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинов 61
з
2.3.2. Синтез 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)ішридинов 62
Синтез 3-(2-тназолил)пиридинов 65
Синтез 3-(2-имидазолил)пиридинов 68
Компьютерная оценка возможной биопогической активности синтезированных
соединений 71
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 73
3.1. Синтез 3-(тетразолил) пиридинов 73
Синтез исходных нитрилов , 73
Синтез модельных тетразолов 77
Синтез 3-(5-тетразолил)лиридшюв 79
Алкилирование модельных тетразолов 83
Алкилирование 3-(5-тетразолил)пиридинов 85
3.2. Функционализация метильнои группы 86
Гидроксилирование метильнои группы в исходных никотинонитрилах 86
Внутримолекулярное [3+2]-циклоприсоединение нитрильной и азидо-групп 89
Алкилирование тетразоло[Г,51:1,5]пирроло[3,4-6]пиридинов 92
Синтез 2-винилпроизводныхникотинонитрилов.... 94
3.3. Синтез 3-(оксадиазолил)пиридинов 97
Синтез 3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинов 97
Синтез 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридинов 99
Синтез 3-(2-тиазолил)пиридинов 104
Синтез 3-(2-имидазолил)пиридинов 115
ВЫВОДЫ 119
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 121
Введение к работе
Никотиновая кислота и ее производные образуют обширную группу биологически активных соединений (витамин РР, ниацин). Наиболее распространены в природе сама кислота (1, X = ОН) и ее амид (1, X = NH2), обладающие одинаковой витаминной активностью. Основная биологическая роль никотиновой кислоты и пикотинамида обусловлена их участием в биосинтезе жизненно важных никотинамидных коферменте в — никотинамидаденин-динуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) [1].
Кроме этого, никотиновая кислота и многие ее производные являются лекарственными препаратами, Так, сама никотиновая кислота обладает противопеллагрическими свойствами, улучшает углеводный обмен, оказьгеает сосудорасширяющее действие; кордиамин (25% водный раствор їчГ,М-дизтшіамида никотиновой кислоты) — возбудитель дыхательных и сосу-додвигательных центров головного мозга; никодни (iV-гидроксиметиламид никотиновой кислоты) — желчегонное, бактерицидное и бактериостатическое средство; пикотинамид — истинный витамин РР (антипеллагрический витамин) - распространен в животном и растительном мире в виде нуклеотидов [2,3]. Поэтому поиск новых лекарственных средств в ряду производных никотиновой кислоты остается актуальным и перспективным.
Одной из основных современных стратегий поиска новых и модификации известных лекарственных средств является концепция биоизостеризма, согласно которой функциональные группы со сходными физико-химическими параметрами могут быть взаимозаменяемыми, и такая замена может вести к соединениям с близкими биологическими свойствами [4,5]. К таковым параметрам относят размер (длины связей), форму (углы между связями, гибридизация), электронную структуру (поляризуемость, индуктивные эффекты, наличие зарядов, диполей), показатели липофильности, кислотности (рКа), реакционную способность (включая легкость метаболизма), возможность образования водородных связей. Очевидно, что биоизостерическая замена не может сохранить весь перечисленный набор параметров неизменным, поэтому часто биоизостеры существенно различаются по числу атомов в группе, стерическим и электронным характеристикам (например, биоизостеры атомов галогенов -трифторметильная, циано- и дицианоамидная группы). Давно известно, что в качестве наиболее простых замен карбоксильной группы применимы карбоксамидные, сульфонамидные, ацилсульфонамидные, сульфамидные, сульфонатные и фосфатные группы.
5 Вместе с тем эту роль могут играть пятичлснные азотсодержащие гетеродиклы, в частности, азолы. Из них наиболее известным биоизостером карбоксигруппы показал себя тетразол [б]. Как и карбоновые кислоты, тетразол ионизирован при физиологическом рН (7.4) и представляет собой плоскую структуру. Вместе с тем анион тетразола почти в 10 раз более липофилен по сравнению с аналогичными карбоксилатами, что является важным фактором при дизайне лекарственных препаратов, способных проходить через клеточные мембраны [7]. Вышесказанное позволяет полагать, что поиск новых биологически активных соединений среди тетразолилпиридинов, как биоизостерных производных никотиновой кислоты, может привести к интересным и практически полезным результатам.
В настоящее время к испытаниям физиологической активности привлекаются не отдельные соединения, а большие их массивы, называемые комбинаторными библиотеками. Эти библиотеки получаются методами комбинаторной химии, основой которой является параллельный синтез, эффективный благодаря возможности автоматизации и компьютеризации процесса [8]. Но любая комбинаторная библиотека строится на основе небольшой серии базовых структур, способных к многообразному и многократному модифицированию. Для этого они должны содержать несколько точек дериватизации, роль которых могут выполнять функциональные группы и гстероатомы в циклах, а также гетероциклические фрагменты и СН-кислотные заместители. Поэтому создание каждой комбинаторной библиотеки начинается с разработки методического аппарата, который обеспечивал бы возможность не только синтеза базовых интермедиатов из одного или немногих доступных исходных соединений, но и дальнейшего преобразования этих интермедиатов в обширную серию производных путем вариации заместителей, реагентов или условий реакций. В литературе нет примеров комбинаторных библиотек на основе тетразолильпых производных никотиновой кислоты, поэтому формирование такой библиотеки было вполне актуальным и заслуживало экспериментального исследования.
Таким образом, целью работы является поиск синтетических путей к комбинаторной библиотеке, составленной тетразолильными (и другими азолильными) производными никотиновой кислоты, содержащими два-три заместителя в пиридиновом ядре. Научная новизна. Впервые разработан метод синтеза 3-(5-тетразолил)пиридинов, содержащих заместители в положениях 2 и 4 пиридинового цикла, из пространственно затрудненных 2,4-ди- и 2,4,5-тризамещенных никотинонитрилов с применением микроволновой технологии. Выполнена функционализация 2-метильной группы в этих 3-цианопиридинах с образованием соответственно 2-гидроксиметил-, 2-хлорметил- и 2-азидометилпроизводиых никотинонитрилов. Впервые проведено термическое внутримолекулярное [3+2] циклоприсоединение гетероциклической 3-цианогруппы к 2-азидометильной группе с образованием первых
б
представителей новой гетероциклической системы 5#-тетразоло-[1\5':1,5]пирроло[3,4-
Ь]пиридина, фактически представляющей собой неизвестную ранее
(тетразоло)азаизоиндольную структуру. Конденсацией 4-замещснных 2-метилиикотино-питрилов с альдегидами получены соответствующие 2-винил(стирил)производные, из которых в условиях формирования тетразолыюго цикла впервые получены представители еще одной новой гетероциклической системы 5,6-дигидротстразоло[5,1-^]-1,6-пафтиридина. В этом превращении показан первый пример внутримолекулярного некаталитического Л^-ал-килирования тетразолов олефинами. Впервые показано, что рециклизация пространственно затрудненных тетразолов в 1,3,4-оксадиазолы может быть эффективно проведена при микроволновом облучении.
Практическая ценность работы. Разработаны препаративные методы преобразования пространственно затрудненных гстероароматических нитрилов в серию 3-(азолил)пиридинов. Показана эффективность микроволновой технологии в ряде этих методов, что подтверждено синтезом серии тетразолов из стерически нагруженных алифатических нитрилов. В результате проведенного исследования создан комплекс синтетических методов для формирования комбинаторной библиотеки на основе пространственно затрудненных никотинонитрщюв, которая может быть составлена обширной серией гетероциклических производных никотиновой кислоты. Перспективность такой комбинаторной библиотеки показана прогностической компьютерной программой PASS.
Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлены на Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия — упадок или возрождение?» (Москва, 2003), Международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (AS CMC, Москва, 2004), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), 10-м Бельгийском симпозиуме по органическому синтезу (BOSS-10, Louvain-la-Neuve, Бельгия, 2004), 10-й Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2004» (Волгоград, 2004), Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва, 2005, устный доклад), а также на Международном симпозиуме по микроволновой технологии в органическом синтезе (MAS-05, Дюссельдорф, ФРГ, 2005).
По теме диссертации опубликовано 2 статьи в журнале «Tetrahedron Letters», одна статья находится в печати в журнале «Tetrahedron».
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и списка
цитируемой литературы, включающего 171 наименование.
В первой главе приведен аналитический обзор литературы по свойствам, методам получения и
реакционной способности тетразолсодержапшх систем, а также по применению
микроволновой технологии в их синтезе. Вторая глава посвящена обсуждению полученных
результатов. В этой главе также приведены небольшие обзоры литературных сведений по ряду
частных вопросов, не освещенных в первой главе. Третья глава - экспериментальная часть с
описанием путей синтеза и свойств обсуждаемых соединений.
Материал диссертации изложен на 132 стр., содержит 84 схемы, 2 рисунка и 14 таблиц.
Автор выражает благодарность Шорншеву С. В. за помощь в регистрации и интерпретации спектров ЯМР полученных соединений, а также Александрову Г. Г. за проведение рентгеиоструктурных анализов.
