Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Роль развития ССВР и его лечение при остром некротическом панкреатите. Обзор литературы . 12
1.1. Патогенез острого панкреатита. 12
1.2. Механизмы микрососудистых и коагуляционных нарушений при ССВР и их роль в развитии осложнений и неблагоприятного течения острого некротического панкреатита. 15
1.3. Классификации острого панкреатита и системы оценки тяжести течения и прогноза исхода заболевания 24
1.4. Использование инструментальных методов в диагностике острого некротического панкреатита. 33
1.5. Лечение острого некротического панкреатита. 35
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов обследования . 42
2.1. Клинические наблюдения. 42
2.2. Методы исследования. 46
2.3. Методы лечения. 50
2.4. Системы балльной оценки. 54
2.5. Статистические методы обработки результатов . 56
Глава 3. Критерии тяжести системных нарушений у больных с острым некротическим панкреатитом . 57
3.1. Развитие ССВР и полиорганной недостаточности у больных с острым некротическим панкреатитом. 57
3.2. Сывороточный альбумин у больных с острым некротическим панкреатитом . 67
3.3. Прогностические критерии тяжести системных нарушений у больных с острым некротическим панкреатитом. 79
Глава 4. Влияние сулодексида на гемостаз и микроциркуляцию у больных с острым некротическим панкреатитом и ССВР . 84
4.1. Влияние сулодексида на проницаемость эндотелия микроциркуляторного русла. 85
4.2. Влияние сулодексида на систему гемостаза при остром некротическом панкреатите. 96
Глава 5. Клинические результаты применения сулодексида при лечении больных с острым некротическим панкреатитом . 121
5.1. Клиническая эффективность лечения. 121
5.2. Клиническая эффективность лечения в зависимости от категории риска неблагоприятного исхода . 128
5.3. Клинические примеры. 138
Заключение. 151
Выводы. 164
Практические рекомендации. 165
Список литературы.
- Классификации острого панкреатита и системы оценки тяжести течения и прогноза исхода заболевания
- Статистические методы обработки результатов
- Сывороточный альбумин у больных с острым некротическим панкреатитом
- Клиническая эффективность лечения в зависимости от категории риска неблагоприятного исхода
Классификации острого панкреатита и системы оценки тяжести течения и прогноза исхода заболевания
Многие воспалительные медиаторы среди своих многочисленных эффектов вызывают увеличение проницаемости сосудистой стенки. К ним относятся ФНО, ИЛ 1, 4, 6, 8, ФАТ, лейкотриены, тромбоксан, простагландины, интерферон. Также повреждают эндотелий протеолитические ферменты и свободные радикалы активных нейтрофилов [24]. «Капиллярная протечка» в результате увеличения сосудистой проницаемости приводит к перемещению жидкости из сосудистого русла в ткани и гемодинамическим нарушениям [28, 159]. Образуется порочный круг, в ходе которого гипоксия тканей ведет к прогрессированию эндогенной интоксикации, а интоксикация – к прогрессированию перфузионных нарушений. Доказано, что микрососудистые изменения при ССВР более серьезны у пациентов с летальным исходом заболевания [177].
Таким образом, цитокиновый «взрыв» при ССВР приводит к повреждению эндотелия микрососудов системного характера и серьезным гемодинамическим нарушениям, а на фоне гипоксии происходит повреждение различных тканей и органов [304].
Площадь сосудистого эндотелия в организме человека очень велика и достигает 900 м2, вес - 1 кг, при этом эндотелий выполняет незаменимые другими органами функции взаимодействия тканей и крови. Из-за продукции большого спектра регуляторных веществ эндотелий капилляров считается «самой большой эндокринной железой» человека. Эндотелиоциты отвечают на различные стимулы, имеют многочисленные ферменты и рецепторы к веществам крови, взаимодействуют с белками [296] и синтезируют вещества, участвующие в регуляции воспаления [292] и в иммунном ответе, поддерживающие атромбогенность сосудистой стенки и барьерные функции, регулирующие адгезию лейкоцитов и тонус сосудов.
В частности эндотелиоциты синтезируют сильнейший вазодилататор оксид азота, эндотелиальный гиперполяризующий фактор и простациклин, а из вазоконстрикторов - эндотелин-1 и 20-НЕТЕ. При ССВР вазодилатацию вызывают самые различные вещества, продуцируемые не только эндотелием, но и тромбоцитами, моноцитами, нейронами и другими клетками; пуриновые основания, каннабиоиды, адреномедуллин, который является в 10 раз более сильным дилататором, чем простациклин, брадикинин, каллидин, их метаболиты, образующиеся в интерстициальном пространстве.
Эндотелий-зависимыми констрикторами являются эндотелины, 20-НЕТЕ, тромбоксан А2, АПФ и ангиотензиноген. Некоторые из вазоконстрикторов снижают тромборезистентность сосудов. Эндотелий синтезирует одновременно и тромбогенные факторы, такие как фактор Виллебранда, АДФ, тромбоксан, и атромбогенные факторы. К последним относятся простациклин, оксид азота, эктоАДФаза. Синтезируемые ингибиторы образования тромбина действуют против избыточного фибринообразования на поверхности эндотелия. Эндотелий также ответственен за синтез активаторов плазминогена и их ингибиторов. При этом активация фибринолиза и протеиназ эндотелиоцитов может в тяжелых случаях приводить к разрушению базальной мембраны сосуда. Выраженным системным действием на гемостаз, проницаемость, тонус сосудов, клеточную пролиферацию обладают эндотелиальные тромборегуляторы - тканевый фактор, простациклин, тканевый активатор и ингибитор плазминогена. При этом они имеют большой период полураспада и поэтому действуют длительно. Тромборезистентность сосудов в нормальных условиях обеспечивает. преобладание синтеза атромбогенных веществ над тромбогенными. Повышают активность антитромбина3 и гепарин-кофактора2, ограничивая тромбиногенез, гепаран-сульфат и другие гликозаминогликаны, составляющие матрикс вокруг эндотелия. Гликопротеин мембраны эндотелия тромбомодулин, соединяясь с тромбином активирует протеин С, который является ингибитором тромбина. При повреждении сосудистой стенки тромбомодулин отделяется от эндотелия и поступает в кровь, что обеспечивает прогностическое значение его уровня при претромботических состояниях.
На свойства эндотелия, обеспечивающие защиту от тромбозов, особенно сильно влияют гемодинамические факторы, из них более всего - градиент сдвига. Большие скорости сдвига в артериях являются фактором защиты. Поэтому, хотя ИЛ1 и ФНО стимулируют синтез тканевого фактора во всех сосудах, но риск тромбообразования при такой стимуляции повышается только в венах и микрососудах. Эндотелиоциты также активно участвуют и в регуляции адгезии лейкоцитов, при этом повреждение эндотелия вызывает усиление экспрессии молекул адгезии [38].
Промежуточное положение эндотелиоцитов между просветом сосуда и интерстицием обуславливает их особую подверженность патогенным воздействиям. При воспалительных процессах эти воздействия неизбежны и разнообразны - это эффекты цитокинов, свободных радикалов, дислипопротеинемии, гипергликемии и, конечно, гипоксии. Преимущественное нарушение какой-то функции эндотелия (спазм, тромбообразование, повышение адгезии клеток) зависит от локализации процесса, спектра медиаторного воздействия и выраженности гемодинамических сдвигов. Наиболее легко разщвивается нарушение нормальной продукции эндотелием биологически активных веществ, особенно оксида азота, регулирующего тонус, тромборезистентность, адгезию и проницаемость, [38]. Чрезмерная секреция эндотелием некоторых медиаторов также играет важную роль при развитии ССВР, ОРДС и ПОН [169]. Данные многих исследований подтверждают, что эндотелиоциты играют роль «рубежа», с падением которого воспалительный процесс начинает соответствовать определению генерализованного. Они являются не механическим барьером между кровью и тканями, а связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирующими в кровеносном русле макрофагами, нейтрофилами, тромбоцитами, цитокинами и их растворимыми рецепторами и другими медиаторами воспаления [64], и особым образом преобразуют цитокиновый каскад от лейкоцитов к тканям. Под воздействием цитокинов эндотелий приобретает повышенную тромбогенность и адгезивность, пароисходит секреция тканевого тромбопластина, развиваются микротромбозы, вазодилатация и резкое повышение проницаемости сосудистой стенки [64, 127, 220].
Статистические методы обработки результатов
В целях исследования влияния развития синдрома системной воспалительной реакции на течение острого некротического панкреатита и разработки количественных критериев риска развития полиорганной недостаточности и летального исхода заболевания, было обследовано 100 пациентов в возрасте от 22 до 85 лет (средний возраст 46±1,8 лет) с острым некротическим панкреатитом. Диагноз верифицировали на основании данных УЗИ (выявление выраженной неоднородности эхоструктуры ПЖ, размытости ее контуров, и выявление инфильтратов и острых скоплений жидкости различной локализации), а также данных КТ и лапароскопии. Критериями включения являлись: 1. Верифицированный диагноз острого панкреатита средней степени тяжести или тяжелого по классификации Атланта 3 пересмотр 2012г, то есть панкреатита с органной недостаточностью и/или локальными или системными осложнениями. 2. Отсутствие у больного острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и онкологических заболеваний, которые существенно влияют на результаты лечения и затрудняют объективную оценку эффективности лечения. 3. Согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: 1. Легкий панкреатит - без органной недостаточности и локальных и системных осложнений (по классификации Атланта 3 пересмотр 2012г). 2. Наличие у больного наряду с острым некротическим панкреатитом: острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и онкологических заболеваний. 2. Отказ пациента от участия в исследовании.
Доля пациентов мужского пола в этой группе составила 61%, доля пациентов женского пола – 39%. Этиология заболевания у 53% была алкогольной, у 30% билиарной, у 15% алиментарной, у 2% посттравматической. Нутриционный статус был повышенным у 40%, нормальным у 54% и сниженным – у 6% больных. Лица мужского пола трудоспособного возраста с алкогольной этиологией заболевания составили большую часть пациентов. Тогда как среди женщин основная возрастная категория была старше 60 лет, а этиология – преимущественно билиарная и алиментарная.
В дальнейшее сравнительное исследование эффективности лечения было включено 60 пациентов (30 больных в основную группу и 30 больных в контрольную группу) с острым некротическим панкреатитом в возрасте от 27 до 79 лет. Критериями включения в основную и контрольную группу являлись: 1. Верифицированный диагноз острого панкреатита средней степени тяжести или тяжелого по классификации Атланта 3 пересмотр 2012г, то есть острого панкреатита с органной недостаточностью и/или локальными или системными осложнениями. 2. Наличие у пациента с острым некротическим панкреатитом синдрома системной воспалительной реакции (не менее 2 признаков из четырех по критериям согласительной конференции 1991 г.). 3. Отсутствие у больного острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, онкологических заболеваний, заболеваний, сопровождающихся повышенным риском кровотечений (таких как язвенная болезнь в стадии обострения). 4. Исходное отсутствие при поступлении в стационар лабораторных признаков выраженной гипокоагуляции (с удлинением АЧТВ более 50 сек и/или повышением МНО более 2) и/или клинических проявлений геморрагического синдрома. 5. Исходное отсутствие гнойных осложнений острого некротического панкреатита (абсцессов, флегмон, бактериального перитонита, свищей). 6. Согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: 1. Легкий панкреатит - без органной недостаточности и локальных и системных осложнений. 2. Отсутствие у пациента с острым некротическим панкреатитом синдрома системной воспалительной реакции. 3. Наличие у больного наряду с острым некротическим панкреатитом: острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, онкологических заболеваний. 4. Исходное наличие у больного лабораторных признаков выраженной гипокоагуляции (с удлинением АЧТВ более 50 сек и/или повышением МНО более 2) и/или клинических проявлений геморрагического синдрома, а также заболеваний, сопровождающихся повышенным риском кровотечений (таких как язвенная болезнь в стадии обострения). 5. Исходное наличие гнойных осложнений острого некротического панкреатита (абсцессов, флегмон, бактериального перитонита, свищей). 6. Отказ пациента от участия в исследовании. Все больные получали стандартную рекомендованную терапию, всем проводилась профилактика развития ДВС-синдрома и тромботических осложнений. Контрольную группу составили 30 больных, в комплексной терапии которых с целью профилактики использовалось введение прямых антикоагулянтов (эноксапарин). Основную группу составили 30 больных, в комплексной терапии которых использовался сулодексид, обладающий помимо антитромботического эндотелиопротективным действием.
Сравнительная характеристика групп представлена в таблице 2.1.1.
Достоверные различия между группами отсутствовали по всем демографическим показателям, влияющим на прогноз течения и исхода острого некротического панкреатита. Группы были сопоставимы по половому составу, возрасту и нутриционному статусу больных, по этиологии острого панкреатита, а также по выраженности синдрома системной воспалительной реакции и по доле случаев с наличием признаков уже развившейся полиорганной недостаточности при поступлении пациентов в стационар.
Сывороточный альбумин у больных с острым некротическим панкреатитом
Поскольку одним из проявлений цитокиновой аутоагрессии, приводящей при ССВР к развитию ПОН, является повреждающее действие на эндотелий микроциркуляторного русла, у таких больных происходит «утечка» плазменных белков. Системное повышение проницаемости сосудистой стенки для протеинов является таким же характерным признаком ССВР, как лихорадка, тахикардия, тахипноэ и лейкоцитоз. Снижение концентрации сывороточного белка, и особенно, альбумина, при тяжелом течении острого панкреатита хорошо известно. Альбумин, 40% которого в норме находится в циркуляции и 60% в тканях, выполняет в организме множество важных функций. Он на 80% обеспечивает онкотическое давление, транспортирует биологически-активные, минеральные и лекарственные вещества и липиды, обладает буферными и антиоксидантными свойствами, влияет на вязкость крови и агрегацию тромбоцитов, участвует в регуляции проницаемости и процессах репарации [256, 257, 288, 291, 295]. Во многих работах показано, что степень снижения концентрации сывороточного альбумина является высоко-информативным прогностическим показателем, позволяющим оценить тяжесть заболевания и риск неблагоприятного исхода [123, 272, 278, 280, 284, 285, 291, 297].
Чем сильнее действие воспалительных медиаторов, приводящее при ССВР к аутоповреждению организма, тем выше проницаемость микрососудов для альбумина, и тем большее его количество перераспределяется из циркуляции с соответствующим снижением концентрации в сыворотке крови. Известно, например, что у пациентов с сепсисом транскапиллярная утечка альбумина достигает 20% в час. Альбумин выходит из циркуляции в ткани, вследствие функциональной недостаточности лимфатической системы развивается тканевый отек, который приводит к депонированию альбумина вне циркуляции. Существенным может оказаться и депонирование альбумина в «третьем пространстве» при развитии экссудации в серозные полости. Развивающаяся гипоальбуминемия сама вызывает дополнительное увеличение микрососудистой проницаeмости, создавая замкнутый круг.
Перераспределение альбумина изучается довольно давно [272, 278, 280, 284]. В работе [38] было доказано, что изменение концентрации сывороточного альбумина является индикатором выраженности системных нарушений у пациентов с сепсисом. При прогрессировании ССВР увеличение проницаемости микрососудов приводит к увеличению выхода альбумина в ткани, лимфатическая система «не успевает» возвращать его в кровеносное русло, и концентрация в сыворотке снижается. При стихании ССВР прекращается «капиллярная утечка», лимфатическая система постепенно возвращает альбумин в сосудистое русло, и его сывороточная концентрация восстанавливается. Нами была проанализирована динамика уровней общего белка и альбумина крови у пациентов с острым некротическим панкреатитом, и исследована связь между выраженностью общепринятых критериев ССВР и степенью снижения сывороточной концентрации общего белка и альбумина.
Оказалось, что на потерю белка крови существенно влиял возраст пациента. Разница средних для минимальных за время заболевания значений общего белка составила у больных до 60 лет (52,2±1,1 г/л) и у больных 60 лет и старше (46,9±2,1 г/л) более 5 г/л (Р 0,03, 95%-й доверительный интервал разницы 0,7-9,8 г/л). Разница средних для минимальных за время заболевания значений альбумина крови составила у больных до 60 лет (30,2±1,9 г/л) и у больных 60 лет и старше (23±2,0 г/л) более 7 г/л (Р 0,03, 95%-й доверительный интервал разницы 0,9-13,6 г/л).
Следует отметить, что заметно большее снижение белка крови у больных начиналось уже после 40 лет, еще увеличиваясь после 60 лет (рис. 3.2.1). Возможно, у пациентов старшего возраста существует тенденция к большим потерям альбумина или, напротив, к меньшим проявлениям клинических признаков ССВР при том же масштабе системных воспалительных реакций. В пользу последнего предположения говорит тот факт, что у больных старше 60 лет реже наблюдалось максимальное количество признаков ССВР (4), и при этом чаще развивалась тяжелая ПОН (таб. 3.1.4). Рис. 3.2.1. Средние значения минимальных за время заболевания уровней общего белка и альбумина крови в зависимости от возраста. А вот при наличии ожирения степень снижения общего белка и альбумина крови (в среднем до 49,9±1,5 и 26,3±1,8 г/л) была немногим больше, чем в его отсутствие (в среднем до 51,8±1,3 и 30±2,5 г/л). Оказалось, что корреляция уровня общего белка крови с количеством признаков ССВР по всей группе пациентов является достоверной, но довольно слабой (r = 0,29±0,04, Р 0,001). Средней силы отрицательная корреляционная связь имеется между минимальным за все время заболевания уровнем общего белка и максимальным количеством признаков ССВР у больного (r = -0,46±0,09, Р 0,001). Однако при развитии синдрома «капиллярной утечки» наиболее легко, по сравнению с более высокомолекулярными белками крови, покидает сосудистое русло альбумин. По всей группе обследованных больных снижение его уровня в крови в динамике заболевания демонстрировало отрицательную корреляционную связь средней силы с количеством признаков ССВР: r = -0,57±0,06 (Р 0,001). Коэффициент корреляции максимального за время заболевания количества признаков ССВР с минимальным уровнем альбумина (наихудшим значением для каждого из пациентов) составил -0,71±0,11 (Р 0,001). То есть имела место сильная отрицательная корреляционная связь между этими показателями. Итак, в целом у больных с острым некротическим панкреатитом корреляция альбуминовой концентрации с количеством признаков ССВР достаточно сильная. Однако дальнейший анализ показал, что если выделить подгруппу пациентов с тяжелой ПОН (не менее 6 баллов), то в ней коэффициент корреляции совсем мал -0,08±0,02, и концентрация альбумина снижена сильно при любом количестве признаков ССВР. Можно сказать, что особенностью пациентов с тяжелой ПОН является сильное падение концентрации альбумина даже при малом количестве признаков ССВР. Сильная корреляция выраженности ССВР и потерь альбумина крови имела место только у пациентов без тяжелой ПОН (рис. 3.2.2).
Клиническая эффективность лечения в зависимости от категории риска неблагоприятного исхода
Случаи развития на фоне лечения выраженной гипокоагуляции с удлинением АЧТВ более 50 сек и повышением МНО более 2 были проанализированы отдельно. В основной группе подобные нарушения были зафиксированы у 1 пациента: Пациент Е. 43 лет поступал в стационар в состоянии средней тяжести (сумма баллов по ТФС 6), общий белок 76 г/л, альбумин 44 г/л, показатели коагулограммы при поступлении: АЧТВ 29 сек, ТВ 20 сек, МНО 1,07, фибриноген – 2,8 г/л, тромбоциты крови снижены до 115 109/л. На 2 сутки состояние ухудшилось, появились явления полиорганной недостаточности (сумма баллов по SOFA 2), еще через 2 суток наблюдалось прогрессирование явлений ПОН (сумма баллов по SOFA 5), концентрация общего белка снизилась за эти четверо суток до 58 г/л, альбумина – до 33 г/л и появились признаки серьезных гипокоагуляционных расстройств: наблюдалось удлинение АЧТВ до 48 сек, ТВ до 50 сек, умеренное повышение МНО – до 1,65 и тромбоцитопения – 97 109/л, фибриноген 4 г/л. До 6 суток (в общей сложности 3 суток) сохранялось высокое ТВ – до 51 сек, при этом АЧТВ 40 сек, МНО 1,15-1,26, фибриноген в норме. При этом отмечено исчезновение признаков ПОН. Геморрагических проявлений у пациента не было. Пациент имел высокий риск тяжелой ПОН, но ее развития не произошло. С 7 суток на фоне продолжающегося введения сулодексида у пациента отмечена нормализация коагулограммы: АЧТВ 26 сек, ТВ 14 сек, МНО 1,1, фибриноген – 2,8 г/л, повышение тромбоцитов крови до 156. В дальнейшем состояние пациента и лабораторные показатели нормализовались. Введение сулодексида прекращено с 9 суток, срок госпитализации составил 28 суток.
В контрольной группе подобные нарушения были зафиксированы у 3 больных. 1. Пациент У. 28 лет поступал в стационар в состоянии средней тяжести (сумма баллов по ТФС 7), общий белок 71 г/л, альбумин 38 г/л, показатели коагулограммы при поступлении: АЧТВ 29 сек, ТВ 15 сек, МНО 0,94, однако имела место гипофибриногенемия – 1,5 г/л и умеренное снижение тромбоцитов крови – 162 109/л. На 2 сутки состояние ухудшилось, появились явления полиорганной недостаточности, концентрация общего белка снизилась за сутки до 58 г/л, альбумина – до 23 г/л, наблюдалось удлинение АЧТВ до 39 сек, фибриноген 1,3 г/л, тромбоциты крови 77 109/л. На 3 сутки диагностирована тяжелая ПОН (сумма баллов по SOFA 10), концентрация общего белка снизилась до 50 г/л, альбумина – до 21 г/л, на 4 сутки у больного сохранялось умеренное удлинение АЧТВ до 40 сек, но появилось сильное удлинение ТВ - до 91 сек, при этом МНО – 1,16, фибриноген 3 г/л, тромбоциты крови 15 109/л. Диагностирован ДВС-синдром с повышенной кровоточивостью и полиорганными проявлениями (ОРДС, почечная и печеночная недостаточность). На фоне лечения ДВС-синдрома степень коагуляционных нарушений уменьшилась, но колебания показателей коагулограммы с явлениями гипокоагуляции (АЧТВ до 73 сек, МНО до 1,6), гипофибриногенемия, а также явления ПОН сохранялись в течение 3 недель. Срок госпитализации составил 28 суток.
2. Пациент Щ. 50 лет поступал в стационар в состоянии средней тяжести (сумма баллов по ТФС 5), общий белок 67 г/л, альбумин 43 г/л, показатели коагулограммы при поступлении: АЧТВ 29,2 сек, ТВ 19 сек, фибриноген 4,5 г/л. однако имело место умеренное повышение МНО до 1,6. Уровень тромбоцитов крови в норме – 284 109/л. На 3 сутки состояние ухудшилось, появились явления полиорганной недостаточности, однако сумма баллов по SOFA не превышала 3 вплоть до конца 2 недели заболевания. Концентрация общего белка снизилась за 2 суток до 53 г/л, альбумина – до 27 г/л, сохранялось повышение МНО – 1,69. К концу 1 недели концентрация общего белка снизилась до 47 г/л, альбумина – до 18 г/л, уровень МНО поднялся до 2,21, при этом АЧТВ и ТВ – в пределах нормы, фибриноген 7 г/л, уровень тромбоцитов – в норме. В связи с выраженным увеличением МНО (более 2) введение антикоагулянтов было прекращено. Состояние больного продолжало ухудшаться, на 13 сутки диагностирована тяжелая ПОН (сумма баллов по SOFA 6), по 23 сутки заболевания у пациента регистрировались значения МНО до 2,44, АЧТВ было умеренно повышенным – до 31-32 сек, тромбоцитопении не было, уровень альбумина был снижен до 19-20 г/л. Геморрагического синдрома не было. На 3 неделе заболевания у пациента диагностировано развитие абсцесса сальниковой сумки, по поводу чего выполнялась санационная операция. На 26 сутки возобновлено введение эноксапарина. Однако на 34 сутки у пациента развилось аррозивное кровотечение, препарат был отменен. На фоне отсутствия введения антикоагулянтов умеренное повышение АЧТВ (до 31 сек) и МНО (до 1,6) сохранялось у больного до конца 6 недели заболевания. Срок госпитализации составил 50 суток.
3. Пациент П. 28 лет поступал в стационар в тяжелом состоянии (сумма баллов по ТФС 10) и явлениями ПОН (сумма баллов по SOFA 3), общий белок 72 г/л, альбумин 40 г/л, показатели коагулограммы при поступлении: АЧТВ 32 сек, ТВ 14 сек, МНО умеренно повышено – 1,36, фибриноген – 4,5 г/л, тромбоциты крови – 203 109/л. Получал эноксапарин весь срок заболевания. К 5 суткам концентрация общего белка снизилась до 46 г/л, альбумина – до 19 г/л, наблюдалось повышение МНО до 1,57, при этом АЧТВ - 32 сек, ТВ 17,2 сек, фибриноген – 6,6 г/л, появилась умеренная тромбоцитопения – 128 109/л. На 9 сутки состояние резко ухудшилось, появились явления тяжелой полиорганной недостаточности (сумма баллов по SOFA 7), концентрация общего белка - 53 г/л, альбумина – 25 г/л, АЧТВ до 31 сек, МНО до 1,24, наблюдалось снижение тромбоцитов – 118 109/л, при этом ТВ 15,7сек, фибриноген 3,9 г/л. На 10 сутки зафиксированы повышение ТВ до 47 сек, при этом АЧТВ 25 сек, МНО 1,26, фибриноген 4,3, тромбоциты 104 109/л. Геморрагических проявлений не было. В этот же день на фоне прогрессирования явлений тяжелой ПОН произошла смерть больного.
Приведенные случаи развития выраженной гипокоагуляции на фоне лечения свидетельствуют, что вероятной ее причиной во всех случаях являлось не введение препаратов, обладающих антикоагулянтным действием, а прогрессирование нарушений коагуляции, характерных для патогенеза острого некротического панкреатита. Об этом говорит как сохранение гипокоагуляции после отмены прямого антикоагулянта, не обладающего пролонгированным действием, так и полная нормализация показателей коагулограммы на фоне продолжения введения сулодексида. На фоне введения сулодексида в дозе 600 ЛЕ в сутки повышение АЧТВ выше нормы регистрировалось только у 3 пациентов, причем лишь в одном из них было клинически значимым (48 сек). Частота случаев развития выраженной гипокоагуляции была в 3 раза выше в контрольной группе, что согласуется с общими результатами о более быстром купировании микроциркуляторных нарушений при применении сулодексида.