Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Эпидемиология перитонеального канцероматоза 13
1.2. Механизм перитонеальной диссеминации и развития канцероматоза брюшины 13
1.3. Классификации канцероматоза брюшины
1.4. Внутрибрюшинная химиогипертермическая перфузия как наиболее эффективный способ лечения канцероматоза брюшины 18
1.5.Аппаратно-техническое обеспечение внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Экспериментальная часть диссертационного исследования 36
2.2. Клиническая часть диссертационного исследования 39
2.3. Методы клинического исследования 42
2.4. Статистическая обработка материалов исследования 49
ГЛАВА 3. Результаты испытаний центробежного насоса... 51
3.1. Результаты гидродинамических испытаний центробежного насоса 51
3.2. Результаты стендовых испытаний расчета тепла 53
ГЛАВА 4. Результаты экспериментов на животных 56
4.1. Характеристика режима химиогипертермической перфузии 59
4.2. Непосредственные результаты химиогипертермической перфузии 60
4.3. Результаты выживаемости 62
ГЛАВА 5. Результаты клинических исследований 66
5.1. Характеристика циторедуктивных операций 65
5.2. Результаты определения концентрации цисплатина в перфузате и периферической крови во время проведения химиогипертермической перфузии 68
5.3. Результаты рентгенографических исследований распределения перфузата по брюшной полости во время внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии на основе минимального экстракорпорального контура 73
5.4. Результаты интраоперационного ультразвукового исследования у больных при проведении внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии 75
5.5. Результаты использования микропористого фильтра 77
5.6. Влияние внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии на основе минимального экстракорпорального контура на сердечно-сосудистую систему организма 79
5.7. Влияние внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии на основе минимального экстракорпорального контура на выделительную систему организма 82
5.8. Оценка осложнений в послеоперационном периоде 84
Заключение 86
Выводы 93
Практические рекомендации 94
Список литературы
- Классификации канцероматоза брюшины
- Методы клинического исследования
- Результаты стендовых испытаний расчета тепла
- Результаты рентгенографических исследований распределения перфузата по брюшной полости во время внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии на основе минимального экстракорпорального контура
Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из актуальных проблем современной онкологии является лечение больных с отдаленными метастазами, при этом перитонеальный канцероматоз остается наиболее опасным осложнением онкологических заболеваний брюшной полости в виду сложности его диагностики и выявления на поздней стадии онкологического процесса (Каприн А.Д. и др., ред., 2014). По данным различных авторов частота выявления канцероматоза брюшины во время впервые выполненного оперативного лечения составляет в среднем 10%. Прогрессирование заболевания в виде перитонеального канцероматоза после радикальных операций встречается у 4-19% пациентов. При этом анализ статистических данных показывает, что пациенты с осложненными формами рака желудка, яичников и толстой кишки подвергаются высокому риску развития канцероматоза брюшины. Примерно у 55% из этих пациентов будет развиваться канцероматоз брюшины в послеоперационном периоде (Ripley R.T. et al., 2010; Bakrin N. et al., 2014; Chan C.H. et al., 2015). Средняя продолжительность жизни пациентов после выявления канцероматоза брюшины составляет 6 месяцев (Sadeghi В. et al., 2000).
Внутрибрюшинная химиогипертермическая перфузия (ВХГП) сегодня рассматривается как один из наиболее эффективных способов профилактики и лечения канцероматоза брюшины, развивающегося при злокачественных новообразованиях брюшной полости, с характерной диссеминацией по брюшине (Chan D.L. et al., 2012; Terzi С. et al., 2014). ВХГП имеет следующие преимущества: возможность локального воздействия высоких доз цитостатиков на пораженный орган, сочетание с гипертермией, потенцирующей противоопухолевое действие химиопрепаратов, а также возможность удаления опухолевых клеток вместе с перфузатом при проведении данной процедуры (Беляев A.M. и др., 2007; Helm C.W. et al., 2009). На сегодняшний день результаты применения ВХГП при канцероматозе брюшины остаются противоречивыми в связи с имеющимися техническими трудностями выполнения процедуры, поэтому данный метод до сих пор не входит в стандарты оказания высокотехнологической медицинской помощи онкологическим больным с перитонеальным канцероматозом во многих странах, в том числе и в России (Helm C.W. et al., 2010).
Методика проведения ВХГП основана на использовании перистальтического (роликового) насоса для временной циркуляции перфузата по замкнутой системе магистралей. Данная процедура ассоциирована со следующими проблемами: повышение внутрибрюшного давления во время перфузии, поступление перфузата с цитостатиком в подкожную жировую клетчатку, что может привести к ее некрозу, неравномерное
распределение перфузата по брюшной полости и вредное воздействие паров цитостатика на медицинский персонал (при выполнении открытой внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии), находящийся в операционной (Witkamp A.M. et al., 2001). С 2007 года в перфузиологии появилось понятие минимального экстракорпорального контура, который впервые начал активно использоваться в сердечно-сосудистой хирургии в процедуре экстракорпорального кровообращения и доказал свою эффективность и безопасность (Valtonen М. et al., 2007). Рациональность использования минимального экстракорпорального контура для проведения ВХГП заключается в возможности управлять концентрацией цитостатика, контролировать внутрибрюшное давление, а так же равномерно распределять перфузат по брюшной полости во время перфузии.
Цель исследования Улучшение результатов лечения больных канцероматозом брюшины за счет совершенствования техники и методики выполнения внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии.
Задачи исследования
-
Разработать модель внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии у лабораторных животных, основанную на применении минимального экстракорпорального контура перфузии.
-
Разработать и адаптировать в клинической практике методику минимального экстракорпорального контура для проведения внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии у больных с канцероматозом брюшины.
-
Изучить концентрацию цитостатика в перфузате и плазме крови больного во время выполнения внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии с помощью метода масс-спектрометрии.
-
Оценить непосредственные результаты предложенной техники внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии.
Научная новизна Создана модифицированная экспериментальная модель внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии у лабораторных животных на основе минимального экстракорпорального контура, что позволило варьировать концентрацией цитостатика в перфузате в широком диапазоне значений. Показана возможность осуществления дистанционной интерстициальной лазерной гипертермии в эксперименте на лабораторных животных при выполнении внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии. Впервые в клинической практике при проведении внутрибрюшинной
химиогипертермической перфузии применен центробежный насос и доказано его преимущество перед перистальтическим (роликовым) насосом. С целью интраоперационного изучения фармакокинетики цитостатика (цисплатин) использован метод масс-спектрометрии. Впервые применен минимальный экстракорпоральный контур перфузии с микропористым фильтром, высокоэффективным теплообменником и армированными рентгенконтрастными дренажами. С целью контроля распределения перфузата по брюшной полости во время проведения внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии применено ультразвуковое исследование брюшной полости с допплеровским сканированием.
Практическая значимость Разработанный и внедренный в клиническую практику минимальный экстаркорпоральный контур позволил уменьшить частоту послеоперационных осложнений у онкологических больных с канцероматозом брюшины. На экспериментальном и клиническом материале убедительно доказано, что разработанный центробежный насос с одноразовой сменной насадкой и приводом ротора от магнитной муфты позволяет адекватно распределять перфузат по брюшной полости, а также препятствует повышению внутрибрюшного давления во время проведения внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии. Благодаря этому данная процедура становится более безопасной для использования в системе комплексного лечения онкологических пациентов. Использование микропористого фильтра MAQET (30 микрон) должно быть обязательным в процессе внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии для улучшения отдаленных результатов лечения и увеличения безрецидивного периода у пациентов со злокачественными опухолями брюшной полости. Показана целесообразность использования минимального экстракорпорального контура перфузии с высокоэффективным теплообменником и микропористым фильтром. Доказано, что внутрибрюшинная химиогипертермическая перфузия на основе минимального экстракорпорального контура является безопасным и эффективным методом лечения канцероматоза брюшины.
Положения, выносимые на защиту
-
Комплексное лечение больных с канцероматозом брюшины должно включать в себя этап внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии.
-
Методом выбора является закрытая внутрибрюшинная химиогипертермическая перфузия на основе минимального экстракорпорального контура.
-
Методом контроля концентрации цитостатика в перфузате и плазме крови является масс-спектрометрия.
Апробация диссертации
Результаты исследования доложены на конференциях:
VIII съезд онкологов и радиологов СНГ и Евразии (г. Казань 2014г.);
XXII Российский национальный конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва 2015г.);
Международный научный форум «Многопрофильная клиника XXI века. Экстремальная медицина» (г. Санкт-Петербург 2015г.).
Завершена НИР Тема № VMA.03.12.23.1314/0023, шифр «Гипертермия», изданы методические рекомендации для врачей хирургического и онкологического профиля: «Метод гипертермической химиоперфузии в системе комплексного лечения канцероматоза брюшины».
Материалы диссертации в полной мере изложены в работах, опубликованных автором. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 5 публикаций в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Личный вклад автора в проведение исследования
Личный вклад автора заключается в проведении экспериментальных исследований, участии в обследовании, хирургическом лечении и послеоперационном лечении большинства больных, перенесших циторедуктивные операции с применением интраоперационной химиогипертермической перфузии, разработки методики и проведении интраоперационной химиогипертермической перфузии на основе минимального экстракорпорального контура.
Структура и объем диссертации
Классификации канцероматоза брюшины
Перитонеальная диссеминация - распространение опухолевых клеток по париетальной и висцеральной брюшине.
Диссеминация по брюшине развивается лишь после того, как опухоль прорастает все слои стенки полого органа, и в этот процесс вовлекается его серозный покров. На пораженной брюшине образуются опухолевые конгломераты (имплантанты). С этого момента опухолевые клетки способны отделяться и распространяться по брюшине, сначала охватывая близлежащие участки, а затем и весь брюшинный покров [14]. Таким образом, формирование канцероматоза брюшины начинается с появления свободных опухолевых клеток в брюшной полости, выявить которые позволяет методика проведения смывов с поверхности брюшины [27].
Выделяют два типа опухолевых клеток, способных привести к развитию канцероматоза брюшины: с одной стороны - это свободные опухолевые клетки на серозных поверхностях до операции, с другой стороны - это клетки, высвобожденные и распространенные по брюшной полости во время хирургических манипуляций. Первые определяются цитологически в перитонеальной жидкости в 3-28% наблюдений до этапа резекции опухоли [75]. Хирургические манипуляции вызывают существенное повышение количества свободных раковых клеток до 50-60% [69].
Условия для имплантации опухолевых клеток в эндотелиальном пространстве (в кровеносных и лимфатических сосудах) и на брюшине различные. Существует теория «метастатической недостаточности». При попадании опухолевых клеток от первичной злокачественной опухоли в кровеносные или лимфатические сосуды большая их часть не в состоянии внедряться в ткани. Механизм разрушения клеток в пределах эндотелиального пространства неясен. Возможно, большинство опухолевых клеток, попадающих в портальный кровоток, разрушается в печени и далее в легких. L. Weiss et al. (1986) показали, что только 1 из 10 миллионов клеток, которые попадают в сосудистое пространство, имплантируется как метастатический очаг [128]. При попадании одиночных опухолевых клеток в брюшную полость метастатическая несостоятельность не действует. На брюшине пороговая доза для роста опухоли низка и составляет 1 на 1000 клеток. Таким образом, несостоятельность в эндотелиальном пространстве в 10000 раз больше, чем в брюшной полости. Согласно этой теории, даже несколько опухолевых клеток, попавших в брюшную полость во время резекции злокачественной опухоли, могут быть смертельны для организма, в то время как миллионы клеток, диссеминированных в эндотелиальное пространство, могут не стать причиной возникновения вторичных очагов рака [4].
Основные положения, объясняющие развитие интраперитонеального рецидива заболевания после выполнения хирургических вмешательств, сформулированы Р.Н. Sugarbaker в гипотезе «ловушек опухолевых клеток» [112]. Согласно этой гипотезе, предрасполагающими механизмами интраперитонеального канцерогенеза является совокупность следующих факторов: - наличие свободных интраперитонеальных клеточных опухолевых конгломератов вследствие прорастания опухолью серозной оболочки и их отделения и миграции в брюшную полость; - диссеминация опухолевых клеток в результате травмы во время мобилизации опухоли органа; - захват опухолевых клеток в фибрине и сгустках крови, которые остаются в брюшной полости, особенно в зонах десерозированной поверхности; - стимулирование опухолевого роста за счет цитокинов и молекул межклеточного взаимодействия, участвующих в процессах репарации после расширенных вмешательств.
В настоящее время существует теория имплантационного метастазирования, которая включает четыре основных этапа: 1) отделение опухолевых клеток от первичной опухоли, 2) адгезия этих клеток на поверхности брюшины, 3) инвазия в подбрюшинное пространство, 4) пролиферация и неоангиогенез [137].
В дальнейшем Y.Y. Yonemura et al. (2006) описали лимфатические поры в брюшине, соединяющиеся с подбрюшинным лимфатическим каналом [139]. Большое количество пор обнаружено на поверхности диафрагмы, брыжейке тонкой кишки, в большом сальнике, червеобразном отростке толстой кишки и брюшине малого таза. Свободные опухолевые клетки накапливаются в них и пролиферируют в субмезотелиальное лимфатическое пространство. Лимфатические поры не выявлены в капсуле печени, на поверхности селезенки, желудка. Поэтому распространение канцероматоза брюшины на эти органы происходит в последнюю очередь.
Методы клинического исследования
Исследование проведено на 47 крысах - самках Вистар с массой тела 200-270 г, полученных из питомника "Рапполово" РАМН. Животные содержались в стандартных условиях вивария, получали полнорационный брикетированный комбикорм (рецепт ПК-120) производства компании "Лабораторкорм" (Москва), и водопроводную питьевую воду без ограничений. Для проведения экспериментальной части диссертационного исследования использован штамм опухоли яичника (ОЯ), полученный из РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Перевозка и хранение штамма ОЯ осуществлялись в жидком азоте. Перфузии проводили в операционной вивария на базе ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России, г. Санкт-Петербург. Экспериментальная установка для внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии собрана из оборудования производства центрального научно-исследовательского и опытно-конструкторского института робототехники и технической кибернетики (Россия) и состоит из мехатронного перфузионного роликового насоса "Марс", бани термостатирующей прецизионной LOIP LB-200 [6].
В установке для проведения ВХГП с минимальным экстракорпоральным контуром использовался лабораторный перистальтический насос Peripump и лазерный излучатель ACT 01 с целью создания гипертермии в брюшной полости. Также были использованы грелка (Microlife FH 80, размер 30,5x34,5 см, Германия), цифровые термометры CheckTemp (Hanna, Германия), катетеры (КД Медикал ГмбХ Хоспитал Продактс Германия), рассасывающийся шовный материал (Safil 3/0 B/Braun, Германия), нерассасывающийся шовный материал (Ethibond Excel 2.0, Johnson & Johnson, Ethicon, США). Использованы лекарственные препараты: цисплатин (Фармахеми Б.В., Нидерланды) в виде раствора для инъекций (0,5 мг/мл), кетопрофен (Фламакс, ЗАО "ФармФирма "Сотекс", Россия), тиопентал натрия (ОАО "Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез", Россия), цефтриаксон (Медокеми Лтд. Кипр).
Была создана и отработана техника проведения химиогипертермических перфузии брюшной полости с применением минимального экстракорпорального контура. Длительность химиоперфузии, дозы препаратов для наркоза и обезболивания были отработаны в предыдущих исследованиях [6]. Аппаратное и медикаментозное обеспечение данных способов проведения внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии показаны ниже (Табл. 10).
Цефтриаксон Кетопрофен Тиопентал натрия Цефтриаксон При проведении эксперимента штамм опухоли яичника постоянно перевивали внутрибрюшинно нескольким крысам. Всего для поддержания штамма были использованы 38 экспериментальных лабораторных животных.
От одной крысы на 5-7-й день после перевивки ОЯ брали асцит, разбавляли его стерильным физиологическим раствором и затем вводили внутрибрюшинно точное количество опухолевых клеток (1x10 ) крысам экспериментальных групп. Подсчет клеток производили в камере Горяева. Для формирования экспериментальных групп ОЯ перевивалась 47 крысам. После перевивки, через 48 часов крысам выполнялась ВХГП.
В зависимости от способа проведения ВХГП крысы были разделены на следующие группы: I группа - контроль, закрытая ВХГП с цисплатином (20 мг/кг массы тела) по ранее отработанной методике (n = 17); II группа -открытая ВХГП с цисплатином (20 мг/кг массы тела) по ранее отработанной методике (n = 15); III группа - закрытая ВХГП с цисплатином (20 мг/кг массы тела) на основе минимального экстракорпорального контура с применением лазерного излучателя ACT 01 (n = 15) (Табл. 11).
День перевивки был принят за нулевой. Противоопухолевые эффекты проводимого лечения оценивались по МПЖ. Также в послеоперационном периоде проводился контроль за восстановлением массы тела лабораторных животных во всех экспериментальных группах.
Результаты эксперимента подвергали статистической обработке на персональном компьютере с помощью программ Excel, GraphPad Prism 6, SPSS Statistics 17.0. Статистический анализ показателей выживаемости проводили с использованием критерия Лиллиефорса, показателей МПЖ в группах - с помощью непараметрического критерия U (Манна-Уитни), кривых выживаемости - по тесту Мантела-Кокса (Log-rank test). Различия считали статистически значимыми при р 0,05.
В диссертационное исследование включено 65 больных с диагнозом -канцероматоз брюшины различного генеза (Табл. 12), находившихся на лечении в клинике военно-морской хирургии Военно-медицинской академии, НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, НИИ СП им. И.И. Джанелидзе с 2010г. по 2015г. Мужчин было - 21 (32,3%), женщин - 44(67,7%). Рис. 1. Роликовый насос «Марс 2» (Производство ЦНИИ РТК) Все исследуемые больные были разделены на 2 группы. В контрольной группе (группа I) (п=40, 61,5%) проводились циторедуктивные операции с последующей закрытой ВХГП по общепринятой методике с использованием роликового насоса «Марс 2» (Рис. 1).
Результаты стендовых испытаний расчета тепла
Рассчеты проводились по следующей формуле: m = Vk, где m - общее количество цисплатина в крови в конкретный момент времени, V - объем крови пациента, к - среднее количество цисплатина в единице объема в конкретный момент времени. По этим данным был вычислен процент цисплатина, попавшего в системный кровоток: X = 100% m / п, где X -процент цисплатина, попавшего в кровь больных во время ВХГП или после нее, m - общее количество цисплатина в крови в конкретный момент времени, п - количество цисплатина, которое использовалось для ВХГП.
В контрольной группе пациентов, которым выполнялась ВХГП на основе общепринятой методики с применением роликового насоса «Марс 2» количество цисплатина в периферической крови постепенно увеличивалось на протяжении всей перфузии с 4,65 мг на 10 минуте до 6,38 мг к 60 минуте, что составляло соответственно 2,16% и 2,96% от общего количества цисплатина.
В свою очередь, содержание цисплатина в периферической крови пациентов основной группы увеличивалось с 4,67 мг на 10 минуте до 5,12 мг к 60 минуте, что составляло 2,17% и 2,38% соответственно от общего количества препарата. Причем, начиная с 40 минуты перфузии количество цисплатина, попадавшего в системный кровоток, было достоверно ниже у пациентов в основной группе по сравнению с контрольной.
Результаты рентгенографических исследований распределения перфузата по брюшной полости во время внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии на основе минимального экстракорпорального контура В случае сомнений в проходимости дренажей применяли методику рентгенографии брюшной полости с контрастированием препаратом омнипак в объеме 100 мл, который вводился в приводящие магистрали перфузионного контура. Показаниями для выполнения рентгенографических исследовании явились: 1. Нарушение оттока перфузата по отводящей магистрали; 2. Асимметричное вздутие передней брюшной стенки, свидетельствующее о затрудненном поступлении перфузата в один из боковых каналов брюшной полости; 3. Неравномерное распределение теплоты при пальпации дренажей. Такая неравномерность может свидетельствовать о погрешности при установке дренажей после циторедуктивного этапа оперативного лечения (Рис. 24).
Как показано на рисунке 24 Омнипак равномерно распределяется в зоне операции и свободно эвакуируется из брюшной полости, что свидетельствует об адекватном действии системы магистралей минимального экстракорпорального контура. 5.4. Результаты интраоперационного ультразвукового исследования у больных при проведении внутрибрюшинной химиогипертермической
перфузии С целью изучения распределения перфузата у больных основной группы нами применено интраоперационное ультразвуковое исследование брюшной полости с допплерографией. Это позволило нам визуализировать направление потоков перфузата по брюшной полости и интраоперационно отслеживать и корректировать распределение раствора цитостатика. На рисунке 25 наблюдается равномерное распределение перфузата в зоне правого бокового канала. В других областях брюшной полости мы наблюдали похожую картину, например в проекции левого бокового канала (Рис. 26).
Из полученных данных следует, что допплерографическое исследование позволяет оценить распределение перфузата по брюшной полости при проведении закрытой ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура. Рис. 26. Распределение перфузата по левому боковому каналу
Отсутствие допплеровского сигнала в той или иной зоне брюшной полости может свидетельствовать о закупорке или перегибе одного из приводящих дренажей (Рис. 27).
На рисунке 27 представлено ультразвуковое изображение, на котором отчетливо видно недостаточное количество перфузата в области селезенки. Данная техническая погрешность решалась путем изменения направления перфузии по дренажам или применением массажа передней брюшной стенки, что позволяло добиться адекватного омывания данного отдела брюшной полости.
Проведенное исследование подтвердило целесообразность использования интраоперационного ультразвукового исследования с допплерографией во время проведения ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура.
Результаты использования микропористого фильтра Наблюдаемые во время перфузии флотирующие и свободно циркулирующие кровяные сгустки а также фрагменты тканей могут задерживаться после циторедуктивного этапа операции в брюшной полости и являться источниками имплантационного метастазирования. В целях предотвращения данного серьезного осложнения нами впервые предложено использовать микропористый фильтр MAQET с диаметром пор 30 микрон (Рис. 28).
У 25 больных основной группы выполняли измерение массы смоченного фильтра до перфузии и после ее окончания. Средняя масса смоченного фильтра до перфузии составила 117 ± 3 г, а после окончания операции - 132 ± 6 г. Таким образом, во время ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура с применением микропористого фильтра на нем задерживается 15 ± 5 г тканей.
По результатам гистологического исследования во фрагментах, задержанных на фильтре, встречались опухолевые ткани (Рис. 29). Данный факт подтверждает целесообразность использования микропористого фильтра при проведении перфузии на основе минимального экстракорпорального контура, что позволит уменьшить частоту развития послеоперационных имплантационных метастазов. 5.6. Влияние внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии на основе минимального экстракорпорального контура на сердечно-сосудистую систему организма Деятельность сердечно-сосудистой системы при выполнении ВХГП в обеих группах пациентов оценивали путем мониторинга артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), центрального венозного давления (ЦВД), электрокардиограммы (ЭКГ). В таблице 24 приведены средние значения перечисленных показателей гемодинамики во время перфузии.
Результаты рентгенографических исследований распределения перфузата по брюшной полости во время внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии на основе минимального экстракорпорального контура
В ходе диссертационного исследования впервые применены рентгенконтрастные армированные дренажи для подачи перфузата в брюшную полость. Преимуществом данных дренажей является то что они рентгенконтрастны и в случае тотальной закупорки или перегиба возможно визуализировать место стояния дренажей на экран с помощью рентгенографического исследования брюшной полости, либо ввести дополнительно рентгенконтрастное вещество, что поможет выявить место закупорки, а также оценить распределение перфузата в проекции резецированной опухоли.
С целью оценки распределения перфузата по брюшной полости выполняли интраоперационное УЗИ брюшной полости с допплерографией. Исследование показало, что применение ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура позволяет адекватно распределять и корректировать поток перфузата по всем отделам брюшной полости.
Проведенное исследование подтвердило целесообразность и эффективность интраоперационного ультразвукового исследования с допплерографией брюшной полости во время проведения ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура.
Проведено исследование по фармакокинетике цисплатина во время выполнения ВХГП при канцероматозе брюшины. Проводился расчет концентрации химиопрепарата в перфузате и плазме крови. Установлено, что у пациентов контрольной группы концентрация цисплатина в перфузате во время проведения химиогипертермической перфузии снизилась на 54,8% к 60 мин. У пациентов, которым выполняли химиогипертермическую перфузию на основе минимального экстракорпорального контура, концентрация химиопрепарата в перфузате снижалась менее значительно - до 70,8% к 60 мин перфузии. Содержание цисплатина в перфузате у пациентов основной группы было достоверно выше с 20 по 60 минуту перфузии по сравнению с соответветствующими значениями у пациентов контрольной группы. На основании этого можно предположить, что применение минимального экстракорпорального контура перфузии обеспечивает меньшую системную экспозицию пациента цитостатику (цисплатин).
Также с помощью метода масс-спектрометрии определялась концентрация цисплатина в периферической крови во время проведения ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура. В контрольной группе пациентов, которым выполнялась ВХГП на основе общепринятой методики с применением роликового насоса «Марс 2» количество цисплатина в периферической крови постепенно увеличивалась на протяжении всей перфузии с 4,65 мг на 10 минуте до 6,38 мг к 60 минуте, что составляло соответственно 2,16% и 2,96% от общего количества цисплатина. В свою очередь у пациентов основной группы, которым выполнялась ВХГП на основании минимального экстракорпорального контура содержание цисплатина в периферической крови увеличивалось менее значительно с 4,67 мг на 10 минуте до 5,12 мг к 60 минуте, что составляло 2,17% и 2,38% соответственно от общего количества препарата, причем начиная с 40 минуты перфузии количество цисплатина, попадавшего в системный кровоток было достоверно ниже в основной группе по сравнению с контрольной.
Использование микропористого фильтра в составе разработанного минимального экстракорпорального контура перфузии позволяет улавливать большое количество тканей (15±5 г.) с наличием опухолевых клеток, что подтверждается результатами гистологических исследований. Данный факт повышает качество перфузии и в перспективе позволит улучшить отдаленные результаты лечения пациентов с канцероматозом брюшины.
Оценивалось влияние ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура на жизненно-важные системы органов. Деятельность сердечно-сосудистой системы при выполнении ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура оценивали путем постоянного мониторинга артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), центрального венозного давления (ЦВД) и по показаниям - динамики электрокардиограммы (ЭКГ). Из полученных данных следует, что перфузия не вносила существенных изменений в эти параметры. Колебания этих показателей, такие как повышение ЧСС, снижение АД были прямо пропорциональны объему интраоперационной кровопотери и были, как правило, временными, быстро возвращались к исходному состоянию.
Большой объем оперативного вмешательства на фоне канцероматоза брюшины, а следовательно, наличие случаев нарушения водно-электролитного и кислотно-основного гомеостаза, а также применение нефротоксичного цитостатика предъявляют высокие требования к критериям оценки функции почек. Всем больным на период комплексного лечения (операция + ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура) и в первые сутки послеоперационного периода устанавливался мочевой катетер с целью контроля диуреза.
Так же с целью контроля функции почек у всех больных помимо клинического исследования мочи в послеоперационном периоде выполнялась проба Реберга. На фоне ВХГП с применением минимального экстракорпорального контура увеличение инфузионной терапии не приводило к выраженному увеличению суточного диуреза, уменьшался клиренс креатинина. Однако к третьим суткам после операции оба показателя приближались к дооперационным значениям. Таким образом, несмотря на то, что использовался химиопрепарат с доказанным нефротоксическим эффектом - цисплатин, проведение ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура практически не влияло на уровень диуреза, концентрационную и выделительную функции почек.
Случаев летальных исходов в послеоперационном периоде в обеих группах не было. Функциональные изменения в организме, связанные с проведением ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура, носили компенсированный и обратимый характер.
Таким образом, нами был разработан минимальный экстракорпоральный контур для проведения ВХГП который включает в себя: центробежный насос с приводом от магнитной муфты, микропористый фильтр, высокоэффективный теплообменник из аллюминиево - магниевого сплава, системы магистралей. Доказана эффективность использования ВХГП на основе минимального экстракорпорального контура в эксперименте на лабораторных животных. Показана возможность и эффективность применения ВХГП на основе минимального экстракорпорального