Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 2 Характеристика клинического материала и методов исследования 28
ГЛАВА 3 Оценка показателей выживаемости у больных метастатическим раком молочной железы после паллиативного удаления первичной опухоли 37
3.1 Оценка эффективности удаления первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы в зависимости от характера метастазов 39
3.2 Оценка влияния предоперационной противоопухолевой терапии на частоту патоморфологического эффекта у больных, перенесших паллиативную операцию на первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы 51
3.3 Оценка эффективности удаления первичной опухоли в зависимости от иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристики опухоли 60
ГЛАВА 4 Оценка паллиативного оперативного вмешательства у больных после метастазэктомии 67
4.1 Оценка эффективности удаления отдаленных метастазов 67
4.2 Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в костях .
Оценка эффективности оперативного пособия на метастазах в костях 68
4.3 Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в печени. Оценка эффективности оперативного пособия на метастазах в печени
4.4 Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в легких Оценка эффективности оперативного пособия мтс в легких 78
ГЛАВА 5 Обсуждение результатов 83
Выводы 88
Практические рекомендации 90
Список сокращений 92
Список использованной литературы
- Оценка влияния предоперационной противоопухолевой терапии на частоту патоморфологического эффекта у больных, перенесших паллиативную операцию на первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы
- Оценка эффективности удаления первичной опухоли в зависимости от иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристики опухоли
- Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в костях
- Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в легких Оценка эффективности оперативного пособия мтс в легких
Оценка влияния предоперационной противоопухолевой терапии на частоту патоморфологического эффекта у больных, перенесших паллиативную операцию на первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы
Рак молочной железы по-прежнему является одной из главных проблем клинической онкологии в связи с тем, что частота этого заболевания остается самой высокой среди злокачественных опухолей у женщин по всему миру. В России рак молочной железы занимает первое ранговое место в структуре заболеваемости у женщин и составляет 20,3% [Топузов Э.Э., Семиглазов В.Ф., 2009]. По данным В.М. Мерабишвили, в 2006 г. в России зарегистрировано 50 292 первичных больных РМЖ, при этом доля больных с IV стадией процесса составила 11,5%. В Санкт-Петербурге, по данным городского ракового регистра, среди впервые выявленных случаев РМЖ доля III и IV стадии составляет примерно 35% [Мерабишвили В.М., 2011]. В последние годы многое сделано для совершенствования лечения метастатического рака молочной железы, и, тем не менее, с сожалением можно констатировать, что заболевание на стадии клинической диссеми-нации остается неизлечимым. Лечение больных МРМЖ представляет сложную задачу, и, пожалуй, нет другого заболевания, при котором существовало бы такое множество мнений и суждений о том или ином методе лечения. Несколько десятилетий назад диагноз диссеминированного РМЖ был практически приговором, средняя продолжительность жизни не превышала 15 мес, более 3 лет удавалось прожить 15% больных, а более 5 лет – лишь 10% [Мерабишвили В.М., 2011; Giordano S.H. et al., 2002]. Ряд авторов считают, что «как только появились отдаленные метастазы, удаление первичной опухоли обычно считается нецелесообразным, потому что выживаемость определяется ростом отдаленных метастазов, а не первичной опухолью» [National Health and Research Council – Working Group, 2001]. Однако достижения в лечении МРМЖ позволили существенно повлиять на течение заболевания, продлить жизнь и улучшить качество жизни больных [Се-миглазов В.Ф., Моисеенко В.М., 1997]. Теперь средняя продолжительность жизни составляет 51 мес, а 3- и 5-летняя общая выживаемость при некоторых формах (метастазирование в кости, мягкие ткани) достигает соответственно 61% и 40%. Анализируя относительно высокие показатели общей выживаемости, надо иметь в виду более совершенные (высокочувствительные) методы выявления (КТ, МРТ, сканирование) минимальных метастатических очагов, искусственно увеличивающих эти показатели [Chia S.K. et al., 2007; Hodgson N.S., 2007; Giordano S.H. et al., 2004]. Кроме того, речь идет о больных с одиночным метастазом или несколькими метастазами РМЖ в пределах одного органа. Доля таких больных примерно 5% от числа больных РМЖ [Viadana E. еt al., 1973]. Таким больным избирательно может быть предложено комплексное лечение, включающее хирургический, радиологический и лекарственный компоненты, как в отношении первичной опухоли, так и метастазов. Данные мероприятия, как правило, ставят целью не только купирование местных симптомов роста метастатических очагов, но и уменьшение общей биологической массы опухоли. В литературе на сегодняшний день существует множество патофизиологических гипотез, объясняющих преимущество удаления первичной опухоли. Согласно основной гипотезе уменьшение общей биологической массы опухоли увеличивает чувствительность отдаленных метастазов к химиотерапии [Babiera G.V., 2006; Fields R.C. et al., 2007; Khan S.A., 2004; Khan S.A., 2007; Morrow M., Goldstein L., 2006; Sinha P. et al., 2005]. Происходит это за счет удаления некротизированной опухолевой ткани и неваскуляри-зованных опухолевых очагов, которые, как правило, менее чувствительны к системной терапии [Caras I., Grigorescu A., 2004; Falkson G. еt al., 1991; Fehm T., 2002; Hortobagyi G.N., 1983; Nash C.H., 1980]. Согласно еще одной гипотезе, удаление первичной опухоли способствует реактивации иммунной системы даже при наличии отдаленных метастазов [Campbell M.J., et al., 2005]. M.J. Campbel и соавторы указывают на взаимосвязь между числом микрометастазов и степенью им-муносупрессии. E.A. Danna и соавт. [Danna E.A., 2004; Sinha P. et al., 2005] воссоздали модель МРМЖ (4T1) на инбредных мышах BALB/c. Результаты этих исследований привели к выводу о том, что уменьшение общей биологической массы опухоли увеличивает эффективность иммунотерапии и тем самым оправдывает хирургическое лечение при олигометастатическом РМЖ. Целесообразность удаления первичной опухоли поддерживается одной из последних концепций развития онкологического заболевания [Comen E.A., 2011]. E.A. Comen ставит под сомнение однонаправленность процесса, в ходе которого клетки, покидающие первичную опухоль (циркулирующие опухолевые клетки – ЦОК), дают начало регионарным и отдаленным метастазам. Экспериментальным методом было доказано, что ЦОК могут возвращаться и колонизировать первичную опухоль, поскольку там воссозданы более благоприятные условия микроокружения, что приводит к стимулированию роста первичной опухоли.
Удаление первичного очага при диссеминированном раке так же преследует цель профилактики распада растущей опухоли, снижения риска кровотечения, анемии, интоксикации. Обеспечивается гигиенический эффект, улучается качество жизни и, как следствие, повышается эффективность системной терапии. Существует множество публикаций, доказывающих целесообразность такого подхода. Более 25% больных после такого подхода живут 15 лет и более [Holmes F.A., Buzdar A.U., 1994; Borner. M., et al., 1994; Nieto Y., Nawaz S., 2002]. Потребность в пересмотре лечебной стратегии и тактики у больных с впервые выявленным диссеминированным «олигометастатическим» РМЖ действительно существует, так как современные технологии помогают обнаружить минимальные признаки отдаленных метастазов, которые некоторое время назад проходили незамеченными. Больных, выявленных на IV стадии заболевания, становится все больше – около 6% от общего количества с впервые диагностированным РМЖ [Ries L.A., Eisner M.P., 1975–2002]. Было бы наивным полагать, что местно-регионарное хирургическое лечение изменяет течение болезни всем без исключения больным диссеминированным РМЖ. На сегодняшний день наиболее дискутабельным вопросом являются критерии отбора больных для подобного лечения. Нет четкого представления, что играет детерминирующую роль: локализация метастазов, чувствительность к системному лечению и биологические характеристики опухоли или же комбинация этих факторов. Существующее мнение, что наиболее подходящими кандидатами для хирургического лечения первичной опухоли являются больные, ответившие на первичное системное лечение по поводу диссеминированного РМЖ, должно быть подтверждено в проспективном исследовании.
Впервые выявленный диссеминированный РМЖ
Традиционно в таких случаях врачи отказываются от местного лечения. Только в случае изъязвления и инфицирования опухоли, кровотечения с паллиативной целью выполняется так называемая «санитарная» мастэктомия (обычно по Холстеду – Майеру). E. Rapiti (2006) представлены результаты альтернативного подхода. По данным Женевского ракового регистра ретроспективно оценивались результаты лечения 300 больных РМЖ, у которых на момент установки диагноза определялись отдаленные метастазы. При полном удалении первичной опухоли с морфологическим подтверждением «чистых» краев операционной раны относительный риск смерти снижался на 40% по сравнению с больными, получившими только паллиативное лечение (р=0,049). При этом выполнение подмышечной лимфаденэктомии не влияло на течение заболевания. Подобные результаты получены в работе S.A. Khan (2002). Также ретроспективно были изучены результаты лечения 16 023 больных РМЖ в период 1990–1993 г., у которых в момент первичной постановки диагноза были обнаружены отдаленные метастазы. После удаления первичной опухоли относительный риск смерти снижался на 39%, 3-летняя выживаемость отмечена у 35% больных после хирургического лечения с «чистыми» краями резекции, у 26% в группе с признаками опухолевого роста в краях резекции и у 17,3% неоперированных больных (р=0,0001). Подтверждено отсутствие значимого влияния подмышечной лимфаденэктомии на продолжительность жизни.
Оценка эффективности удаления первичной опухоли в зависимости от иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристики опухоли
Метастазы в головном мозге диагностируются примерно у 10% больных РМЖ. В последние годы частота выявления метастатического поражения головного мозга при РМЖ увеличилась вследствие использования более совершенных высокочувствительных диагностических методов, а также более эффективного контроля генерализованного процесса и возросшей продолжительности жизни больных. Симптомы метастазов в головном мозге при РМЖ аналогичны метастатическому поражению любой другой солидной опухолью.
Механизм их клинического проявления может быть следующим: 1. Локализованное метастатическое поражение способно вызывать деструкцию нормальной мозговой ткани. 2. Метастазы в головном мозге сопровождаются отеком, который может быть причиной функциональных изменений, локализующихся вдали от основного очага. Это проявляется, как правило, наличием признаков и симптомов, более распространенных, чем сам метастаз. 3. Метастазы в головном мозге и сопутствующий отек могут сдавливать церебральные структуры и даже приводить к их ущемлению.
Наиболее частой у больных с метастазами в ЦНС является головная боль, причем она может быть локальной или генерализованной. Только у 40% бывает «типичная головная боль больного с метастатическим поражением ЦНС», которая наблюдается обычно утром после пробуждения и исчезает или уменьшается днем. Постепенно происходит нарастание интенсивности и продолжительности головной боли, появляются другие симптомы, повышение внутричерепного давления. Иногда, особенно при метастазах в область мозжечка, головная боль может носить пароксизмальный характер, сопровождаясь комплексом неврологических симптомов: нарушением зрения, изменением сознания, тошнотой, рвотой, обмо 20 роками. В связи с этим данная категория больных может поступать на неврологические отделения, где при обследовании выявляется РМЖ. Но в большинстве случаев метастазы в головном мозге манифестируют после появления поражения других органов. В 70 – 80% случаев это олигометастазы, то есть их не более 3. При HER2-положительном РМЖ у больных, получающих трастузумаб, частота поражения головного мозга достигает 25%, чего не наблюдалось в отсутствие трастузумаба [Bendell J.C., Domchek S.M., 2003]. Наиболее вероятная причина – увеличение продолжительности жизни таких больных благодаря трастузумабу и появление признаков краниального поражения, которое происходит в более позднем периоде болезни.
Без лечения средняя продолжительность жизни больных с метастатическим поражением ЦНС 1 – 2 мес. При тотальном облучении головного мозга этот показатель возрастает до 3 – 6 мес [Pladdet R.A., Boven E., 1998]. Метастазы в головном мозге, как правило, сопровождаются выраженной очаговой симптоматикой, и лечение направлено на быстрое купирование симптомов с помощью кортикостероидов и/или тотального облучения головного мозга. Обычно эффект от такого лечения сохраняется не более 2 – 3 мес. Наиболее распространенная методика облучения – облучение фракциями 2,5 Гр в течение 14 дней до суммарной дозы 35 Гр.
Примерно в трети случаев метастазы РМЖ в головной мозг являются единственной локализацией. В этих случаях хирургическое лечение или сте-реотаксическая радиохирургия в сочетании с облучением головного мозга может существенно удлинить жизнь.
Больным может быть предложено хирургическое лечение при наличии одиночного операбельного метастатического поражения головного мозга и хорошем системном контроле диссеминированного процесса. В нескольких рандомизированных исследованиях доказано увеличение продолжительности жизни таких больных [Vecht C.J., 1993; Patchell R.A., Tibbs P.A., 1990]. В наиболее крупном исследовании [Wronski Е.R., 1997] не было выявлено различий в выживаемости больных с изолированным поражением головного мозга и при сочетанном метастатическом поражении головного мозга и легких, не обнаружено также зависи 22 мости продолжительности жизни от длительности периода от первичного лечения до выявления поражения ЦНС.
В последние 10 лет активно изучается возможность использования сте-реотакcической радиохирургии. Преимущества методики заключаются в минимальном поражении окружающих метастатический очаг тканей. В трех исследованиях эффективности данного метода при одиночных метастазах опухолей различных локализаций средняя продолжительность жизни равнялась 6 – 8 мес., более 1 года прожили от 38% до 44% больных [Fernandez-Viciozo E., Suh J.H., 1997; Nakagawa K., Tago M. et al., 2000], более 5 лет – 16%. Эти показатели выше, чем при использовании только тотального облучения головного мозга, но уступают комбинации хирургического лечения и лучевой терапии. Кроме того, метод стереотаксической радиохирургии не эффективен при размерах метастазов более 3 – 3,5 см.
Рандомизированных исследований прямого сопоставления эффективности хирургического лечения и стереотаксической радиохирургии не проводилось. Выбор той или иной методики должен проводиться индивидуально. В случаях, когда имеется большой метастатический очаг с выраженным отеком головного мозга, предпочтителен хирургический метод. При локализации метастаза в труднодоступных хирургическим путем очагах, например в мозжечке, предпочтителен неинвазивный метод.
Выбор оптимальной комбинации лечебных методик, включая химиотерапию и таргетную терапию, проводится с учетом биологических особенностей опухоли (экспрессии Her2/neu, рецепторов стероидных гормонов), возраста больной, функционального статуса, степени распространения экстракраниального процесса и возможностей его контроля, предшествующего лечения, количества очагов в головном мозге (рис. 1).
Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в костях
Сравнительный анализ между группами пациентов при наличии только положительного ответа на предоперационное лечение показал, что в группе с МЭ общая выживаемость была достоверно выше. Так, 1-летняя выживаемость в 1-й группе составила 97 % против 96% в контрольной с положительным ответом, 3-летняя – 83% против 48%, 5-летняя – 60% против 23% соответственно (Log-rank test: p=0,0001). Медиана выживаемости в 1-й группе – 45 мес против 27 мес в группе контроля. При сравнении двух групп только по отрицательному ответу подобной динамики не наблюдалось. Так, 1-летняя выживаемость в группе с МЭ составила 92% против 89%в группе контроля, 3-летняя выживаемость – 45% против 39%, 5-летняя соответственно 12% и 7% (Log-rank test: p=0,3), медиана ОВ 31 мес против 24 мес.
При оценке эффекта от мастэктомии и ответа на системную предоперационную терапию немаловажное значение отводится схемам применяемой терапии. К новым схемам отнесены только те, где использовались комбинации с таксанами, таргетными препаратами, новые поколения ингибиторов ароматазы, аналоги-релизин гормона. К старым схемам отнесены все остальные (CMF, FAC, AC) в случае химиотерапии, тамоксифен и первые поколения ингибиторов ароматазы в случае ГТ. Обе группы схем репрезентативные для проведения анализа. Так, медиана выживаемости в группе с МЭ при применении новых схем составила 38 мес, при использовании старых схем – 35,5 мес (p=0,03). В контрольной группе медианы выживаемости были одинаковыми – 25 и 26 мес соответственно (р 0,05). Более наглядный эффект от МЭ определяется при сравнении групп только по результатам применения новых схем терапии. Так, в 1-й группе, где использовались только новые схемы, выживаемость выше, чем в контрольной группе, где также использовались новые поколения препаратов: медиана 39 мес против 25 мес (р=0,0001). При сравнительном анализе групп между собой, где применялись старые схемы, такой разницы не наблюдалось (р 0,05). Отсюда можно сделать предположение, что выполнение МЭ и применение новых схем предоперационной системной терапии увеличивает общую выживаемость по сравнению с использованием старых схем. Подобная динамика наблюдается также по ответу на предоперационное лечение. Для исключения неучтенных факторов и корреляции между факторами в дальнейшем будет проведен многофакторный анализ.
Оценка эффективности удаления первичной опухоли в зависимости от иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристики опухоли Оценивая влияние на выживаемость биологических особенностей опухоли, мы первоначально использовали однофакторный анализ.
В группе с МЭ общая выживаемость статистически значимо (р=0,003) зависела от степени злокачественности опухоли: при G1 и G2 медиана выживаемости (49 мес и 53 мес) была в 1,6–1,7 раза выше по сравнению с опухолью высокой степени злокачественности G3 (31 мес). В контрольной группе влияние степени злокачественности на медиану выживаемости было менее выраженным и статистически не значимым: G1 – 31 мес, G2 – 27 мес и G3 – 23 мес (р=0,08).
В группе, где была выполнена МЭ, как и ожидалось, большая выживаемость была при положительном рецепторном статусе по сравнению с отрицательным, медиана выживаемости 48 мес против 31 мес (р=0,002) (табл. 14, рис. 12). Таблица 14 – Отдаленные результаты лечения больных метастатическим раком молочной железы после мастэктомии в зависимости от рецепторного статуса
Кумулятивная выживаемость после мастэктомии в зависимости от рецепторного статуса Влияние рецепторного статуса на период времени до прогрессирования оказалось статистически слабо значимым (Log-rang test: p=0,04). Медиана ВдП при положительном статусе рецепторов 21 мес, при негативных рецепторах – 17 мес (р 0,05). В группе больных, где проводилась только системная терапия, выявлена схожая тенденция в динамике общей выживаемости. С позитивными рецепторами эстрогенов 1-летняя выживаемость 100%, при негативных рецепторах также 100 %, 3-летняя – соответственно 47,4% и 17,7%, 5-летняя ОВ – 13,7% против 2,9%, (Log-rang test: p = 0,0007). Медиана ОВ 33 мес против 32 мес (р = 0,0006). Десятилетней выживаемости в контрольной группе не достигнуто.
Из полученных результатов однофакторного анализа следует, что положительный рецепторный статус увеличивает ОВ в обеих группах.
В обеих группах гиперэкспрессия Her2/neu достоверно уменьшала общую выживаемость. Так, в группе, где была выполнена МЭ, медиана выживаемости с позитивным статусом Her2neu составила 27 мес против 44 мес при отсутствии рецептора (p = 0,01). В контрольной группе, где проводилась только системная терапия, медиана равна соответственно 22 мес и 29 мес (р = 0,02) (табл. 15). Следует отметить, что лишь 10 больных в контрольной группе и 5 в исследуемой группе получали таргетную терапию (транстузумаб).
Прогрессирование при экспрессии Her2/neu также наступало раньше. Так, в группе после мастэктомии у больных с гиперэкспрессией белка через 1 год про-грессирование наступало у 42 %, при отрицательном статусе – у 22%, через 3 года – соответственно у 84% и 55%, через 5 лет при положительном рецепторе у всех больных наступала прогрессия, в то время как 28 % больных с отрицательным статусом прожили этот период без признаков прогрессирования (Log-rang test: р = 0,05).
При сравнении двух выборок только по отрицательному статусу Her2neu оказалось, что больные после мастэктомии имеют большую ОВ по сравнению с контрольной группой: трехлетняя выживаемость – соответственно 78% и 41%, 5-летняя кумулятивная выживаемость – 48,3% и 9,8% (Log-rang test: р = 0,01). Медиана выживаемости – 44 мес против 29 мес (р = 0,001). При проведении сравнительного анализа между группами только по позитивному статусу рецептора Her2neu различий в общей выживаемости не выявлено (Log-rang test: р = 0,1). Медиана составила 27 мес в группе с МЭ и 22 мес в группе контроля. Полученные данные свидетельствуют в пользу большей эффективности МЭ при отрицательном статусе Her2/neu.
Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в легких Оценка эффективности оперативного пособия мтс в легких
В последнее время в мировой литературе встречается множество публикаций, оценивающих подобный подход к лечению олигометастатического РМЖ. Наиболее крупные исследования проведены E. Rapiti (2006) [69] и S.A. Khan (2002) [104, 106]. Так, в работе E. Rapiti были выделены основные прогностические факторы риска. Значимыми оказались: биологические характеристики опухоли, количество отдаленных метастазов и чистота краев резекции. При этом выполнение подмышечной лимфаденэктомии не влияло на течение заболевания. Полное удаление первичной опухоли с морфологическим подтверждением «чистых» краев операционной раны снижало относительный риск смерти на 40% по сравнению с больными, получившими только паллиативное лечение (p=0,049). Подобные результаты получены в работе S.A. Khan (2002).
Указанными авторами изучены результаты лечения крупной выборки 16023 больных РМЖ в период 1990 – 1993 гг., у которых в момент первичной постановки диагноза были обнаружены отдаленные метастазы. После удаления первичной опухоли относительный риск смерти снижался на 39%, 3-летняя выживаемость составила 35% у больных после хирургического лечения с отсутствием раковых клеток в краях резекции, 26% – в группе с признаками опухолевого роста в краях резекции и 17,3% – у неоперированных больных (p=0,0001). Также подтверждено отсутствие значимого влияния подмышечной лимфаденэктомии на продолжительность жизни.
Результаты проведенного исследования по основным показателям совпадают с приведенными в зарубежных работах. Радикальная мастэктомия при впервые выявленном МРМЖ при условии достижения «чистых» краев резекции снижает относительный риск смерти на 34%. Увеличивается медиана общей выживаемости с 26 до 38 мес (p 0,01). 3-летняя выживаемость – 71%, 5-летняя – 49%, 10 84 летняя – 9%. Удаление первичной опухоли при олигометастатическом РМЖ увеличивает и выживаемость до прогрессирования. Так, через 3 года наблюдения в группе с МЭ прогрессия наступала у 59% больных и у 95% получавших только системную терапию. Через 5 лет в контрольной группе прогрессия наступала в 100% случаев, у 71% при выполнении МЭ (p 0,05). Конечно, не всем больным с впервые выявленным МРМЖ может быть предложена подобная тактика. Нами на основании многофакторного анализа выделены основные прогностические факторы и выделены наилучшие кандидаты для хирургического лечения. Это больные с одиночными метастазами в мягкие ткани и кости, положительным рецеп-торным статусом; негативным Her2/neu; хорошим ответом на предоперационную системную терапию, возможностью достижения «чистых» краев резекции при удалении первичной опухоли.
Все это в комплексе поможет правильно подбирать подходящих кандидатов для выполнения МЭ у больных метастатическом РМЖ, а впоследствии увеличит у данной категории пациентов общую выживаемость, период времени до прогрес-сирования и уменьшит относительный риск смерти.
С развитием смежных с медициной специальностей увеличилась возможность хирургического лечения отдаленных метастазов при онкологических заболеваниях. Так, на сегодняшний день доказана эффективность хирургического лечения отдаленных метастазов колоректального рака, рака предстательной железы и др. И все меньше остается сомнений в целесообразности использования расширенного хирургического пособия при раке молочной железы. Так, по данным иностранных авторов, приблизительно у 3% больных РМЖ выявляются одиночные образования в легких, лишь 40% из них, по данным McDonald (1994), являются метастазами. В таких случаях хирургическое лечение является стандартным. В двух крупных исследованиях проведено ретроспективное сравнение результатов хирургического и медикаментозного лечения (чаще химиотерапии). В работе E.D. Staren (1992) средняя продолжительность жизни после хирургического лечения (резекции метастазов в легких) равнялась 55 мес, тогда как при лекарственной терапии этот показатель был значительно ниже – 33 мес. В иссле 85 довании M. Murabito (2000) с большим количеством больных это различие оказалось более существенным – 79 мес при хирургическом лечении и всего 9 мес. при химиотерапии. Представленные данные схожи с данными нашего исследования – медиана ОВ составила 40 мес против 17 мес (р=0,02). Наиболее успешное хирургическое лечение метастазов РМЖ в легких оказалось у больных с длительным безрецидивным периодом (12 – 36 мес.) [74, 78, 81], при морфологическом подтверждении радикальности резекции [66, 78, 161], а также при высокой экспрессии гормональных рецепторов в опухоли [81]. По результатам многофакторного анализа в приведенных данных получены схожие результаты, выделены основные прогностические факторы риска, соответственно выделены наиболее подходящие кандидаты для хирургического лечения при отдаленных метастазах в легких. Это пациенты:
При подборе больных с данными характеристиками, оперативное вмешательство уменьшало относительный риск на 60%. В самом крупном из проведенных исследований, включавшем 467 больных [78], наилучшие показатели получены у больных с безрецидивным периодом после первичного лечения 36 мес и более, а также подтвержденной морфологически радикальной резекцией легочных метастазов – 5-летняя выживаемость равнялась 50%, 10-летняя –25%. Большинство авторов рекомендуют всем больным РМЖ с изолированными одиночными образованиями в легких выполнять резекцию если не с лечебной, то с диагностической целью. Всего 30 – 40% этих образований оказываются метастазами РМЖ, в остальных случаях диагностируются опухоли другого морфологического строения, в основном первичный рак легкого [24, 64, 67]. Активная тактика способствует своевременной диагностике и проведению адекватного лечения.
Метастатическое поражение печени выявляется более чем у половины больных РМЖ, чаще, когда уже диагностировано множественное поражение других органов. Такие больные получают системную химио-гормонотерапию. Всего у 5% больных РМЖ диагностируются одиночные изолированные метастазы в печени [68, 74]. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет лишь 19 мес, появление таксанов принципиально ситуацию не изменило – этот показатель увеличился до 22 – 26 мес. [24].
Проведенные ретроспективные исследования убедительно доказывают, что хирургическое лечение с последующей химиотерапией или без нее при солитар-ных метастазах РМЖ в печени значительно увеличивает среднюю продолжительность жизни больных. Так, в нашем исследовании медиана выживаемости в группе с хирургическим пособием на метастазах в печени составила 46 мес против 19 мес в группе, где проводилась только системная терапия р=0,02. Такой расширенный хирургический подход также значительно увеличил время до про-грессирования – 40 мес, против 7 мес р=0,01. Полученные данные схожи с данными мировой литературы. Так, в «M.D. Anderson онкологическом центре» в период 1987 – 2000 гг. 21 больная РМЖ перенесла резекцию и/или радиочастотную абляцию по поводу изолированных метастазов в печени [24]. Средний период до прогрессирования составил 40 мес, 3 года без рецидива заболевания прожили 55% больных. Конечно, такое лечение целесообразно у больных с удовлетворительным общим состоянием, нормальными печеночными показателями, что требует взвешенного подхода к выбору пациентов.