Введение к работе
Актуальность проблемі; Возможность препаративного получения хи ральных а-эпоксиспиртов как, результат открытой Ша лессом реакции асимметрического элоксидирования аллильных спиртов привела к резкому росту числа исследования, посвященных различным трансформациям а-эпоксиспиртов. В частности, сочетание реакций асимметрического эпок сидировакия и раскрытия образующегося оксиранового цикла позволило осуществить синтезы многих биологически активных веществ.
Другое направление превращений а-эпоксиспиртов - эпоксид-аллильная перегруппировка - изучено недостаточно. В то же время имеются данные, что эта реакция может найти широкое применение в тонком органическом синтезе и синтезе различных хиральных соединений с высокой биологической активностью. Для проведения эпоксид-аллильной перегруппировки использовались различные реагенты. Так, было показано, что для эпоксид-аллильной перегруппировки а-эпоксиспиртов в мягких условиях может быть использован тетраиэопропоксититан (ТИПТ).
В связи с этим целью настоящей работы явилось исследование эпоксид-аллильной перегруппировки хиральных а-эпоксиспиртов в присутствии тетраизопопоксититана и использование этой реакции в полном энантиосе-лективном синтезе З'-метилено-г-.З'-двдезоксинуклеозидов - соединений с потенциальной антиретровирусной активностью.
Настоящая работа выполнена в рамках исследований, проводимых на кафедре БТ ЫИТХТ по гранту * 93-03-05735 Российского фонда фундаментальных исследования "Эпоксид-аллильная перегруппировка а-гидрокси-эпоксидов в присутствии соединений титана как новый мотод синтез хиральных нефункциональных ациклических синтонов".
На задяту выносятся следующие положения: I. Закономерности протекания эпоксид-аллильной перегруппировки
а-зпоксиспиртов в присутствии ТИПТ. л. Стереохимия асимметрического эпоксидирования z- и я-изомерных аце талей гидроксиэтиленовых альдегидов - предшественников 3-метилено-2-дезокси-Сахаров. 3. Общий энантиоселективный метод полного синтеза нуклеозидов, содержащих двойную связь при атоме углерода СЗ1.
Научная новизна работы.
На основании впервые проведенных кинетических исследований установлено, что эпоксид-аллильная перегруппировка осуществляется как внутримолекулярное превращение алкоксида титана, содержащего в качестве одного из лигандов сх-зпоксиспирт, в непредельный диол, связанный: с атомом титана по типу бидентатного лиганда. Это превращение, по-видимому, осуществляется по механизму циклического син-элиминирования.
Впервые обнаружен эффект торможения реакции эпоксид-ал ильной перегруппировки под действием ТИПТ при повышени концентрации реагентов.
Определены оптимальные условия проведения эпоксид-аллильной пере-группировки хиральных ацеталей а-гидроксиэпоксидсодержащих альдегидов в присутствии ТИПТ.
Обнаружен и исследован эффект І .З-цис-взаимодействия1 при асимметрическом эпоксидировании аллилышх спиртов по Шарплессу. Установлено, что 1,3-цис-взаимодействие снижает диастереоселективность асимметрического эпоксидирования.
На основании компьютерного моделирования наиболее устойчивых кон-формаций фуранозидов с использованием программы alchemy іі и анализа
1,3-Шс-взатюдействием мы называем стерическое взаимодействие между заместителем при атоме углерода гидроксниетильной группы и заместителем в цис-положении к ней при р-атоме углерода двойной связи.
спектров АН и 10С-ЯЫР установлено, что наличие экзо-метиленового звена у атома углерода СЗ стабилизирует конформацию фуранозного цикла. Вне зависимости от наличия и положения метильных заместі. лей фуранозный цикл находится в конформации конверта с аксиальным расположением заместителя при" аномерном центре как в а-, так и в в-аномере.
Практическая ценность работы»
Осуществлен синтез хиральных ациклических ацеталей 2-дезокси-сахаров, содержащих экзо-двойну» связь, которые могут быть использованы в синтезе различных биологически активных соединений.
Разработаны препаративные методы получения З'-метилено-нуклеози-дов, в том числе З'-метиленотимидина - ингибитораобратной транскрип-тазы. Все нуклеоэиды, содержащие экзо-двойную связь при атоме углерода сЗ', переданы на испытания их противовирусной и противоопухолевой активности.
Предложен метод определения аномерной конфигурации фуранозидов, содержащих экзо-метиленовое звено у атома углерода СЗ, основанный на корреляциях в химических сдвигах сигналов атомов углерода в спектрах 13С-ЯМР.
Апробация работы: Материалы диссертации докладывались на Восьмом Европейском симпозиуме по органической химии в Барселоне (Испания) в 1993 г. и на 31-й конференции ИШАК в Пекине (КНР) в 1993 г.
Публикации: По теме диссертации опубликованы 2 статьи, тезисы Z докладов.
Объем и структура работы: Диссертационная работа изложена на стр. машинописного текста и содержит/кГсхем,/'рисунков,^табли. Она состоит, из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы .( /^'ссылок на литературные источники).
