Содержание к диссертации
Введение
I. Синтез и биологическая активность 2- амино-имидазолов (литературный обзор)
1.1. Биологическая активность производных 2-аминоимидазола и его аналогов
1.2. Синтез 2-аминоимидазола и его 1-алкил производных 23
1.3. Химические свойства производных 2-аминоимидазола 36
1.4. Особенности реакции восстановительного аминирования слабоосновных ароматических и гетероароматических аминов.
Обсуждение результатов 51
2.1. Прогнозирование биологической активности производных 2-аминоимидазола
2.2. Синтез 1-метил-5-арил-2-аминоимидазола 56
2.3. Реакционная способность 2-амино-5-арил-1-метилимида-золов. Создание комбинаторной библиотеки.
2.3.1. Реакционная способность аминогруппы 1-метил-5-арил-2-аминоимидазолов
2.3.2. Реакционная способность атома азота пиридинового типа имидазольного кольца
2.3.3. Реакционная способность атома водорода при атоме углерода в 4-м положении имидазольного фрагмента 2-амино-5-арил-1 -метилимидазолов
2.3.4.Неудачная попытка формилирования по Вильсмайеру 70
2.4. Биотестирование синтезированных соединений на росто регулирующую активность на растениях - 71
2.4.1. Первичное биохимическое тестирование 72
2.4.2. Использование пыльцы растений в качестве тест-системы 75
2.4.3. Испытания производных на росторегулирующую активность на целых растениях 75
Экспериментальная часть 79
Выводы 121
Список литературы
- Химические свойства производных 2-аминоимидазола
- Особенности реакции восстановительного аминирования слабоосновных ароматических и гетероароматических аминов.
- Синтез 1-метил-5-арил-2-аминоимидазола
- Биотестирование синтезированных соединений на росто регулирующую активность на растениях
Введение к работе
В современной медицинской химии поиск новых биологически активных препаратов осуществляется путем биоскрининга огромных массивов химических соединений, так называемых комбинаторных химических библиотек. Первичный скрининг позволяет выделить вещества «лидеры», которые обладают биологической активностью. Направленная модификация этих соединений может довольно быстро привести к соединению, которое имеет определенный вид биологической активности и удовлетворяет строгим требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам (эффективность, низкая токсичность, фармакокинетика и метаболизм, отсутствие побочных эффектов, удобные лекарственные формы и многое другое).
Создание комбинаторных химических библиотек для агрохимических целей требует совершенно иного подхода. Во-первых, на сегодняшний день разработаны всего лишь несколько высокопроизводительных тест-систем для поиска новых веществ, обладающих росторегулирующей активностью (тестирование либо на уровне клеток, либо высечки из листьев, проростков и целых растений).
Во-вторых, масса образца для агрохимических испытаний должна составлять 350 - 500 мг (для проведения первичного фармацевтического биоскрининга-1-2 мг).
В настоящей работе мы предприняли попытку применить идеологию создания новых лекарств для поиска новых регуляторов роста и развития растений.
Согласно современным представлениям, регуляция роста растений осуществляется комплексом гормонов, включающим гиббереллины, ауксины, цитокинины, абсцизовую кислоту и брассины. Любое росторегулирующее воздействие на растение приводит к изменению его
гормонального баланса, что, в свою очередь, вызывает определенные изменения в росте и развитии растений. Гормональный баланс оказывает существенное влияние на темпы, направленность и локализацию ростовых функций, качественные и количественные изменения в метаболизме.
Многообразие реакций растения на внешнее воздействие определяется изменением всего фитогормонального комплекса, компоненты которого активно взаимодействуют. Изменение уровня одного фитогормона приводит к изменению содержания других. Молекулярные механизмы этих взаимодействий в настоящее время не ясны, хотя они занимают важное место в регуляции ростовых процессов.
Гормональную систему растений следует рассматривать как связующее звено между генетическим аппаратом и зонами роста в растительном организме. Общий принцип реализации гормональной активности включает биосинтез фитогормона, образование гормон-рецепторного комплекса и непосредственное действие этого комплекса, вызывающее определенные биохимические и физиологические изменения.
Целенаправленно управляя фитогормональным комплексом можно активировать рост и развитие растений, вызывать в них перераспределение питательных веществ, что и может служить основой для повышения урожайности сельскохозяйственных культур. Таким образом, проблема поиска новых синтетических регуляторов роста актуальна.
Цель нашей работы состояла в том, чтобы на примере одной синтезированной нами оригинальной комбинаторной библиотеки пройти начальные стадии создания регулятора роста растений и, таким образом, разработать методологию поиска новых регуляторов роста растений.
Эти стадии следующие:
1. Синтез обширной комбинаторной библиотеки.
2. Первичный скрининг синтезированных соединений на
гормональную активность с использованием ферментных
Ф систем имитаторов гормон-рецепторного взаимодействия.
Отбор веществ-лидеров.
Исследование активности отобранных веществ на рост растительной клетки (пыльца растений).
Проведение испытаний веществ, показавших активность на клеточном уровне, в условиях лабораторных опытов на целых
Ф растениях.
Для создания комбинаторной библиотеки нами была выбрана структура 1-метил-2-амино-5-арилимидазола.
т
#
Небольшие по молекулярной массе, эти производные имидазола имеют три альтернативных центра для проведения химических модификаций, т.е. по принятой в комбинаторной химии терминологии представляют из себя многоточечный темплейт (template) - матрицу для построения комбинаторной библиотеки. Следует также отметить, что в настоящее время
этот класс потенциально биологически активных соединений мало изучен и в литературе нами не было найдено приемлемых методов его синтеза.
#
Практическая значимость работы состоит в создании ступенчатой системы, позволяющей значительно сократить сроки поиска новых препаратов — регуляторов роста растений.
Введение в растение синтетического препарата, способного
взаимодействовать с рецептором и замещать природный фитогормон на
л стадии образования гормон-рецепторного комплекса, должно вызывать
определенные изменения в биохимическом и физиологическом поведении растения. Поэтому, первичная задача создания новых регуляторов роста (первичный скрининг) состоит в поиске химических соединений, способных взаимодействовать с рецепторами, имитируя гормон-рецепторное взаимодействие. Выявив среди большого числа химических соединений эти
вещества — лидеры, можно приступать к их детальному скринингу сначала на клеточном уровне, а затем и на целых растениях в лабораторных, вегетационных и полевых опытах.
Научная новизна заключается в том, что нами:
ф 1. Разработан метод синтеза ранее неизвестных 1-метил-2-
амино-5-арилимидазолов.
2. Изучена реакционная способность синтезированных
темплейтов в реакциях по аминогруппе (1), по атому азота
пиридинового типа (2) и по единственному незамещенному
атому углерода в положении 4 имидазольного ядра (3).
^ 3. Варьированием заместителей синтезирована обширная и
разнообразная комбинаторная библиотека. 4. Проведен первичный биоскрининг всех синтезированных соединений.
На основе данных первичного скрининга установлены вещества-лидеры и проведены их дальнейшие испытания на клеточном уровне и на целых растениях в условиях лабораторных опытов.
Проведенные биологические испытания синтезированной нами комбинаторной библиотеки выявили четыре соединения, обладающих значительной ретардантной активностью на яровой пшенице.
Публикации и апробации работы.
Результаты диссертационного исследования были представлены на международных и российских конференциях: Молодежной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001); III Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва,2001); First Symposium of the European Society for Combinatorial Sciences Eurocombi-1 (Budapest, Hungary, 2001); V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002); 9th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tatrancka Lomnica, Slovak Republic, 2002).
По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и тезисы 5-ти докладов.
Химические свойства производных 2-аминоимидазола
Как показано в работе [81] присоединение диэтил- и диметил ацетилендикарбоксилатов 115 к 2-амино-1-метилимидазолу дает два продукта: основной — производное имидазо[1,2-а]пиримидина 116 и побочный — производное 1,3-диазепина 117. Если использовать в качестве конденсирующего агента диэтилметоксиметиленмалонат 118, то продуктом реакции будет являться производное 119. і
Гидрохлорид 2-амино-4(5)-фенилимидазола в присутствии пиперидина с ацетилацетоном и бензоилацетоном в абсолютном этаноле образует соответственно 2-фешш-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин 120 с выходом 90% и 2,5-дифенил-7-метилимидазо[1,2-а]пиримидин 121 с выходом 35%. Эти производные имидазо[1,2-а]пиримидина получают альтернативной реакцией замещенных 2-аминопиримидинов и ю-бромацетофенона в абсолютном этаноле с последующей циклизацией [50]. н
В литературе [51] на основе а-аминоальдегидов (с получением в качестве промежуточных продуктов М-замещенных-2-аминиоимидалозов) описан синтез производных имидазо[1,2-а]имидазола.
Полученные восстановлением сс-аминокислот или их эфиров действием амальгамы натрия в спирте в присутствии минеральной кислоты, а-аминоальдегиды, как высоко реакционноспособные соединения, широко используются в органическом синтезе, в частности, для получения гетероциклических соединений. Так, при взаимодействии а-аминопропаналя и цианамида в кислой среде (рН 4), с последующей циклизацией под действием хлорной кислоты, образуется 2,5-диметил-1Н-имидазо[12-а]имидазол 122 с выходом 30% :
По этой же схеме были получены 2,5-дибутил-, 2,5-диизобутил- и 2,5-дибензил-1 Н-имидазо[ 1,2-а]имидазолы.
Аналогично синтезу производных имидазо[1,2-а]бензимидазола и имидазо[1,2-і]пурина [82, 83] взаимодействием 1-алкил-2-аминоимидазола с а-галогенкетонами получают 1-алкил-3-ацилметил-2-иминоимидазолины 123, которые при нагревании с минеральными кислотами циклизуются в производные имидазо[1,2-а]имидазола 124 (со вторичными о галогенкетонами реакция протекает в одну стадию) [84].
Производные имидазо[1,2-а]имидазола также получают из более доступных 2-галогенимидазолов. 1-Ацетонил (фенацил)-2-бром-4,5-дифенилимидазол 125, который может быть получен двумя путями, реагирует в низших спиртах (метаноле, этаноле) при 165-190С в запаянной трубке или в автоклаве с первичными аминами жирного, алициклического, жирноароматического и ароматического рядов [85]. При этом замена атома брома на остаток амина и одновременная дегидратация промежуточных продуктов с образованием производных имидазо[1,2-а]имидазола 126. Реакция с вторичными аминами останавливается на стадии замещения галогена на остаток амина.
В ряду 1,2-замещенных 5,6-дифенил-1Н-имидазо[1,2-а]имидазолов имеются соединения, обладающие интенсивной флюоресценцией, которые можно рассматривать как потенциальные органические люминофоры [86].
Особенности реакции восстановительного аминирования слабоосновных ароматических и гетероароматических аминов.
Восстановительное аминирование ( для аминов — восстановительное алкилирование) — реакция альдегидов или кетонов с аммиаком, первичными или вторичными аминами в присутствии восстанавливающего агента, приводящая, соответственно, к первичным (в случае аммиака), вторичным или третичным аминам - является, в настоящее время, наиболее используемым и важным методом синтеза различных соединений, содержащих аминофункцию [87]. В общем виде эта реакция включает в себя первоначальное образование промежуточного аминоспирта (С), дегидратация которого приводит к имину. В условиях реакции ( обычно это слабокислая или нейтральная среда ) имин протонируется с образованием соответствующего иминиевого иона (D). Последующим восстановлением (D) получают алкилированный амин (Е).
Особенности реакции восстановительного аминирования слабоосновных ароматических и гетероароматических аминов.
Структура соединений 15 и 16 доказана методом ЯМР Н и подтверждена данными элементного анализа. Спектр ЯМР Н кислоты 15 содержит характерные сигналы протона амидной группы. В спектре ЯМР Н кислоты 16 имеются сигналы протона амидной группы и протонов — СН2СН2СООН-группы в области 2.40-2.90 м.д..
К растворам аминоимидазолов 7 а-n и альдегидов 17 в дихлорэтане, выдержанным сутки при комнатной температуре, добавляли триацетоксиборгидрид натрия. Альдегиды брали в избытке 20%, чтобы амин прореагировал как можно полнее. Полученные соединения RA после обработки раствором поташа и очистки методом колоночной хроматографии представляли собой масла. Поэтому образцы выделяли в солевой кристаллической форме - в виде оксалатов — что являлось дополнительным методом очистки от исходных альдегидов.
Соединения, синтезированные по схеме 6, были охарактеризованы спектрами ЯМР !Н. Отличительной особенностью имидазоламинов RA и 19 является наличие в их спектрах сигналов протонов метиленовой группы в области 4.30-4.65 м.д. и иминогруппы в области 7.55-8.34 м.д..
Анализ литературных данных позволил выявить нам два основных подхода к синтезу производных имидазо[1,2-а]имидазолов.
Первый подход включает в себя взаимодействие 1-алкил-2-аминоимидазола с а-галогенкетонами с последующей циклизацией в минеральной кислоте, что приводит к образованию 2,5,6-тризамещенных имидазо[1,2-а]имидазолов [47].
Второй метод синтеза представляет собой реакцию "в одном горшке". Так, 5,6-дифенилзамещенные имидазо[1,2-а]имидазолы синтезируют из 2-бром-4,5-дифенилимидазола и первичных аминов в автоклаве, при этом происходит замена атома брома на остаток амина и одновременная дегидратация промежуточных циклических продуктов [48].
Исходя из вышесказанного и проведенных нами ранее опытов по циклизации-рециклизации солей пиридо[1,2-а]оксазола и пиридо[1,2-Ь]оксазепина, а также используя разработанную нами оригинальную схему синтеза 1-метил-5-арил-2-аминоимидазолов 7, мы предположили, что взаимодействие соединений 7 а-n с фенацилбромидами 4 должно приводить к образованию 2,6-диарилзамещенных имидазо[1,2-а]имидазолов.
Получение 2,6-диарил-1-метилимидазо[1,2-а]имидазолов Z мы осуществляли в параллельном режиме в две стадии (схема 7).
На первой стадии аминоимидазолы 7 а-n прибавляли порциями к растворенным в диоксане фенацилбромидам 4 и выпавшие в процессе реакции соли отфильтровывали, промывали диоксаном и сушили на воздухе. Вторая стадия - непосредственно циклизация - заключалась в том, что полученные осадки растворяли при кипении в смеси спирт-вода и обрабатывали мягким циклизующим агентом - гидрокарбонатом натрия.
С целью более полного изучения реакции электрофильного замещения атома водорода по положению 4 имидазольного кольца нами была предпринята попытка провести реакцию формилирования.
Проведение реакции в стандартных условиях (многочасовое кипячение с избытком хлорокиси фосфора в диметилформамиде) не привело к образованию продуктов формилилования. При последующей обработке был выделен лишь исходный имидазол. Видимо электрофильное замещение атома водорода имидазольного ядра затруднено из-за возможного протонирования.
Регуляция роста растений осуществляется комплексом фитогормонов, включающим гиббереллины, ауксины, цитокинины, абсцизовую кислоту, этилен и брассины. Изменение соотношение между фитогормонами в комплексе приводит к определенным изменениям в росте и развитии растений. Любое росторегулирующее воздействие на растение связано с воздействием на его гормональный баланс. Многообразие реакций растения на внешнее воздействие определяется изменением всего фитогормонального комплекса, компоненты которого активно взаимодействуют.
Общий принцип реализации гормональной активности включает биосинтез фитогормона, образование гормон-рецепторного комплекса и непосредственно действие этого комплекса, вызывающего определенные биохимические и физиологические изменения.
Фитогормоны ускоряют развитие растений, активируют их рост и вызывают перераспределение питательных веществ, что служит основой для повышения урожайности, сельскохозяйственных культур.
Направленно воздействуя на комплекс фитогормонов, можно регулировать в желаемую сторону процессы жизнедеятельности растений. Такое воздействие обеспечивается введением в растение экзогенных регуляторов, подавляющее большинство которых - либо физиологические аналоги эндогенных фитогормонов, либо их антагонисты, которые изменяют общий гормональный статус растений.
Для первичного скрининга больших комбинаторных библиотек необходимы чрезвычайно высокопроизводительные биотесты. К сожалению, в настоящее время разработаны всего лишь несколько высокопроизводительных тест-систем. В основном для поиска новых веществ, обладающих росторегулирующей активностью используют тестирование либо на уровне клеток (изолированные культуры органов, тканей и клеток), либо высечки из листьев, проростки и целые растения. Традиционным тест-обьектом служит также одноклеточная зеленая водоросль - хлорелла. Широкое применение находят биотестирование на простейших растениях, например на ряске, а также на проростках злаков (ячмень, пшеница), крестоцветных (редис), бобовых (горох), тыквенных (огурец) и салате.
Специальные биотесты для определения пестицидной активности сводятся к оценке степени изменения морфометрических, физиологических и биохимических показателей. Подобные нарушения проявляются в изменении энергии прорастания, всхожести семян, размеров корней, в повреждении растений под воздействием загрязнителей [99].
Для проведения биологического тестирования синтезированных нами соединений была избрана многоступенчатая система отбора вещества-лидера. Первичный скрининг проводился для всех синтезированных нами соединений (более 200 штук) в тестах на гормоноподобие. Соединения, показавшие активность в биохимических тестах, проверялись в биотестах на клеточном уровне (пыльца цветущих растений) и на целых растениях (проростки пшеницы).
Синтез 1-метил-5-арил-2-аминоимидазола
Кроме этого, некоторые замещенные имидазо[1,2-а]пиридины благодаря их флюоресцентным характеристикам используют в фотохроматических исследованиях [40, 41].
Пурин 28 - ароматический гетероцикл, образованный сконденсированными ядрами пиримидина и имидазола. Наибольшее значение имеют окси- и аминопроизводные пурина - аденин 29 и гуанин 30, которые входят в состав нуклеиновых кислот. Аденин, кроме того, входит в состав ряда коферментов. Метилированные по атомам азота 2,6-диоксипурины (ксантины) 31 являются сильнодействующими возбудителями центральной нервной системы:
Теобромин 32 - действующее начало бобов какао (до 1,8%) используют при спазмах сосудов головного мозга, коронарной недостаточности. Кофеин 33 содержится в чае (в сухих листьях до 5%) и кофе (до 3%) применяется при отравлениях наркотиками и ядами, а также может предохранять животный организм от вредного действия радиации.
Ацикловир 34 - противовирусный препарат, особенно эффективный в отношении вирусов простого герпеса и опоясывающего лишая. Он является аналогом пуринового нуклеозида дезоксигуанидина, нормального компонента ДНК. Сходство структур ацикловира и дезоксигуанидина позволяет ацикловиру взаимодействовать с вирусными ферментами, что приводит к прерыванию размножения вируса. Ганцикловир 35,близкий по структуре к ацикловиру, более эффективен и, кроме того, действует не только на вирусы герпеса, но и на цитомегаловирус (ЦМВ).
Инфекции, вызванные ЦМВ, часто являются причиной тяжелых осложнений (рениты, пневмонии, колиты и др.) у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе, при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), после операций трансплантации органов и костного мозга, при химиотерапии злокачественных образований. Ганцикловир является одним из первых препаратов, предложенных для лечения таких осложнений.
Иминоимидазолины 36 используются как регуляторы роста двудольных растений. В качестве примера можно привести соединение 37, которое при внесении в почву в виде водной суспензии стимулирует рост и повышает выход бобов сои [42]. R= низшие алкилы, алкокси или алкоксиалкилы А= низшие алкилы Q=Y= Н, низшие алкилы
Приведенные данные об активности имидазола и его производных позволяют сделать вывод, что степень физиологического действия и его направленность в значительной степени определяются природой заместителей.
Таким образом, на основании этого краткого обзора биологической активности аналогов 2-аминоимидазола можно сделать вывод об особой актуальности поиска новых биологически активных соединений среди вновь синтезированных и ранее синтетически недоступных производных 2-аминоимидазола.
Синтез 2-аминоимидазола и его 1-алкилзамещенных. Незамещенные по аминогруппе 2-аминоимидазолы получают в основном косвенными методами. Классический путь к 2-аминоимидазолам заключается в восстановлении ZnCb или SnCl2 в кислой среде азоимидазолов 41, получаемых сочетанием солей фенилдиазония 40 с имидазолом, содержащим свободную NH-rpyimy.
При этом следует отметить, что в случае незамещенного фенилдиазония реакция протекает по типу бензидиновой перегруппировки с ф образованием 2-амино-5-(4-аминофенил))имидазола 42 [44], а при наличии заместителей в пара-положении бензольного кольца или в положении 4 и 5 имидазольного ядра продуктом реакции является 2-аминоимидазол 43 [45, 46] или 4,5-диметил-2-аминоимидазол 44 [47] соответственно.
Однако этот путь дает не только низкие выходы, но и не всегда применим. Модификацией этого метода является синтез 2,2 -азоимидазолов 47 из а-гидроксикетонов 45 и 1,2-гидразиндикарбоксиамидина 46. Восстановлением соединений 47 Нг на Pd/C получают 4,5-дизамещенные-2-аминоимидазолы 48 [48]. бензидиноподобной перегруппировкой 2-фенилгидразиноимидазолов, получаемых из анилиногуанидинов 49 и замещенных фенацилбромидов 50 в смеси метанол-ацетон [49].
Биотестирование синтезированных соединений на росто регулирующую активность на растениях
Восстановительное аминирование ( для аминов — восстановительное алкилирование) — реакция альдегидов или кетонов с аммиаком, первичными или вторичными аминами в присутствии восстанавливающего агента, приводящая, соответственно, к первичным (в случае аммиака), вторичным или третичным аминам - является, в настоящее время, наиболее используемым и важным методом синтеза различных соединений, содержащих аминофункцию [87]. В общем виде эта реакция включает в себя первоначальное образование промежуточного аминоспирта (С), дегидратация которого приводит к имину. В условиях реакции ( обычно это слабокислая или нейтральная среда ) имин протонируется с образованием соответствующего иминиевого иона (D). Последующим восстановлением (D) получают алкилированный амин
Из литературы известны примеры оптимизации реакции восстановительного аминирования с использованием разнообразных восстановительных агентов ( цианборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, водород в присутствии металлического катализатора, цинк в уксусной кислоте, боргидрид натрия — хлорид магния, боргидрид цинка -хлорид цинка ) и растворителей ( 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, метанол ) [88-91]. Также известны электрохимические реакции восстановительного аминирования [92].
В настоящее время существуют два наиболее общих метода восстановительного аминирования, различающихся по природе восстановительного агента.
Первый метод - каталитическая гидрогенация на платиновом, палладиевом или никелевом катализаторах. Это экономичный и эффективный метод для большинства реакций. Однако реакции могут давать смесь продуктов и низкие выхода, зависящие от мольного соотношения и структуры реагентов. Гидрогенация имеет ограниченное использование для соединений, содержащих С-С двойную или тройную связь, а также имеющих в своем составе функциональные группы, склонные к восстановлению, такие как нитро- и цианогруппы. Второй метод предполагает использование в качестве восстанавливающего агента цианборгидрид натрия.
Цианборгидрид натрия используют для реакции восстановительного аминирования благодаря его хорошей растворимости и разной селективности при разных значениях рН. В кислой среде при рН 3-4 преимущественно восстанавливаются альдегиды и кетоны, восстановление которых при более высоких значениях рН, протекает более медленно. А в нейтральной среде при рН 6-8 быстрее происходит восстановление иминов, чем восстановление альдегидов или кетонов. Такая избирательность хороша для прямых реакций восстановительного аминирования, когда карбонильное соединение и амин обрабатываются восстановителем в одну стадию. К сожелению, кроме позитивных существуют и негативные моменты: для реакции с цианборгидридом натрия может понадобиться в 5 раз больше исходного амина. Кроме того, этот реагент высоко токсичен и продукт реакции может получиться с примесью цианида [93].
В качестве альтернативы цианборгидриду натрия в настоящее время применяют триацетоксиборгидрид натрия (ТАБГ), который позволяет избежать риска возникновения цианида, что особенно важно при получении продуктов, предполагаемых для использования в биоорганических испытаниях. Методики, использующие этот избирательный агент, применяют для широкого круга веществ: в реакции используют алифатические, ациклические и циклические кетоны, алифатические, ароматические и гетероциклические альдегиды, первичные и вторичные амины, включая слабые основания и неосновные амины [87]. Причем стерические и электронные эффекты трех ацетоксигрупп, стабилизирующие бор-водородную связь, позволяют триацетоксиборгидриду натрия проявлять мягкие восстанавливающие свойства.
Стандартные условия проведения реакции восстановительного аминирования таковы: к смеси карбонильного соединения и амина ( с избытком 5% ) в соответствующем растворителе в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 1,3-1,6 эквивалентов ТАБГ. Наиболее предпочтительный растворитель для этой реакции - 1,2-дихлорэтан, хотя можно использовать тетрагидрофуран и ацетонитрил. Метанол и воду для реакции с ТАБГ не используют, так как вода разлагает его, а метанол способствует дальнейшему восстановлению карбонильного соединения. Время реакции варьируется от 20 минут до 3-4 дней.
Триацетоксиборгидрид натрия восстанавливает альдегиды избирательнее, чем кетоны. Следовательно, можно предположить, что в реакции восстановительного аминирования при стандартных условиях восстановление альдегида будет более полным. И действительно, в большинстве отраженных в литературе [87] случаях проходило быстрое и эффективное восстановительное аминирование с различными алифатическими, ароматическими аминами, а также с анилином без восстановления альдегида.
В сравнении с другими процедурами восстановительного аминирования, в которых использовались такие реагенты, как цианборгидрид натрия в метаноле [91], боран-пиридины [89], а также каталитическая гидрогенация [92], реакции с использованием ТАБГ дают более высокие выходы (60-90%) и меньшее количество побочных продуктов.
В случае слабоосновных аминов (о-нитроанилин, 2,4-дихлоранилин, 2-аминотиазол) условия реакции несколько изменяются. Оптимальными считаются условия, при которых соотношение реагентов следующее: аминжарбонильное соединение: ТАБГ =1:1,5-2:2-3 с добавлением 2-5 эквивалентов уксусной кислоты в качестве катализатора в дихлорэтане; при этом разнообразные слабоосновные амины неплохо реагировали с альдегидами и кетонами с выходами 60-90%.
