Содержание к диссертации
Введение
1 Обзор литературы 11
1.1 Региональная неоднородность миокарда левого желудочка на молекулярно-клеточном уровне 12
1.2 Неоднородность миокардиальной ткани в нормальном сердце . 20
1.3 Изменение нормальной неоднородности миокарда в патологических условиях 24
1.4 Математические модели как инструмент исследования региональной неоднородности миокарда 28
2 Объекты и методы исследования 32
2.1 Математическая модель электромеханического сопряжения в кардиомиоцитах «Екатеринбург - Оксфорд» 33
2.1.1 Блок электрической активности 35
2.1.2 Ионные токи в модели 38
2.1.3 Блок кальциевой регуляции 49
2.1.4 Блок механической активности 54
2.1.5 Режимы механического нагружения клетки 56
2.2 Математическая модель волокна сердечной мышцы 59
2.2.1 Механический блок модели 59
2.2.2 Электрический блок модели 61
2.3 Методы исследования модели 63
2.4 Математические методы оценки влияния внутриклеточных механизмов на изменение конфигурации потенциала действия . 65
2.4.1 Метод «ведущего потенциала» 69
2.4.2 Метод интегралов разности токов 73
3 Математические модели трансмуральной неоднородности миокарда 79
3.1 Описание моделей ЭНДО и ЭПИ кардиомиоцитов 79
3.1.1 Модификация ионных токов электрофизиологического блока ЕО-модели 79
3.1.2 Модификация блока кальциевой кинетики 82
3.1.3 Модификация механического блока 83
3.2 Сравнение моделей с экспериментальными данными 87
3.3 Континуальная 1D модель неоднородного миокарда 94
4 Моделирование трансмуральных особенностей функции миокарда желудочкавпатологических условиях 97
4.1 Моделирование сокращений ЭПИ и ЭНДО кардиомиоцитов желудочка при острой ишемии 98
4.1.1 Моделирование влияния ишемии на функцию ЭНДО и ЭПИ клеток 98
4.1.2 Изменение электрической и механической активности кардиомиоцитов при ишемии 102
4.2 Влияние острой ишемии на функцию полоски неоднородного миокарда 105
4.3 Моделирование электромеханического поведения ЭПИ и ЭН-ДО кардиомиоцитов при действии аритмогенного фактора 107
4.3.1 Нарушения ритма в изометрическом режиме сокращения кардиомиоцитов 109
4.3.2 Внутриклеточные механизмы нарушения ритма в изометрическом режиме сокращения кардиомиоцитов 111
4.3.3 Нарушения ритма кардиомиоцитов желудочка в изотоническом режиме сокращения при различных постнагрузках 117
4.3.4 Внутриклеточные механизмы нарушения ритма кардио-миоцитов в изотоническом режиме сокращения 119
Заключение 124
Список литературы
- Неоднородность миокардиальной ткани в нормальном сердце
- Режимы механического нагружения клетки
- Модификация блока кальциевой кинетики
- Нарушения ритма в изометрическом режиме сокращения кардиомиоцитов
Неоднородность миокардиальной ткани в нормальном сердце
Ряд экспериментальных работ посвящен описанию уникальной популяции М-клеток (Masonic Midmyocardial Moe cell), которая была обнаружена в начале 90-х годов 20 века и названа в память американского физиолога Г.К. Моэ (G. K. Moe) [10]. М-клетки были найдены в глубоких слоях миокарда желудочка между субэпикардиальным и мидмиокардиальными слоями боковой стенки (lateral wall) и между субэндокардиальными и мидмиокардиаль-ными слоями передней стенки (anterior wall) желудочка. Также есть данные, что M-клетки присутствуют в глубоких слоях папиллярных мышц, трабекул и межжелудочковой перегородки [97]. Отличительной чертой М-клеток явля ется то, что длительность ПД в них значительно больше чем в других видах клеток при низких частотах стимуляции (рис. 1.1). Популяция М-клеток была обнаружена в сердце человека [42], собаки [98], свиньи [102]. Однако в глубоких слоях миокарда морских свинок и крыс M-клетки не были обнаружены [22,85]. Недавно авторы Лоу (Lou) и др. показали, что М-клетки в сердце человека располагаются в форме изолированных островков, а не залегают слоями в желудочке [73]. Стоит также отметить, что трансмуральные различия в морфологии ПД кардиомиоцитов желудочка также зависят от вида исследуемых животных. Так, в субэпикардиальных клетках собаки, кролика, свиньи и человека переход от фазы быстрой реполяризации к фазе плато образует глубокую выемку (notch), которая возникает вследствии того, что фаза плато имеет характерную форму купола (рис. 1.1). Такая конфигурация получила название «spike-and-dome» (spike – всплеск, dome-купол). В M-клетках такая конфигурация ПД менее выражена, чем в субэндокардиальных. Скорость деполяризации в фазу быстрой деполяризации ПД в М-клетках выше, чем в субэпи- и субэндокардиальных клетках и сравнима со скоростью деполяризации в клетках Пуркинье. Потенциал действия в клетках субэндокардиаль-ного слоя не имеет указанной выше выемки, а фаза быстрой реполяризации плавно переходит в фазу плато. Кроме различий в форме ПД, изолированные клетки из разных трансмуральных слоев, как уже упоминалось, значимо отличаются по длительности ПД. При низких частотах стимуляции изолированные М-клетки демонстрируют наибольшую длительность ПД (интервал между стимуляциями 2000-5000 мс). Однако при физиологических частотах возбуждения (2-3 Гц) длительности потенциалов действия в трех типах клеток выравниваются. Это происходит потому, что зависимость длительности ПД в М-клетках от частоты стимуляции намного круче, чем в субэндокар-диальных и субэпикардиальных клетках. В М-клетках с увеличением частоты стимуляции длительность ПД уменьшается [78].
Имеется многочисленные экспериментальные данные, демонстрирующие, что различия в морфологии ПД обусловлены экспрессией различных изоформ и различной плотностью мембранных белков, отвечающих за транспорт ионов. Так, ряд экспериментальных работ показывает, что нормальные отличия в длительности ПД в клетках из различных слоев миокарда отражают дифференциальную экспрессию потенциал-зависимых (voltage-gated) калиевых каналов [79, 104]. В частности, найдены значительные отличия в кратковременном калиевом токе из клетки в интерстициальную жидкость (transient outward current) в субэпикардиальных, субэндокардиальных и мид-миокардиальных клетках у ряда животных [79]. Например, наиболее выражен в субэпикардиальных клетках собаки, обеспечивая в них spike-and-dome морфологию и более короткую длительность ПД при физиологических частотах сердцебиений, а в субэндокардиальных клетках этот ток практически отсутствует. В М-клетках обнаружена низкая плотность медленно активируемого задержанного выпрямленного тока (slow delayed rectifier current). Этот ток может определять наибольшую длительность ПД в М-клетках при низких частотах стимуляции и высокую чувствительность длительности ПД этих клеток к частоте стимуляции. У морской свинки ток в кардиомиоци-тах отсутствует [22,113] и отличия в длительности ПД в субэпикардиальных и субэндокардиальных клетках в основном определяются различиями в плотности быстрой и медленной компонент задержанного калиевого тока и (rapid and slow delayed rectifier current), наибольшая плотность которого зарегистрирована в субэпикардиальных клетках [22]. В ряде работ говорится о дифференциальной экспрессии и субъединиц калиевых каналов и различиях в Kv регуляторных молекулах в различных регионах сердца. Известно, что экспрессия Kv4.2 мРНК выше в субэпикардиальных клетках, чем в субэндокардиальных, что приводит к тому, что амплитуда выше в первых кардиомиоцитах [104].
Также было показано, что повышенная экспрессия Nav1.5 натриевых каналов в субэндокардиальных клетках морской свинки [83], мыши [89], крысы [91], человека [45] может влиять на трансмуральные различия в длительности ПД в клетках из различных регионов стенки желудочка. Трансмуральные различия были зарегистрированы и в вольт-амперных характеристиках пер-систирующего натриевого тока (persistent sodium current) в субэндокар-диальных, мидмиокардиальных и субэпикардиальных кардиомиоцитах морской свинки [92]. Исследовалась также связь между специфической морфологией ПД клеток из различных слоев миокарда собаки и кальциевым током через каналы L-типа , непосредственно связанным с процессом сопряжения возбуждения с сокращением в кардиомиоцитах [12]. Было найдено, что в субэпикардиальных клетках имел двухфазный характер: вслед за первым пиком следовал второй пик, соответствующий куполу ПД. Напротив, в суб-эндокардиальных клетках спадал монотонно. Однако методом фиксации напряжения было показано, что не отличался в обоих типах клеток. Это указывало на то, что различия в могут быть обусловлены исключительно различием в морфологии ПД в этих клетках, которая может определить специфику процессов сопряжения возбуждения с сокращением в этих клетках. Аналогичные результаты были получены и другими авторами на изолированных клетках из различных регионов левого желудочка морской свинки [21] и мыши [41]. Однако при анализе экспрессии изоформы DHP 1 кальциевых каналов авторы Ван (Wan) и др. [114] показали, что экспрессия DHP1 наибольшая в субэндокардиальных клетках желудочка морской свинки. На клетках сердца собаки Ванг (Wang) и др. получили соответствие результатам Ван, показав методом фиксации напряжения, что амплитуда выше в суб-эндокардиальных клетках [115], а ток через каналы T-типа наибольший в субэндокардиальных клетках и практически отсутствует в субэпикардиальных кардиомиоцитах.
Режимы механического нагружения клетки
С открытием мембранных кальциевых каналов в клетку поступает небольшое количество ионов кальция 2+. Вход в клетку положительных ионов кальция уменьшают трансмембранную разность потенциалов, тем самым поддерживает деполяризованное состояние в фазу плато потенциала действия (рис. 2.2, фаза 2). Кальций, входящий в клетку, также открывает кальций-активируемые калиевые каналы, которые генерируют направленный наружу калиевый ток, восстанавливающий электроотрицательность сердечных клеток. Поступление кальция внутрь клетки через кальциевые каналы является важной составляющей процесса возбуждение - сокращение. Однако небольшое количество 2+ порядка 10 мкМ, поступающее в цитозоль из внеклеточного пространства, создает лишь небольшой вклад в активацию сократительных белков. Наиболее важная функция кальция, входящего в клетку извне заключается в том, чтобы высвободить намного большее количество кальция порядка 200 мкМ из внутриклеточного кальциевого депо - саркоплаз-матического ретикулума. Этот процесс носит название «кальцием-вызванное высвобождение кальция» (КВВК).
Кальциевые каналы в клетках рабочего миокарда представлены преимущественно кальциевыми каналами L-типа. Эти каналы чувствительны к воздействию дигидропиридина, поэтому они носят название дигидропиридино-вых рецепторов. Основная часть дигидропиридиновых рецепторов располо Рисунок 2.4: Схема ионных токов и потоков ионов 2+. Стрелками обозначены мембранные токи в ЕО-модели, участвующие в формировании потенциала действия и обмен 2+ между цитозолем и саркоплазматическим ретикулумом. ПР - продольный ретикулум, ТЦ -терминальные цистерны, ДП - диадическое пространство. Адаптировано из [14]. жена на той части мембраны, которая контактирует с высвобождающими каналами терминальных цистерн СР (ТЦ, рис. 2.4). Небольшое внутриклеточное подпространство между поверхностями мембраны СР и сарколеммы называется диадическим (ДП, рис. 2.4). Когда кальций поступает в ДП извне через кальциевые каналы L- типа, концентрация кальция в диадическом пространстве резко увеличивается, в результате чего запускается высвобождение 2+ из СР. В модели, в соответствии с местом расположения кальциевых каналов, ток через эти каналы разделяется на две составляющие: ток кальция, направленный в диадическое пространство (большая часть), и ток кальция, направленный в цитозоль , . В экспериментальных работах показано, что каналы L-типа могут пропускать также ионы калия и натрия. Суммарный ток через каналы L-типа является внутрь направленным, для него записывается выражение вида [82]: (аббревиатура английского слова compartment) используется для обозначения или цитозоли (cyt), или диадического пространства (DS) клетки, – доля каналов, транслоцирующих ионы непосредственно в цито-золь (в модели эта часть, как правило, полагается равной нулю), , – ток ионов через каналы L-типа, , , 2, – переменные, описывающие кине тику «ворот» кальциевых каналов. Для потенциал-зависимых коэффициентов активации и инактивации записываются дифференциальные уравнения вида (2.8), в которых коэффициенты , , и описывают зависимость процессов активации и деактивации кальциевых каналов от мембранного потенциала.
Для того чтобы учесть кальцием-вызванную инактивацию каналов, вводятся коэффициенты Для 2, записывается дифференциальное уравнение вида [82]: – константа Михаэлиса сродства каналов к кальцию, определяющая чувствительность процесса инактивации кальциевых каналов свободным кальцием в соответствующем компартменте, – константа времени, определяющая скорость достижения стационарных значений при фиксированной концентрации кальция в компартменте, [ ] – концентрация 2+ в цито-золи ([ ] ) или диадического пространства ([ ] ) клетки.
Для математического описания компонентов токов ионов через канал L-типа ( , ) используется модифицированное уравнение Голдмана— Ходжкина—Катца (2.5) для описания движения отдельных ионов в приближении постоянного электрического поля в мембране. Пассивный транспорт ионов Са2+, K+, Na+ через дигидропиридиновые рецепторы описывается следующим образом [82]:
В отличие от пассивного транспорта ионов через мембранные каналы по градиенту концентрации, токи, создаваемые молекулярными обменными механизмами и насосами, транслоцируют ионы против градиентов концентраций. В модели активный транспорт ионов осуществляется либо за счет обмена с другими ионами, например, Na+ — Са2+ обменный ток імаСа, либо за счет расходования энергии АТФ, например, Na+ и К+ токи ip через Na+/К+ АТФазу.
Натрий-кальциевый обменный ток. Na+ - Са2+ обменник играет важную роль в формировании ПД. Показано, что інаСа переносит 3 иона Na+ в обмен на 1 ион Са2+ [14]. По этой причине інаСа является электрогенным. Ток імаСа является внутрь направлен-ным (деполяризующим), когда ионы Na+ поступают внутрь клетки, а ионы Са2+ соответственно выводятся наружу клетки, такая фаза обменника называется прямой (forward mode). Напротив, ток является наружу направленным (реполяризующим), когда ионы Са2+ поступают извне во внутриклеточную среду, а ионы Na+ выводятся наружу, такая фаза обменника называется обратной (reverse mode). Равновесный электрохимический потенциал для iNaCa определяется следующим соотношением: где равновесные потенциалы Е а и Еса вычисляются по формулам (2.1). Величина и направление тока через Na+ — Са2+ обменник определяются мембранным потенциалом, а также трансмембранными градиентами концентраций ионов натрия и кальция. Таким образом, імаСа способен изменять свою полярность и влиять на ПД во всех его фазах развития. Для описания в модели активного транспорта ионов используются квазистационарные уравнения взаимодействия ионов со структурами обменника, конформационные измене ния которых обеспечивают транслокацию ионов через мембрану, в частности для описания используется следующее выражение [82]: где используется для обозначения или цитозоли (cyt), или ДП (DS) клетки, – параметр, определяющий амплитуду обменного тока, параметр определяет положение энергетического барьера в электрическом поле для + - 2+ обменника, параметры и определяют чувствительность обменного механизма к изменению концентрации ионов 2+. Полный ток через мембрану имеет вид: ІМаСа = FracNaCdcyt iNaCa,cyt + (1 FracNaCacyt) iNaCa,DS, (2.23) где FracNaCaCyt - доля переносчиков, расположенных на мембране цитозоля, не учтенного в диадическом пространстве.
Модификация блока кальциевой кинетики
При моделировании гетерогенности временных характеристик кальциевой динамики и сокращения клеток из различных трансмуральных слоев стенки ЛЖ мы опирались на следующие экспериментальные данные. Показано, что плотность белков кальциевого насоса СР выше в субэпикардиальных кардиомиоцитах [69]. В соответствии с этим мы увеличили в ЭПИ модели максимальную скорость работы насоса (параметр в формуле (2.38) для потока кальция из саркоплазмы в СР.
Для того, чтобы амплитуда кальциевого перехода в цитозоле не отличались в ЭНДО и ЭПИ виртуальных кардиомиоцитах, как представлено в литературных данных [69], мы уменьшили в субэндокардиальных виртуальных клетках чувствительность ионов 2+ к местам связывания на поверхности каналов СР, таким образом замедлили инактивацию потока (для этого мы увеличили константу в выражении для потока кальция из СР в цитозоль (2.37)). Значения параметров ЭНДО и ЭПИ моделей приведены в Приложении 1.
Как обсуждалось в главе 1 связь «длина саркомера - пассивное напряжение», которая может выступать в роли показателя жесткости кардиомио-цита, существенно круче в субэндокардиальных, чем в субэпикардиальных клетках. В настоящей работе мы воспроизвели экспериментальные данные по связи «длина саркомера - пассивное напряжение» в кардиомиоцитах морской свинки, полученной в работе авторами Казорла и др. [29] (рис. 3.3). В работе [56] показано, что начальная длина саркомеров изолированных клеток ЛЖ морской свинки без предрастяжения составляет 1.8 - 1.9 мкм (в то время как начальная длина саркомеров кардиомиоцитов в папиллярной мышце на длине составляет 2.2-2.3 мкм [84]). Показано, что на длинах саркоме-ров, больших 2.5 мкм, связь «длина саркомера - пассивное напряжение» имеет нелинейный характер [51], что согласуется с экспоненциальной зависимостью связи «длина саркомера - пассивное напряжение» в модели. В данной работе моделировались сокращения клеток на длине препарата, соответствующей начальной длине саркомеров 2.1 мкм, что вписывается в линейный диапазон связи «длина саркомера - пассивное напряжение» (рис. 3.3). Авторами было высказано предположение, что различия в пассивных характеристиках кар-диомиоцитов могут быть связаны с молекулами тайтина, который проходит через молекулы миозина и крепится к Z пластинкам саркомера, для которого в кардиомиоцитах найдено две изоформы – жесткая и более податливая [26] (см. главу 1). Поэтому, возможно, что трансмуральные различия в пассивной жесткости кардиомиоцитов обусловлены именно трансмуральными различиями в распределении изоформ тайтина. Выражение для описания пассивного напряжения клетки представлено в главе 2 (2.48). Значения параметров ЭНДО и ЭПИ моделей приведены в Приложении 1.
Рисунок 3.3: Моделирование связи «длина саркомера - пассивное напряжение» в ЭНДО и ЭПИ клетках стенки ЛЖ морской свинки по экспериментальным данным. Показаны результаты экспериментов (сплошные линии), адаптированные из работы [29] и результаты моделирования (пунктирные линии).
На скинированных кардиомиоцитах ЛЖ морской свинки показано, что константа скорости восстановления силы после быстрого отпускания выше в субэпикардиальных клетках по сравнению с субэндокардиальными [52], что позволяет предположить более высокую константу скорости циклирования поперечных мостиков в субэпикарде. Аналогичные данные также получены на скинированнных мультиклеточных препаратах миокарда из различных транс-муральных слоев стенки ЛЖ свиньи [103].
Этот факт может частично объясняться различным составом изоформ тяжелых цепей миозина (myosin heavy chain – MHC) в субэпи и субэндокар-диальных кардиомицитах. Показано, что в субэндокарде морской свинки доля – медленного миозина выше, чем в субэпикарде, и, напротив, доля быстрого миозина значительно выше в кардиомиоцитах субэпикарда [52]. Учтя этот факт, мы изменили несколько параметров механического блока модели для ЭНДО и ЭПИ моделей (см. Приложение 1), чтобы воспроизвести отличия в скоростях сокращения-расслабления клеток из разных слоев стенки ЛЖ. Во-первых, следуя экспериментальным данным [22,113], мы увеличили в ЭПИ модели параметр vmax, определяющий максимальную скорость ненагружен-ного укорочения саркомеров, и параметр \о, определяющий сумму констант скоростей прикрепления и открепления поперечных мостиков в стационарных условиях (2.54), а также увеличили параметр д , определяющий вероятность нахождения миозиновой головкой активного центра на актиновой нити модели (см. (2.56)).
Далее, в работе [52] также было показано, что при изменении длины ски-нированных кардиомиоцитов и соответственно начальных длин саркомеров с 1.9 мкм до 2.3 мкм кальциевая чувствительность миофиламентов, определяемая при регистрации стационарной связи pCa-сила (рСа = — lg[Ca2+]i), увеличивается (т.е. уменьшается соответствующая величина рСа о, равная [Ca2+]i, при которой достигается полумаксимум изометрического напряжения кардиомиоцитов) и в кардиомиоцитах из субэндокардиальных, и из субэпикардиаль-ных слоев стенки ЛЖ. При этом в субэндокардиальных клетках кальциевая чувствительность возрастает значительно больше. Кроме того, степень кооперативности связи pCa-сила (т.е. крутизна кривой, определяемая как коэффициент Хилла) в эндокардиальных кардиомиоцитах увеличивается при больших длинах саркомеров, а в эпикардиальных клетках, напротив, имеет тенденцию к снижению. Таким образом, субэндокардиальные клетки, по мнению авторов, демонстрируют большую длинозависимость и молекулярную кооператив-ность процессов силогенерации. Опираясь на эти экспериментальные данные, мы уменьшили в ЭПИ модели долю активных центров на актиновой нити саркомера, открывающихся вследствие образования кальций-тропониновых комплексов и конформации регуляторного тропомиозин-тропонинового комплекса белков на нити актина (увеличили параметр /І в зависимости константы скорости присоединения поперечных мостиков от концентрации кальций-тропониновых комплексов (переменная МА (2.55) в уравнении для доли си-логенерирующих поперечных мостиков N (2.54) в ЕО-модели), и уменьшили степень кооперативности взаимодействия регуляторного белка тропонина с Са2+ (уменьшили константу кА в формуле, определяющей динамические изменения константы скорости распада кальций-тропонинового комплекса в процессе активации белков, уравнение кинетики комплексов СаТпС (2.43)).
Нарушения ритма в изометрическом режиме сокращения кардиомиоцитов
Несмотря на имеющиеся экспериментальные данные о наличии транс-муральной неоднородности свойств кардиомиоцитов в миокарде желудочка, ее роль в регуляции функции желудочка, а также возможные следствия этой функциональной неоднородности в нормальных и патологических условиях изучены мало (см главу 1). В данной работе для изучения феноменов, наблюдаемых в экспериментах и для предсказания гипотез о последствиях функциональной неоднородности клеток в регуляции миокарда нами были предложены новые математические модели электрической и механической функции кардиомиоцитов из субэндокардиального и субэпикардиального слоев левого желудочка морской свинки и новая континуальная модель трансмурального неоднородного волокна, включающего ЭНДО и ЭПИ кардиомиоциты. В отличие от большинства моделей, учитывающих функциональную неоднородность кардиомиоцитов, в разработанных моделях детально описываются не только трансмуральные различия электрофизиологических характеристик, но и кальциевой кинетики и особенностей механического поведения клеток.
В настоящей работе мы воспроизвели трансмуральные особенности ионных токов на основе экспериментальных данных, особенности кальциевой кинетики в ЭНДО и ЭПИ кардиомиоцитах и учли литературные данные по различной длинозависимости пассивного и активного напряжения, скорости укорочения клеток и молекулярной кооперативности процессов силоге-нерации в кардиомиоцитах (см. главу 3). Таким образом, длительность ПД оказалась больше в ЭНДО модели по сравнению с ЭПИ моделью. Скорости малонагруженного укорочения кардиомиоцитов, а также фазы генерации напряжения и расслабления в изометрическом режиме в ЭНДО модели меньше, чем в ЭПИ. За счет механоэлектрической обратной связи различия в механических параметрах моделей обеспечили не только требуемое замедление сокращения-расслабления кардиомиоцитов и особенности кальциевого перехода, но и заметное увеличение длительности ПД в ЭНДО виртуальных кар-диомиоцитах ЛЖ морской свинки по сравнению с ее ЭПИ клетками.
Результы численных экспериментов на полоске мышечной ткани ЛЖ, включающей ЭНДО и ЭПИ модели одиночных клеток, показали, что последовательность активации клеток в неоднородном миокарде является ключевым фактором оптимизации его электрической и механической функции. Так, при распространении волны возбуждения от ЭНДО внешней границы волокна к ЭПИ сегменту, что имитировало нормальную последовательность возбуждения миокарда, дисперсия реполяризации оказалась значительно меньше по сравнению с аномальной последовательности реполяризации от ЭПИ - ЭНДО. Кроме того, в последнем случае в ЭНДО клетках наблюдались задержанные постдеполяризации. Также при аномальной последовательности активации клеток возникала дискоординация локальных сокращений клеток в различных сегментах, которая привела к значительному падению изометрической силы, генерируемой волокном. Т.е. аномальное направление активации ЭПИ - ЭНДО приводит к существенному нарушению и электрической, и механической функции миокарда.
При помощи разработанных математических моделей было показано, что субэндокардиальные и субэпикардиальные клетки по-разному реагируют на патологические условия. Так, острая ишемия приводит к увеличению градиента электрических и механических свойств кардиомиоцитов в стенке желудочка. Благодаря большей чувствительности вероятности открытия АТФ-зависимых калиевых каналов к изменению концентрации АТФ в ЭПИ виртуальной клетке, амплитуда АТФ-зависимого наружу направленного калиевого тока в субэпикарде больше, чем в субэндокарде, что обусловило большее укорочение ПД и большее нарушение нормальных временных и амплитудных характеристик изометрического напряжения в субэпикарде в условиях ишемии. В рамках модели 1D неоднородного волокна показано, что изменение трансмурального градиента на клеточном уровне способствует аномальному изменению сердечной функции на тканевом уровне. Влияние острой ишемии на волокно, включающее кардиомиоциты из различных слоев, проявляется в увеличении дисперсии реполяризации, что, как известно, может привести к появлению аритмий. Однако, изменение механических характеристик волокна сопоставимо с изменением механической функции одиночных ЭНДО клеток, но значительно менее выражено, чем в одиночных ЭПИ клетках. Таким образом, результаты моделирования предсказывают, что увеличение трансму-рального градиента электрических свойств в ишемизированной ткани не приводит к аналогичному увеличению градиента механических свойств клеток благодаря их механическому взаимодействию. Авторами Морено и др. [77] было показано, что мутация натриевых каналов может быть причиной развития ишемического процесса, что в дальнейшем может приводить к нарушению ритма.В работе было проанализировано влияние механических условий сокращения изолированных кардиомиоцитов на их сократительный ответ и электрическую функцию при аномальном усилении функции натриевых каналов.
В изометрическом режиме сокращения нарушения ритма в виде ранних задержанных постдеполяризаций (РПД) возникали в ЭНДО модели, но не в ЭПИ модели при увеличении максимальной проводимости натриевых каналов. В изотоническом режиме сокращения при больших значениях постнагрузки (80 % от максимального изометрического напряжения) поведение ЭНДО и ЭПИ моделей при аномальном усилении натриевых каналов аналогично реакции моделей на аритмогенный фактор в изометрическом режиме сокращений. При усилении натриевого тока поведение ЭНДО модели в изотоническом режиме сокращений при средних и малых значениях постнагрузки (50 % и 10 % от максимального изометрического напряжения) не отличалось от рассмотренных выше случаев-изометрического режима сокращений и изотонического режима сокращений с большой постнагрузкой. Однако в ЭПИ модели при данных условиях были обнаружены внеочередные импульсы.
Таким образом, модели предсказывают большую уязвимость виртуальных субэндокардиальных кардиомиоцитов к аномальному усилению функции натриевых каналов по сравнению с виртуальными субэпикардиальными кар-диомиоцитами в изометрическом режиме сокращений с таким последствием как уменьшение частоты сердечных сокращений и, как возможным следствием этого, снижением минутного выброса крови в интактном сердце. Однако ЭПИ виртуальные клетки оказались более чувствительны к изменению внешних механических условий сокращения по сравнению с ЭНДО виртуальными клетками при исследуемом аритмогенном факторе.
