Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Анализ существующих систем управления химико-фармацевтических производств 10
1.1 Характеристика систем автоматизации в химико-фармацевтической и микробиологической промышленности 10
1.2 Анализ существующих программных комплексов для синтеза гибридных систем управления 20
1.3 Характеристика многоассортиментного производства субстанций лекарственных препаратов с перенастаиваемой технологией 26
Выводы 58
Глава 2. Разработка структуры и алгоритма функционирования системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией 60
2.1 Формулировка задач управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией 60
2.2 Технологический процесс синтеза Азидотимидина как объект управления 62
2.3 Структура программного комплекса интегрированной системы управления 76
2.4 Алгоритм функционирования системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией 82
Выводы 87
Глава 3. Разработка информационного, математического и программного обеспечения системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией 88
3.1 Разработка информационного обеспечения 88
3.2 Разработка математического обеспечения 95
3.2.1 Изучение электропроводности стадии азидирования 97
3.2.2 Изучение кинетики стадии азидирования 109
3.3 Разработка программного обеспечения 117
Выводы 123
Глава 4. Тестирование и внедрение системы управления 125
Выводы 135
Выводы 136
Список литературы 139
Приложение 1 147
- Характеристика систем автоматизации в химико-фармацевтической и микробиологической промышленности
- Формулировка задач управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией
- Алгоритм функционирования системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией
- Изучение электропроводности стадии азидирования
Введение к работе
Современная терапия и профилактика различных заболеваний опирается на качественно новый лекарственный «арсенал». Свыше 95% лекарственных препаратов, применяемых в современной мировой медицине, созданы в последние десятилетия. Неудивительно, что производство субстанций лекарственных препаратов (активных фармацевтических ингредиентов, АФИ) -наиболее сложная, наукоемкая и развивающаяся область современной науки и технологии [1], существенно влияющая на экономику многих стран мира. Финансовый оборот мирового фармацевтического рынка в 2000 году составил $354 миллиарда, а в 2002 году превысил $400 миллиардов1
Современные лекарственные средства получают, в основном, в результате тонкого органического синтеза. Химический синтез АФИ представляет собой сложный многостадийный периодический процесс [2], характеризующийся недостаточной (неполной) наблюдаемостью (невозможностью прямого измерения большинства показателей, непосредственно влияющих на качество продукции, таких как концентрации реагентов, их физико-химические свойства) и управляемостью, часто нестационарностью и нелинейностью, включающий легковоспламеняющиеся, горючие, токсичные и взрывоопасные вещества в качестве сырья или полупродуктов. Высокая стоимость реагентов и оборудования может стать причиной существенных экономических потерь в случае аварий и нештатных ситуаций. Организация систем управления периодическими процессами производства лекарственных субстанций представляет сложную и весьма специфичную проблему. Дело в том, что молекулярные структуры современных АФИ отличаются разнообразием и сложностью (наличием различных, строго детерминированных функциональных групп), широким диапазоном физико-химических свойств. 1 По данным консалтингового агентства IMS HEALTH:
К этому следует добавить характерные для фармацевтического производства жесточайшие требования к качеству не только конечных, но и промежуточных продуктов и сырья используемого в производственном процессе. При этом, однако, технология промышленного получения многих субстанций недостаточно изучена и часто требует проведения дополнительных исследований с целью повышения эффективности и безопасности производства.
При разработке систем управления также следует учитывать кардинально новую ситуацию, возникшую на мировом рынке лекарственных средств, в связи с внедрением в мировую фармацевтическую промышленность правил GMP (Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика) [3]. Российским фармпроизводителям, которые руководствуются отраслевым стандартом ОСТ 42-510-98 (GMP), предписано привести свои производственные мощности в полное соответствие с данными стандартами в срок до 2008 года. Фактически, указанные директивные документы регламентируют многие аспекты организации фармацевтического производства: аудит поставщика и входной контроль сырья, подготовка оборудования и помещений, условия работы персонала и конечно требования к средствам контроля и управления производством. Все эти требования и меры по их исполнению направлены на организацию в рамках фармацевтического предприятия системы воспроизводства качества, которая бы в известной степени гарантировала определенный уровень качества готовой продукции на основании соответствия всех этапов производства отраслевым стандартам. Очевидно, что без создания эффективных и надежных средств управления и контроля технологических процессов синтеза АФИ конкуренция на современном рынке лекарственных средств невозможна.
Таким образом, организация промышленного выпуска субстанций в соответствии с международными стандартами (GMP, ISO) требует значительных финансовых затрат и предполагает строгое соблюдение жестких норм чистоты и планирования помещений, подготовки сырья и вспомога- тельных материалов, контроля и управления производством. Однако даже при соблюдении всех этих требований создание в России производства субстанций лекарственных препаратов мирового уровня существенно затруднено. Дело в том, что масштабный импорт дешевой крупнотоннажной фармацевтической продукции фактически угрожает рентабельности отечественных предприятий, производящих недорогие массовые субстанции лекарственных препаратов. Единственным экономически оправданным решением становится создание малотоннажных многоассортиментных производств, способных выполнять разнообразные процессы химического органического синтеза и выпускать широкий ассортимент дорогостоящих субстанций (от $700 до $35000 за кг), в соответствии с рыночной конъюнктурой. Подобные экспериментальные производства с перенастраиваемой технологией, построенные в соответствии с мировыми отраслевыми стандартами, только начинают появляться в России. Для них, как и для зарубежных многоассортиментных фармацевтических производств, существенной становится проблема управления при переходе на новый вид продукции, который часто сопровождается изменениями технологической схемы и приводит к вынужденным простоям из-за наладки оборудования и настройки систем управления. В связи с этим, наиболее актуальной задачей является разработка системы управления, адаптивной по отношению к различным классам выпускаемых субстанций и производительности. Благодаря оперативной автоматизированной настройке и конфигурированию такая система позволяет существенно сократить экономические потери, связанные с переходом на новый вид продукции.
Отдельным направлением при разработке технологии промышленного производства новых субстанций становится организация научных исследований и работ по масштабированию технологии синтеза. Чаще всего при этом рассматривают одну наиболее проблемную и важную стадию производства субстанции, - «ключевую» стадию. При этом одной из важнейших задач является корректная обработка и анализ экспериментальных данных, что зачас- тую представляет серьезную проблему из-за большого объема данных, несовершенных методов обработки и не всегда очевидных подходов к интерпретации результатов. Поэтому актуальной становится задача создания математического обеспечения и программных средств для эффективной организации эксперимента и математических моделей как для исследовательских целей, так и для управления технологическим процессом, что позволит повысить информативность и эффективность управления.
Обобщая вышесказанное, можно утверждать, что разработка и внедрение в производство АФИ эффективных компьютерных систем управления производством и контроля качества является актуальной задачей для отечественной фармацевтической промышленности. В связи с быстро меняющейся конъюнктурой фармацевтического рынка и выпуском новых более совершенных субстанций возникает необходимость в создании систем управления многоассортиментными производствами с перенастраиваемой технологией. Основная особенность таких систем заключается в решении задач различных уровней автоматизации: от обработки и анализа экспериментальных данных, синтеза математических моделей, до выработки оптимальных управляющих воздействий и выдачи советов оператору-технологу. При этом основные усилия следует сосредоточить на управлении ключевыми стадиями многостадийного синтеза АФИ.
Таким образом, целью настоящей диссертационной работы является повышение эффективности, безопасности и качества управления многоассортиментным производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией за счет создания комплекса средств гибкой, гибридной, интегрированной системы управления, позволяющей на основе математических моделей оценивать показатели качества готовой продукции, проводить процесс в оптимальных технологических режимах и выбирать управляющие воздействия при переходе на новый вид продукции и производительность. Гибкость системы заключается в возможности оперативной пе- ренастройки и синтеза новой технологической схемы в зависимости от заданного вида продукции и производительности. Гибридностъ обусловлена наличием как непрерывных, так и дискретных (партии продукции) входных воздействий. Интегрированностъ подразумевает функционирование в составе системы различных функциональных блоков и подсистем, позволяющих решать задачи различного уровня автоматизации для управления многоассортиментным производством субстанций.
Для достижения цели поставлены и решены следующие задачи: исследовать многоассортиментное производство субстанций лекарственных препаратов, выявить характеристики оборудования, средств автоматизации, применяемого сырья и материалов, определить требования к системе управления на основе мировых и Российских стандартов, регулирующих фармацевтическое производство; исследовать методы синтеза систем управления в химико-фармацевтической и микробиологической промышленности и предложить структуру системы управления многоассортиментным производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией; исследовать процесс производства субстанции препарата Азидоти-мидин, показать его особенности как объекта управления, выделить ключевые стадии и показатели определяющие качество готовой продукции; разработать математическое и программное обеспечение автоматизированной системы научных исследований, позволяющей повысить эффективность экспериментов направленных на разработку и масштабирование технологии синтеза новых субстанций и определять оптимальные технологические режимы производства новых лекарственных препаратов; разработать гибкую интегрированную систему управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией, включающую автоматизированную систему научных исследований, базы данных технологических параметров, сырья и материалов, оборудова- ния, ситуаций и рекомендаций, а также математические модели наиболее важных стадий исследуемых процессов, позволяющие компенсировать недостаточную наблюдаемость процесса, прогнозировать основные показатели качества продукции, выбирать оптимальные управляющие воздействия в соответствии с заданным критерием управления.
В первой главе настоящей работы анализируются существующие системы управления производствами субстанций лекарственных препаратов, определяются современные тенденции в проектировании и создании программных комплексов для синтеза гибридных систем управления в химико-фармацевтической и микробиологической промышленности. Проводится анализ современного многоассортиментного производства субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией. Во второй главе формулируются задачи управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией. Технологический процесс производства анти-ВИЧ препарата Азидотимидин анализируется как объект управления. В соответствии с определенными задачами проводится разработка структуры и алгоритма функционирования программного комплекса системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией. Третья глава посвящена разработке информационного, математического и программного обеспечения интегрированной системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией. В четвертой главе приводятся сведения о тестировании и внедрении системы для управления производством субстанций лекарственных препаратов, а также внедрении разработанного программного и математического обеспечения в учебный и научно-исследовательский процесс.
Характеристика систем автоматизации в химико-фармацевтической и микробиологической промышленности
Функционирование химического производства сегодня невозможно без применения современных средств автоматизации. Организация производства активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в соответствии с требованиями, которые предъявляются в отрасли [3, 4, 5], подразумевает использование развитых систем контроля и управления технологическими процессами на базе ЭВМ. Применение унифицированных и совместимых технических устройств и программных решений на всех уровнях автоматизации, отлаженная резервируемая система сбора, обработки, хранения и визуализации информации играют существенную роль в организации системы воспроизводства качества. Задача выбора таких средств, в соответствии с требованиями и условиями производства неизбежно встает на этапе проектирования системы управления. Необходимость обеспечения штатного (безаварийного) функционирования сложного производства обуславливает использование современных систем HMI (Human Machine Interface - человеко-машинный интерфейс) и SCADA (Supervisory Control And Data Acquisition - диспетчерское управление и сбор данных) систем в составе комплексов автоматизации [6].
Анализ литературы показал, что современная химико-фармацевтическая отрасль остро нуждается в создании интегрированных программных комплексов [7] в составе систем управления, позволяющих повысить эффективность производства, улучшить информативность процесса управления. В первую очередь это связано с особенностью производства лекарственных препаратов, вследствие которой большинство показателей качества контролируется только лабораторным путем. К наиболее важным показателям качества готовой продукции в фармацевтике относятся содержание основного вещества, потеря в массе при высушивании, количество и состав примесей, температура плавления, показатель удельного вращения и др. Для их определения используются различные приборы химического анализа, которые невозможно использовать в ходе ведения технологического процесса. При этом в случае не замеченных нарушений технологического режима даже на промежуточных стадиях производства качество готовой продукции может серьезно ухудшиться, что приведет к экономическим потерям из-за необходимости проводить дорогую и длительную очистку, либо вообще потери партии продукта. Поэтому повышение информативности управления является приоритетной задачей при проектировании систем управления фармацевтическими производствами. Одним из путей для ее решения является создание систем, позволяющих осуществлять прогнозирующий контроль (predictive control) технологическими процессами и производствами. Создание математических моделей для прогнозирования и управления, решение задач оценки показателей качества процесса и определения оптимальных технологических режимов является сегодня одним из динамично развивающихся направлений химической технологии [8, 9, 10]. При этом для прогнозирования и оптимизации могут использоваться как линейные математические модели и алгоритмы [11], так и нелинейные динамические модели [12, 13] и другие подходы, основанные, например, на применении технологии нейро-сетей [14].
Вообще, вопрос оптимизации управления периодическими процессами в фармацевтической промышленности приобрел особую важность именно в последние годы. Это связано с тем, что динамично развивающийся фармацевтический рынок приводит к возникновению серьезной конкуренции сред производителей лекарственных средств. В этих условиях любое преимущество, способное улучшить экономику производства, может существенно повлиять на успешность предприятия. Поэтому компании, занимающиеся выпуском лекарственных средств заинтересованы в развитии средств оптимизации управления производством, которые бы позволили повысить качество продукции, безопасность и экологичность процесса, т.е. в конечном счете сократить производственные издержки. Учитывая, проблему неполной наблюдаемости и управляемости, как правило сопровождающую производство современных АФИ, основное внимание уделяется обеспечению надлежащих технологических режимов в условиях недостаточности измерений. В последнее время предлагается несколько решений этой задачи, с использованием различных стратегий [15, 16, 17], большинство из которых основаны на принципе «черного ящика», системы с неопределенностями. В обзоре [18] проанализировано большинство современных методик и предлагается новый подход, основанный на выявлении структуры соотношений измеряемых технологических переменных, ограничений и стоимости. Оптимизация проводится на базе синтезированной модели кинетики химических реакций. При этом особо подчеркивается, что применение данной стратегии возможно лишь благодаря появлению современных средств автоматизации и высокоточных измерительных приборов. Основная идея такого подхода состоит в компенсации неопределенностей, возникающих из-за неточностей математической модели процесса или неконтролируемых возмущений, с помощью современных аналитических приборов, способных оценивать показатели качества (хроматография, спектроскопия) непосредственно при ведении технологического процесса [19, 20]. Фактически, применение такого оборудования в производстве субстанций лекарственных препаратов позволяет расширить возможности лабораторного контроля и применять стандартные лабораторные методы контроля в масштабе промышленного производства. Однако, на практике настолько сложные и дорогие средства контроля используются редко, в первую очередь из-за того, что такие приборы чувствительны к среде и обычно работают лишь в определенном диапазоне параметров. Поэтому в [21] рассматриваются различные подходы к моделированию реакции ферментации пенициллина и предлагается кроме показаний привычных измерительных приборов (таких как термометры, датчики давления, расхода, рН-метры и т.д.) использовать данные лабораторного контроля (ВЖХ, ГЖХ) для управления в условиях недостаточной наблюдаемости. Для этого необходимо создавать такие программные комплексы или математические модели управления, которые бы предполагали возможность корректировки или обучения на базе накопленных измерений. С другой стороны, представляется чрезвычайно интересным разрабатывать новые подходы для оценки и прогнозирования ненаблюдаемых параметров в реальном времени с помощью лабораторных аналитических приборов.
Производство субстанций лекарственных препаратов в промышленных (коммерческих) масштабах возможно только после проведения исследований по масштабированию и адаптации технологии синтеза. Чаще всего при этом рассматривают «ключевую» стадию, которая оказывает наибольшее влияние на показатели качества процесса: выход целевого продукта, его качество, параметры безопасности и соответствие экологическим ограничениям. При этом одной из важнейших задач является корректная обработка и анализ экспериментальных данных, что зачастую представляет серьезную проблему из-за большого объема данных, несовершенных методов обработки и не всегда очевидных подходов к интерпретации результатов. Современные тенденции проектирования систем управления предполагают развитие составных частей системы на ранних стадиях разработки технологии синтеза. Нередко неопределенность, возникающая из-за отсутствия достаточных экспериментальных данных, становится серьезной проблемой при разработке систем управления [22].
Формулировка задач управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией
На основании проведенного исследования можно видеть, что для современных многоассортиментных производств существенной является проблема выбора управляющих воздействий при переходе на новый вид продукции или производительность, т.к. это приводит к изменению технологической схемы и затратам на переналадку оборудования и настройку систем автоматизации. Кроме того, как было показано, синтез АФИ представляет собой периодический процесс, характеризующийся неполной наблюдаемостью, в ходе которого возможно образование вредных побочных продуктов. Поэтому для таких процессов основным управляющим воздействием становится время пребывания реакционной массы в реакторе, которое позволяет получить максимальный выход целевого продукта при соблюдении ограничений на побочные.
Таким образом, задачу управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией можно сформулировать следующим образом: для заданного вида продукции (производительности) сформировать химико-технологическую схему, для которой, варьируя время пребывания, добиться максимального выхода целевого продукта при соблюдении заданных ограничений на содержание побочных продуктов.Очевидно, что задача управления решается в два этапа. Сначала для заданного вида продукции производится синтез химико-технологической схемы на основе базы данных о характеристиках оборудования, применяемых веществ и матрицы технологических связей. Затем, для синтезированной химико-технологической системы необходимо выбрать время пребывания, обеспечивающее максимальный выход целевого продукта при соблюдении ограничений на побочные. На первом этапе исходными данными для решения задачи оптимального управления являются тип выпускаемой продукции, на базе которого производится синтез химико-технологической схемы и выбор состава сырья. На втором этапе исходными данными являются параметры технологических режимов (температуры, давления, состав сырья), диапазоны управляющих воздействий (время пребывания), ограничения на качество получаемой продукции (температуры плавления, содержание основного вещества, количество и состав примесей).
В соответствии с поставленными задачами и на основании анализа характеристик многоассортиментного производства субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией определены этапы разработки гибкой интегрированной системы управления: 1. Выбор программного и алгоритмического обеспечения для синтеза системы управления 2. Разработка структуры программного комплекса системы управления 3. Разработка алгоритма функционирования системы управления 4. Разработка информационного обеспечения системы управления, включающего: - базу данных характеристик оборудования; - базу данных характеристик сырья, материалов, полупродуктов, целевых и побочных продуктов; - базу данных технологически параметров; - базу данных технологических стадий и операций; - базу данных технологических ситуаций и рекомендаций оператору-технологу. 5. Разработка математического обеспечения системы управления, включающего: - систему синтеза и анализа математических моделей кинетики химических реакций для целей управления, компенсации недостаточной наблюдаемости и прогноза; - математические модели и методы для оценки показателей качества процессов. 6. Разработка программного обеспечения системы управления, вклю чающего: - модуль АСНИ; - систему поддержки принятия решений оператором; - блок автоматизированной настройки ПЛК; - модуль интеграции со SCADA-системой.
Алгоритм функционирования системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией
На основе анализа литературных данных и анализа характеристик многофункционального производства субстанций лекарственных препаратов была выполнена разработка структуры гибкой системы управления производством субстанций.
Как было показано, гибкая система управления должна быть интегрированной с используемыми на предприятии средствами автоматизации. Интеграция происходит в первую очередь на уровне SCADA. Этот подход позволяет добиться взаимодействия между модулями гибкой системы управления и модулями SCADA-системы. Благодаря тому, что SCADA-система поддерживает постоянный двусторонний информационный обмен с объектом управления, удается избежать необходимости создавать специальные средства обеспечения такого обмена. В результате, все доступные данные об объекте управления поступают в SCADA-систему, где проходят необходимую обработку, и уже в виде значений технологических параметров передаются на более высокий уровень гибкой системы управления.
Обработка этих данных, а так же учет параметров процесса производства требует создания информационного и алгоритмического обеспечения системы управления. Для того чтобы гибкая система управления была адаптивной по отношению к изменению вида продукции информационное обеспечение должно включать средства соответствующей настройки системы. В первую очередь, необходимо обеспечить возможность оперативной настройки системы, включающей использование индивидуальных для каждого вида продукции данных о параметрах процесса: характеристиках сырья, оборудования, КИП и средств автоматизации, технологических стадиях и операциях, опасных ситуациях и рекомендациях по их предотвращению.
В силу того, что технологические процессы производства субстанций многих лекарственных средств недостаточно изучены, при проектировании информационного обеспечения системы управления учитывается возможность обучения. Другими словами, чтобы программировать работающую систему и пополнять базу данных, например ситуаций, необходимо предусмотреть функционирование системы управления в режиме обучения, разработать алгоритм включения новых данных в существующую структуру, синхронизации обновленной базы данных на всех сетевых терминалах и интерфейс обучения.
Очевидно, что адаптация системы управления под конкретный вид продукции или иную производительность подразумевает настройку систем регулирования, которая для компьютерной системы управления включает: установку новых диапазонов регулирования, активацию, деактивацию и настройку программных регуляторов, изменение каналов регулирования. Обеспечение гибкости системы управления многоассортиментным производством субстанций за счет оперативной адаптации к выпуску нового вида продукции дает ощутимый экономический эффект за счет снижения затрат на перенастройку всех уровней автоматизации производства. При этом именно информационное обеспечение системы и алгоритм ее настройки на конкретный вид продукции/производительность обуславливают фактор гибкости всей системы управления в целом.
Как уже отмечалось, получение субстанций чаще всего происходит в результате тонкого органического синтеза, связанного с использованием опасных реагентов. В то же время, технология производства многих современных лекарственных препаратов недостаточно изучена. Исследования в области разработки более совершенных методов синтеза субстанций позволяют существенно улучшить экономику процесса за счет повышения выхода и качества целевого продукта, смягчения технологических режимов производства и использования альтернативных, менее опасных путей синтеза. Однако такие исследования требуют серьезных временных и финансовых затрат на проектирование и создание лабораторных и опытных установок, закупку реактивов, обеспечение безопасности работы персонала. Поэтому тем более важной является задача создания математических моделей физико-химических процессов синтеза субстанций лекарственных препаратов. Математическое моделирование позволяет существенно повысить эффективность научно-исследовательских работ за счет снижения затрат на проведение экспериментальных этапов. Кроме того, синтезированные математические модели в дальнейшем могут быть использованы для целей управления процессом производства субстанций. В силу особенностей организации контроля производства показанных в пп. 1.2-1.3, математические модели незаменимы при управлении наиболее опасными стадиями процесса. Моделирование позволяет прогнозировать ненаблюдаемые технологические параметры и оценивать показатели качества процесса, что существенно повышает эффективность управления. Другой важной задачей, которую можно решать при помощи математического моделирования является оптимальное управление производством субстанций. Задача оптимального управления при производстве лекарственных препаратов обусловлена различными факторами, такими как: несовершенство технологии синтеза, неполная наблюдаемость, нелинейность технологических процессов получения большинства современных АФИ, применение опасных реагентов. Кроме того, что токсичные и горючие вещества нередко используются в качестве сырья для синтеза активных ингредиентов, многие побочные полупродукты, представляющие опасность для экологии или здоровья человека образуются непосредственно в процессе производства. При этом исключить их образование часто невозможно в силу особенностей технологии производства. В этом случае возникает задача оптимизации управления производством субстанций. Критерий управления формируется исходя из ограничений, накладываемых на определенные факторы производства.
Изучение электропроводности стадии азидирования
Анализ литературы и изучение современного многоассортиментного производства АФИ показали, что для успешного масштабирования технологии синтеза субстанций новых лекарственных средств требуется создание математического и программного обеспечения АСНИ и интеграция его в систему управления. Это позволит еще на стадии разработки новых лекарственных средств создавать математические модели как для исследовательских целей (изучение процессов тепло- и массопереноса, кинетики химических реакций, синтез оптимальной технологической схемы), так и для целей управления (компенсация недостаточной наблюдаемости процесса, выработка оптимальных управляющих воздействий). Обычно из сложного процесса производства синтетического лекарственного средства можно выделить одну или несколько стадий, оказывающих наибольшее влияние на показатели качества процесса. Как правило, эти стадии характеризуются повышенной опасностью и риском возникновения аварийных ситуаций, поэтому их проведение необходимо организовать в строгом соответствии с регламентными технологическими режимами. С другой стороны, как показывает практика разработки современных АФИ, технология позволяющая добиться заданного качества при приемлемом выходе целевого продукта уже считается успешной, так как заказчик торопиться вывести готовое лекарственное средство на рынок. А ведь при этом надо учитывать, что доклинические и клинические исследования нового лекарственного препарата (когда его клинические и тем более экономические перспективы еще не ясны) уже требуют определенных количеств субстанции, синтезированных в лабораторном и опытно-промышленном масштабе. Поэтому дополнительные исследования технологии синтеза уже запущенного в производство препарата не менее важны, т.к. даже незначительные оптимизации наиболее чувствительных участков технологического процесса могут оказать серьезный эффект на экономику процесса и безопасность производства.
Как было показано в главе 2, ключевой стадией химического синтеза З -азидотимидина и его аналогов является реакция каркасного субстрата - 5 -О-защищенного 2,3 -ангидротимидина с высокоазотистыми нуклеофилами -солями азотистоводородной кислоты, тетразолидами. Оригинальная технология получения АЗТ и проведения азидирования в масштабах опытно-промышленного и промышленного производства разработана в Санкт-Петербургском технологическом институте [48]. В рамках работ по адаптации, масштабированию и совершенствованию технологии производства АЗТ проводятся научные исследования [49, 50, 51] стадии азидирования, направленные на оптимизацию технологических режимов с целью повышения выхода, снижения содержания побочных продуктов, энергозатрат. Это возможно только на базе глубокого понимания механизма подобных реакций, факторов, определяющих реакционную способность и селективность процессов. Актуальность оптимизации технологии азидирования тем более высока, что эта реакция (рис. 3.4) характерна для целого ряда процессов, а значит, ее исследование и разработка соответствующего математического обеспечения позволит получить математические модели и информационное обеспечение, адаптируемое к производству определенной номенклатуры синтетических лекарственных средств.
Как уже отмечалось, форма существования азидирующего агента (ди-метиаммонийазида) в пространстве и его состояние растворе (степень ассоциации) существенно влияют на технологические параметры процесса. Для их определения были проведены научные исследования, в которых кондук-тометрическим методом изучались растворы диметиламмонийазида в ДМФА при температурах, близких к температурам проведения реакции. Несмотря на широкое использование солей азотистоводородной кислоты для получения различных органических азидов и исследование теоретических аспектов нук-леофильного замещения атомов галогена с участием азид-иона [52], количественные аспекты ионной ассоциации указанных солей рассмотрены только в работе [53]. В этой публикации приведены результаты исследования состояния солей щелочных металлов и азотистоводородной кислоты в системе ди-метилформамид-1.4-диоксан при содержании последнего от 0 до 50 обь-емн.% в интервале температур 60-100С. В этой работе также обсуждаются зависимости константы диссоциации и констант скорости азидирования от диэлектрической проницаемости растворителя для диметиламмонийазида, для которого, впрочем, не приводятся численные значения констант диссоциации при различных температурах. К сожалению, при экстраполяции данных, приведенных в этой работе, на область высоких температур вероятны большие ошибки. Поэтому для получения корректных значений параметров ионной ассоциации в диапазоне температур 60-100 С необходимо проведение самостоятельного эксперимента.
Метод кондуктометрии - один из наиболее простых и в то же время наиболее точных методов исследования и анализа веществ. Он дает возможность проводить исследования в широкой области температур, давлений, концентраций электролита и практически любых растворителях.
При этом достаточно сложной задачей остается математическая обработка, анализ и теоретическая интерпретация получаемых данных. Под вопросом остается алгоритм для отыскания интересующих параметров.
Это объясняется тем, что в настоящее время теория растворов электролитов не позволяет описать с единых позиций концентрационную зависимость электропроводности раствора электролита во всей области составов. Существуют разные подходы к интерпретации электропроводности сильных и слабых электролитов [54].
