Принципы оптимизации эмпирической антибактериальной терапии больных с неотложной хирургической патологией в многопрофильном стационаре Насер Надежда Рамезовна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы 15

1.1 Нерациональное применение антибиотиков и антибиотикорезистетность .15

1.2 Современное состояние антибиотикорезистентности основных проблемных возбудителей 19

1.3 Выбор адекватной антибактериальной терапии при острых хирургических инфекциях в условиях растущей антибиотикорезистетности 24

1.4 Факторы риска выявления антибиотикорезистентности у возбудителей внебольничных инфекций 33

1.5 Возможности оптимизации применения антибактериальных средств стационарах 36

1.6 Применение метода локального отрицательного давления (NPWT) в комплексном лечении больных с осложненными формами хирургической интраабдоминальной инфекции 47

1.7 Экономические аспекты антимикробной терапии .52

ГЛАВА 2. Материалы и методы 63

2.1 Общая характеристика обследованных больных и клинические наблюдения 63

2.2 Методы исследования 86

2.3 Статистическая обработка данных 90

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 92

3.1 Использование антибактериальных средств в стационаре 92

3.2 Факторы риска инфицирования антибиотикорезистетными штаммами возбудителей хирургических инфекций .101

3.3 Антибиотикочувствительность возбудителей хирургических инфекций у пациентов с различными факторами риска инфицирования антибиотико-резистентными штаммами. Разработка протокола эмпирической антибактериальной терапии .116

3.4 Клинические результаты внедрения протокола эмпирической антибактериальной терапии

3.5 Исследование эффективности применения методики временного закрытия брюшной полости с использованием систем отрицательного давления и ее влияние на характер антибактериальной терапии у больных разлитым перитонитом

3.6 Влияние внедрения протоколов антибактериальной терапии на состояние антибиотикорезистентности в стационаре 155

3.7 Результаты фармакоэкономического анализа применения протоколов эмпирической антибактериальной терапии при интраабдоминальных инфекциях .162

ГЛАВА 4. Обсуждение 165

Выводы 174

Практические рекомендации 176

Перспективы дальнейшей разработки темы 177

Список используемых сокращений 178

Список литературы

• Современное состояние антибиотикорезистентности основных проблемных возбудителей
• Статистическая обработка данных
• Клинические результаты внедрения протокола эмпирической антибактериальной терапии
• Результаты фармакоэкономического анализа применения протоколов эмпирической антибактериальной терапии при интраабдоминальных инфекциях

Введение к работе

Актуальность научного исследования

Вопросы оптимизации антибактериальной терапии при различных видах хирургических инфекций не теряют своей актуальности, несмотря на существенный прогресс в медицине (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., 2012; Руднов В.А., 2011). В первую очередь, оптимизация эмпирической антибактериальной терапии заключается в клиническом аспекте - максимальном приближении её к этиотропной, то есть соответствующей конкретному возбудителю. Причиной, приводящей к применению не адекватного антибиотика, неактивного в отношении возбудителя, все чаще становится выявление устойчивости микробов к антимикробным средствам – антибиотикорезистентности (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., 2012, Козлов Р.С., 2011). Под понятием неадекватной антибактериальной терапии подразумевается: назначение антибиотика, неактивного в отношении потенциального возбудителя, применение антибиотика в несоответствующей дозе, режиме введения, несоответствующая продолжительность лечения. Нерациональное или неоптимальное применение подразумевает также применение антимикробных средств без показаний, без учета принципа разумной достаточности и т.д. (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2007).

Следствием неадекватной антибактериальной терапии является ухудшение результатов лечения, более высокие показатели летальности (Kollef M.H., 1999, 2000, 2003, 2006; Harbarth S., 2003; Kumar A., Ellis P., Arabi Y. 2009; Teixeira P.J., 2007; Piskin N., 2012). Следует отметить, что при осложненных формах хирургических интраабдоминальных инфекций, иначе говоря - перитоните, самом частом и опасном осложнении острых хирургических заболеваний и повреждений внутренних органов брюшной полости, летальность достигает 40% (от 20% при вторичном и до 70% при третичном перитонитах) (Wittmann, D. H., 1998).

Нерациональным применением антибактериальных средств обусловлено усугубление проблемы роста антибиотикорезистентности госпитальных возбудителей (Всемирная организация здравоохранения, 2011; Козлов Р.С., 2011). Рост уровня

антибиотикорезистентности, в свою очередь повышает риск неэффективности традиционно применяемых схем эмпирической антибактериальной терапии, замыкая порочный круг (Решедько Г.К., 2007; Ушкалова Е.А., 2003; ВОЗ, 2011).

На этапе лечения неотложных хирургических заболеваний, особенно внутрибольничных инфекций, генерализованных инфекций, назначение неадекватной антибактериальной терапии часто имеет фатальные последствия (Ibrahim E. H., 2000; McArthur R.D., 2004; Kollef M.H., 2003, 2005; Kumar A.et al., 2009; Горбич Ю.Л., Карпов И.А., 2012).

Являясь проблемой не отдельных стационаров, а мирового сообщества в целом, нарастание антибиотикорезистентности госпитальных штаммов стимулировало поиски решения путей оптимизации использования уже имеющихся в арсенале врача антибактериальных препаратов, так как в ближайшее время не приходится ожидать появления новых антимикробных средств, которые бы решили проблему лечения высокорезистетной госпитальной флоры (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., 2012; Allerberger F., 2008; Boucher H.W., Talbot G.H., Bradley J.S., 2009; Curcio D., 2010). Следует отметить, что оптимизация использования антибактериальных препаратов в стационаре – это лишь часть общей системы борьбы с нозокомиальными инфекциями, наряду с системой инфекционного контроля (Carling P., Fung T., Killion A., 2003).

Неадекватная антибактериальная терапия – это и нерациональное использование
материальных ресурсов стационара, что является крайне актуальным для
отечественного здравоохранения. Неадекватная стартовая эмпирическая

антибактериальная терапия, в последующем, оборачивается большими затратами на лечение (Edelsberg J. еt al., 2010).

Оптимизация использования антимикробных средств в стационаре, прежде всего, включает в себя комплекс ограничительных мер (Dellit T.H., 2007; Curcio D., 2010). В этой связи формируются формулярные списки и система требований для отдельных антимикробных средств или группы препаратов. Несмотря на наличие противоречивых данных по влиянию политики ограничения использования антибиотиков на состояние антибиотикорезистентности в некоторых отдельных

областях, остается неоспоримым факт того, что такая стратегия (упорядочение использования антимикробных средств) приводит к существенному снижению применения антибактериальных препаратов в целом, за счет значительного сокращения применения антимикробных средств не по показаниям (Ушкалова Е.А., 2001; Луговкина Т.К., 2008; Власова Н.В., 2003). Повышению адекватности проводимой эмпирической антибактериальной терапии, при этой системе, способствуют наличие компетентных рекомендаций (протоколов), на основе которых производится выбор эмпирической схемы антибактериального лечения (Dellit T.H., 2007). Создание таких рекомендаций является приоритетной задачей на начальных этапах внедрения системы оптимизации применения антибактериальных средств в стационаре.

С другой стороны, усовершенствование хирургической составляющей комплексного лечения больных с осложненными формами хирургической инфекции также может служить средством оптимизации применения антибактериальных средств. Пример - применение инновационной методики временного закрытия брюшной полости с применением системы воздействия локального отрицательного давления, одним из преимуществ которого является уменьшение контакта раны с инструментом и воздухом лечебного учреждения, руками медицинского персонала и т.д. Данная методика показывает тенденции снижения риска возможной контаминации раневой поверхности госпитальными штаммами микроорганизмов. Последнее крайне актуально в свете растущей глобальной и локальной антибиотикорезистетности особенно нозокомиальной флоры (Оболенский В.Н., Никитин В.Г., 2012).

Степень разработанности темы исследования

Несмотря не очевидность проблемы, летальность при тяжелых формах интраабдоминальных хирургических инфекций не уменьшается, а единичные публикации в медицинской литературе рассматривают данную проблему в свете растущей антибиотикорезистетности возбудителей и нерационального применения антимикробных средств у данной категории хирургических больных. В связи с этим,

проведение исследования, посвященного оптимизации эмпирической антибактериальной терапии пациентов с неотложной хирургической инфекционно-воспалительной патологией, а также применению вакуум-ассистированных повязок для временного закрытия брюшной полости при тяжелых формах перитонита, как методики, уменьшающей контаминацию раны госпитальной флорой, имеет большое значение для медицинской науки и практики.

Цель исследования: улучшить результаты лечения больных с неотложной хирургической патологией, путем разработки показаний для эмпирического назначения антимикробной терапии, и обоснования принципов оптимизации эмпирического применения антимикробных препаратов на основе определения факторов риска антибиотикорезистентности возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний.

Задачи научного исследования

1. Оценить обоснованность и соответствие международным и национальным протоколам использования антибактериальных препаратов при лечении неотложных хирургических заболеваний.

2. Оценить влияние метода временного закрытия лапаротомной раны устройствами для терапии отрицательным давлением, у больных с разлитым перитонитом, на характер проводимой антибактериальной терапии.

3. Выделить группы пациентов с хирургическими инфекциями, отличающиеся по уровню антибиотикорезистетности причинно-значимых возбудителей, определить наиболее важные факторы риска носительства антибиотикорезистентных штаммов у пациентов с внебольничными инфекциями. Изучить структуру микрофлоры, полученной из основных источников инфекции у пациентов различных выделенных групп, определить её чувствительность к антибактериальным препаратам и предложить наиболее адекватные режимы эмпирической антибактериальной терапии (протоколы эмпирической антибактериальной терапии).

4. Оценить клиническую эффективность назначения антибактериальной терапии при использовании разработанных по рекомендуемой методике протоколов эмпирической антибактериальной терапии в комплексном лечении пациентов с хирургическими инфекциями.

5. Оценить эффект внедрения разработанных протоколов эмпирической антибактериальной терапии на состояние локальной антибиотикорезистентности основных проблемных возбудителей.

6. Провести клинико-экономический анализ эффективности внедрения разработанных протоколов эмпирической антибактериальной терапии при лечении пациентов с неотложной хирургической патологией.

Научная новизна исследования

Установлено, что в значительном числе случаев лечения неотложной хирургической патологии назначение антибактериальных препаратов является нерациональным, и не соответствует национальным и международным рекомендациям.

Оценено влияние методики временного закрытия лапаротомной раны устройствами для терапии локальным отрицательным давлением при открытом ведении брюшной полости, при тяжелых формах перитонита, на характер проводимой антибактериальной терапии.

Показана необходимость в стратификации хирургических пациентов - отдельном выделении группы пациентов с внебольничными хирургическими инфекциями и риском носительства антибиотикорезистетных штаммов возбудителей, группы, в которой высока вероятность неэффективности традиционных схем эмпирической антибактериальной терапии.

Определены наиболее значимые для многопрофильного стационара, работающего в режиме скорой помощи, факторы риска выделения у пациентов антибиотикорезистентных возбудителей.

Обоснованы рекомендации по применению прокальцитонинового теста не только как маркера бактериальной инфекции, но и как предиктора вида возбудителя при неотложной хирургической патологии, сопровождающейся бактериемией.

Разработаны и внедрены стратифицированные протоколы эмпирической антибактериальной терапии, где конкретно прописаны какие антибактериальные средства и на каком этапе должны применяться у тех или иных категорий больных с неотложной хирургической патологией.

Установлено повышение адекватности применяемых схем антибактериальной терапии при следовании принципам учета локального микробного мониторинга и риска инфицирования антибиотикорезистентными штаммами возбудителей у пациентов с хирургическими инфекциями.

Установлена экономическая целесообразность внедрения в практику лечения больных с острой хирургической патологией (интраабдоминальными инфекциями), стратифицированных протоколов эмпирической антибактериальной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Применение метода временного закрытия брюшной полости с использованием вакуум-ассистированных повязок (NPWT), в комплексной терапии больных с тяжелыми формами перитонита, позволяет снизить количество смен схем антибактериальных препаратов.

2. Разработанные принципы оптимизации эмпирической антибактериальной терапии позволяют повысить адекватность назначаемых схем антибактериальной терапии, применяемых в лечении пациентов с острой хирургической патологией.

3. Стратификация дает возможность своевременно выявить категорию пациентов с риском носительства антибиотикорезистентных штаммов возбудителей и выбрать наиболее эффективный антибиотик по результатам локального микробиологического мониторинга, что приводит к улучшению результатов лечения пациентов с хирургической патологией (снижение летальности, уменьшение числа местных и

генерализованных осложнений) и, на примере внебольничных осложненных интраабдоминальных инфекций, к уменьшению финансовых затрат. 4. Ограничительная политика использования антибактериальных препаратов с использованием протоколов, разработанных по предлагаемой методике, приводит к улучшению микробного профиля стационара, что также, опосредованно, улучшает результаты лечения пациентов с инфекциями, в силу уменьшения числа антибиотикрезистентных штаммов возбудителей, и, соответственно, снижает вероятность назначения неадекватной схемы антибиотикотерапии.

Методология и методы исследования

Методологической основой исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины.

При решении поставленных в работе задач использовались: клинические, лабораторные, инструментальные, аналитические и статистические методы. Объект исследования - пациенты с острой хирургической инфекционно-воспалительной патологией (осложненные формы интраабдоминальных хирургических инфекций), а также пациенты с различными формами и видами инфекционно-воспалительных заболеваний и осложнений, актуальных для пациентов хирургического профиля.

Положения, выносимые на защиту

4. Недостаточное соответствие проводимой эмпирической антибактериальной терапии (более чем в 69%) и периоперационной антибиотикопрофилактики (в 86 %) национальным и международным рекомендациям - одна из основных причин неэффективности проводимого лечения пациентов с хирургической инфекцией и роста антибиотикорезистентности госпитальной флоры.

5. Применение метода терапии локальным отрицательным давлением (вакуум-ассистированных повязок), в качестве временного закрытия брюшной полости у

больных с тяжелыми формами перитонита, достоверно позволяет снизить количество смены схем антибактериальных препаратов.

3. Основными факторами риска носительства антибиотикорезистентных возбудителей достоверно являются следующие: предшествующие госпитализации в течение последних 3 месяцев; предшествующий в течение последних 3 месяцев прием антибиотиков; возраст старше 70 лет; тяжелое состояние пациента (явления полиорганной недостаточности, тяжелый сепсис, септический шок).

4. По уровню чувствительности возбудителей к антимикробным средствам целесообразно выделение отдельных групп пациентов: группы пациентов с внебольничными инфекциями без риска носительства антибиотикорезистентных штаммов, группы пациентов с внебольничными инфекциями и наличием факторов риска носительства антибиотикорезистентных штаммов, а также группы пациентов с внутрибольничными инфекциями.

5. Предлагаемые принципы выбора схем эмпирической антибактериальной терапии, основанные на учете факторов риска носительства антибиотикорезистетных возбудителей – пожилой возраст, предшествующие госпитализации и прием антибактериальных препаратов, генерализованный характер инфекции (тяжелый сепсис, септический шок), позволяют повысить адекватность проводимой антибактериальной терапии и улучшить результаты лечения - снизить летальность, уменьшить число послеоперационных осложнений. Использование предложенных принципов оптимизации эмпирической антибактериальной терапии приводит к улучшению микробного профиля стационара – уменьшению уровня антибиотикорезистетности многих актуальных госпитальных возбудителей

6. Использование стратифицированного подхода в выборе схем антибактериальной терапии имеет экономические преимущества - сокращение сроков пребывания пациентов в стационаре, уменьшение затрат на медикаментозное лечение в случае осложненного течения послеоперационного периода, уменьшение летальности.

Личное участие автора в проведенном исследовании

Автором проведен аналитический обзор медицинской литературы по изучаемой проблеме, разработана программа клинического исследования, выполнен сбор и формирование баз данных, математический анализ, статистическая обработка, оценка результатов исследования. Автор лично участвовал в разработке и внедрении в практику протоколов эмпирической антибактериальной терапии, ведении и оперативном лечении части (80%) пациентов, включенных в исследование.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки (1021 история болезни и 2941 результат микробиологического исследования) с использованием современных методов исследования, наличием группы сравнения и подтверждена с помощью адекватных методов статистической обработки данных.

Результаты исследования и основные положения диссертации обсуждены на заседании кафедры хирургических инфекций Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И.И. Мечникова (2014г.), заседании проблемной комиссии Санкт - Петербургского Научно-исследовательского института скорой помощи (2015г.), доложены на региональных и международных конференциях: на V Конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010г.); на 1-ой Северо-Западной научно-практической конференции гастроэнтерологов и хирургов «Избранные вопросы неотложной, хирургической и терапевтической гастроэнтерологии» (Санкт-Петербург, 2013г.); на научно-практической конференции «Рациональная антимикробная терапия: проблемы и перспективы. Совершенствование системы инфекционного контроля в стационарах РК» (Казахстан, Алматы, 2013г.); на 26-ом европейском конгрессе по хирургическим инфекциям (Прага, 2013г.); на XIV межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине

критических состояний» (Санкт-Петербург, 2014г.); на межрегиональной научно-практической конференции «Санкт-Петербургский септический форум» (Санкт-Петербург, 2014г.); на научно-практической конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2014г.); на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты хирургии перитонита и поджелудочной железы», посвященной 100-летию со дня рождения профессора Макохи Н.С. (Омск, 2015г.).

Результаты диссертационного исследования и разработки внедрены в практическую деятельность хирургических отделений и отделений реанимации и интенсивной терапии ГБУ «Санкт - Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»; в практическую деятельность хирургических отделений СПб ГБУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия». Материалы диссертации активно используются в учебном и лечебном процессах на кафедре хирургических инфекций и хирургических клиниках ГБОУ ВПО Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И.И. Мечникова Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, из них 12 в изданиях, входящих в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, 1 статья в иностранном журнале.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав , обсуждения, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 75 таблицей, 8 рисунками. Список литературы содержит 96 отечественных и 206 зарубежных источника.

Современное состояние антибиотикорезистентности основных проблемных возбудителей

Многие тысячелетия человечество было подвержено инфекционным заболеваниям, которые уносили миллионы жизней и были основной причиной смерти. Такие диагнозы как перитонит или сепсис означали в подавляющем большинстве смертельный приговор. Многие полагали, что с открытием антибиотиков наступила эра победы человека над инфекционными заболеваниями.

Вскоре после начала использования антибиотиков врачи столкнулись с новой проблемой - антибиотикорезистентностью - стали появляться бактерии, нечувствительные к их действию (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлова С.Н.., 2007). Антимикробные средства стали дополнительным фактором естественного отбора среди бактерий, и, как и следовало ожидать, бактерии эволюционировали. Этот феномен и получил название антибиотикорезистентности микробов по отношению антибиотикам. Так, всего спустя четыре года как фармацевтические компании наладили промышленный выпуск пенициллина появился первый штамм золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus), устойчивый к этому антибиотику (Лазикова Г.Ф. с соавт., 2006). В настоящее время проблема антибиотикорезистентности является основной проблемой клинического применения антибиотиков.

Использование антибиотиков приводит к образованию видов бактерий нечувствительных по отношению к ним и потому более вирулентных, чем их предшественники (Hamilton-Miller, J.M.T., 1990). В начале 21-го века такие диагнозы как перитонит и сепсис вновь становятся синонимом нередко пессимистичного прогноза (Livermore DM., 2009).

Помимо естественной причины появления антибиотикорезистетности у микробов, ответственность за неуклонный рост устойчивости возбудителей к антибиотикам связана с человеческим фактором - ненадлежащим применением антимикробных средств: применением без показаний, особенно при вирусных инфекциях, применение в качестве профилактики в течении длительного срока, применение в недостаточных дозах, несоответствующем режиме, применение неоправданно коротких или чрезмерно длительных курсов и т.д.

Ненадлежащему применению способствует практика свободного приобретения пациентом любого антибиотика. Страны, в которых существует эта возможность, как правило, характеризуются намного более высоким уровнем резистетности микрофлоры. Возможность свободного приобретения антибиотиков обуславливает более высокий уровень антибиотикорезистетности в этих странах: так в Швеции и Финляндии, странах, где нет безрецептурной продажи антибиотиков доля проблемного метициллин-резистетного золотистого стафилококка (Methycillin Resistant Staphylococcus Aureus) составляет менее 1% и 5% соответственно, а в Испании, где возможно свободное приобретение антибиотика, уровень достигает 25% (EARS, 2012).

В Российской Федерации отпуск антибиотиков через аптечную сеть регламентируется нормативными приказом Минздравсоцразвития РФ от 14.12.2005 г. № 785 «О порядке отпуска лекарственных средств» и Перечнем лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача № 578 от 13.09.2005 г., в котором антибактериальные средства не значатся. Это значит, что продавать их должны только по рецептам врача, а их свободная продажа является грубым нарушением. Однако вследствие несовершенства регуляторно - правовой базы это требование в большинстве случаев не выполняется. На практике получается, что свободная продажа антибиотиков в России не разрешена и не запрещена. Что получается в результате – при сравнении с теми же странами Европы – уровень распространенности метицилинн-резистетного золотистого стафилококка MRSA в России превышает 50% (Дехнич А.В., 2008; Руднов В.А., 2011).

Помимо возможности безрецептурного приобретения антибиотиков особенностью отечественного здравоохранения является традиционная склонность населения к самолечению, которому способствует возможность свободного приобретения антимикробных препаратов. По данным опроса, проведённого в 2014 году Всероссийским центром изучения общественного мнения (ВЦИОМ), 32% россиян в случае возникновения у них какого-либо заболевания занимаются самолечением, 46% россиян считают, что антибиотики убивают вирусы так же хорошо, как и бактерии. Такое использование антимикробных препаратов способствует появлению антибиотикорезистентных штаммов среди широких слоев населения, не имевших контакт с системой здраоохранения.

Многие исследователи констатируют тот факт, что антибактериальные препараты являются одной из наиболее широко и нерационально используемых групп лекарственных средств (Ушкалова Е.А., 2003; Козлов Р.С., 2010). По данным ВОЗ в мире в мире нерационально назначаются более 75% противомикробных средств (Weerasuriya K., 2010; ВОЗ, 2011). Применение антимикробных средств, особенно чрезмерное и неправильное, приводит к адаптации микроорганизмов за счет мутаций, генетической рекомбинации и селекции, в результате чего лекарственно-устойчивые штаммы могут становиться доминирующими в лечебных учреждениях и окружающей среде (Шеховцова О.В. с соавт., 2012; Европейское бюро ВОЗ, 2011).

Многочисленные клинические наблюдения подтверждают связь между характером использования антимикробных средств и уровнем антибиотикорезистентности основных проблемных возбудителей (Davey P., 2006; Wenzel R.R., 2000; Козлов Р.С., 2010). Перечень наиболее проблемных возбудителей известен под аббревиатурой «ESKAPE» (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species), а проблемность таких микроорганизмов состоит в резистетности к антибиотикам и трудностям с подбором адекватной антибактериальной терапии. Эти микроорганизмы вызывают большинство госпитальных инфекций и составляют принципиальную проблему для терапии во всем мире, так как обладают различными видами и механизмами устойчивости к используемым антибактериальным препаратам (Rice L.B., 2006).

Статистическая обработка данных

Настоящая работа произведена на базе отделения хирургических инфекций "Городского центра по лечению тяжелого сепсиса" ГБУ «Санкт-Петербургский научно-иссследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе». Основу настоящей работы составили материалы изучения течения различных форм инфекционно-воспалительной патологии у пациентов, проходивших лечение в НИИ скорой помощи им И.И. Джанелидзе с 2010 по 2014 года и находящихся на лечении в период работы над диссертационным исследованием, анализ результатов, полученных при общеклиническом, биохимическом, бактериологическом и серологическом исследованиях.

Исследование проводилось в два этапа. Первый этап заключался в анализе локального микробиологического мониторинга и пациент-зависимых факторах риска носительства антибиотикорезитентных штаммов возбудителей, на основе результатов которых были разработаны рекомендации (пособие для врачей) по выбору схемы эмпирической антибактериальной терапии. На втором этапе проводился анализ внедрения рекомендаций: влияние на адекватность назначаемой антибактериальной терапии, клинические исходы лечения, динамику уровня антибиотикорезистетности в стационаре, экономические аспекты применения разработанных протоколов.

Микробиологический мониторинг, как на первом, так и на втором этапе исследования проводился с использованием компьютерной программы WHONET (WHO – World Health Organisation, Всемирная организация здравоохранения, NET – network, сеть, система), программы, в которую регулярно вносится информация по выделенным в стационаре возбудителям (Зуева Л.П. , 2005). При внесении в базу WHONET информации по выделенным штаммам возбудителей (вид и профиль чувствительности к антибиотикам), указываются также номер истории болезни, дата забора, фамилия и инициалы пациента, некоторые демографические данные (возраст, пол), диагноз, отделение, в котором находится на лечении пациент. Наличие более одного локуса инфекции расценивалось как критерий исключения из исследования в связи с неоднозначностью трактовки возможного исхода течения инфекционно-воспалительного процесса.

Стандарт диагностического обследования включал в себя следующие исследования: - забор проб на микробиологическое исследование (кровь, мокрота, моча, раневое отделяемое, а также все доступные биосубстраты в соответствии с предполагаемой локализацией источника инфекции); - клинический и биохимический анализы крови для определения степени выраженности воспалительной реакции и органной недостаточности; - анализ газового состава крови для определения уровня дыхательных расстройств; - анализ свертывающей системы крови (выполнение коагулограммы); - анализ кислотно-основного состояния крови; - выполнение комплекса инструментальных диагностических исследований, необходимых для верификации диагноза (рентгенография, Компьютерная томография, ультразвковое исследование, фибробронхоскопия, люмбальная пункция).

Диагностика и лечение больных с отдельными формами инфекционно-воспалительной патологии проводилось согласно современным представлениям об этиопатогенезе, диагностики и лечении и изложенным в соответствующих руководствах и стандартах:

1. Диагноз "интраабдоминальная инфекция" используют для обозначения широкого спектра инфекций, которые, как правило, вызываются микроорганизмами, колонизирующими желудочно-кишечный тракт и проникающими в другие, обычно стерильные области брюшной полости. Принципиально выделение двух основных категорий интраабдоминальных инфекций - неосложненные и осложненные. При неосложненных инфекциях отсутствуют признаки перитонита и выраженной системной воспалительной реакции. Они не требуют длительной антимикробной терапии после операции, назначение антимикробных средств носит в основном профилактический характер (предупреждение раневой послеоперационной инфекции). Осложненные инфекции характеризуются той особенностью, что инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве (Абдоминальная хирургическая инфекция - клиника, диагностика, антимикробная терапия: Практическое руководство - 2006г., Савельев В.С., Гельфанд Б.Р.);

2. Диагноз уроинфекции или инфекции мочевыводящих путей, к которым относятся следующие нозологии - инфекции верхних (пиелонефрит, абсцесс и карбункул почек, апостематозный пиелонефрит) и нижних отделов мочевыделительных путей (цистит, уретрит, простатит) ставился в соответствии с критериями, указанными в национальном руководстве (Урология. Национальное руководство. Под ред. Лопаткина Н.А. – 2009г.);

3. Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) – постановка диагноза проводилась согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению (Хирургические инфекции кожи и мягких тканей: Российские национальные рекомендации. 2009. Под ред. Савельева В.С.);

4. Диагностика и лечение пневмонии основывалась на рекомендациях, изложенных в Российских национальных рекомендация по лечению нозокомиальной пневмонии и клинических рекомендациях по внебольничной пневмонии (Чучалин А. Г., Гельфанд Б.Р., 2009; А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, 2005).

5. Диагноз нозокомиальной инфекции устанавливался в соответствии с определением последней как любого инфекционного заболевания (состояния), возникшего в стационаре (и не имевшегося до поступления в стационар даже в инкубационном периоде) и проявившегося в условиях стационара или после выписки пациента в течение периода инкубации (Онищенко Г.Г. 2011).

6. Диагноз сепсиса устанавливался согласно критериям диагностики и классификации, предложенным согласительной конференцией Американского общества пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (ACCP/SCCM - American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine) (1992г). Современные представления о диагностике и классификации сепсиса представлены в практическом руководстве, изданном РАСХИ (Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям) на основе материалов Калужской согласительной конференции по сепсису (июнь 2004г), где сепсис -определяется как системная реакции (ССВР или SIRS) на инфекционный очаг; синдром системной воспалительной реакции (ССВР) определяется как системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция и др.). Алгоритм диагностики тяжелого сепсиса и септического шока: сепсис – это синдром системной воспалительной реакции, развивающийся в ответ на инвазию микроорганизмов. Для постановки диагноза сепсиса необходимо наличие очага инфекции и двух или более признаков синдрома системного воспалительного ответа (ССВО или ССВР). Клинико-лабораторные признаки ССВР: - температура 380С или 360С; - частота сердечных сокращений 90/мин; - частота дыхания 20/мин или гипервентиляция (РаСО2 32 мм рт.ст.); - лейкоциты крови 12 х 109/мл или 4 х 109/мл, или незрелых форм 10%. Тяжелый сепсис – сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушениями тканевой перфузии. Формализованная оценка органной недостаточности производится по шкале SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score / Sequential Organ Failure Assessment), J.L. Vincent (1996). Проявлением последней, в частности является повышение концентрации лактата, олигурия, острое нарушение сознания.

Клинические результаты внедрения протокола эмпирической антибактериальной терапии

На практике же мы видим значительное количество случаев неадекватного применения антибактериальных средств. На втором этапе исследования повторно была оценена практика назначения антимикробных средств в группе контроля (40 пациентов, которым антимикробная терапия проводилась без следования рекомендациям, изложенным в разработанных протоколах по выбору схемы эмпирической антибактериальной терапии) и полученные данные свидетельствуют о несоответствии назначаемых препаратов национальным рекомендациям. Как видно из данных представленных в таблице 3.1, группы наблюдения были сравнимы по структуре заболеваний.

Принципиальным фактом является то, что все анализируемые случаи относили к категории осложненной интраабдоминальной инфекция, то есть инфекции, характеризующейся той особенностью, что инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве. В случае с осложненными интраабдоминальными инфекциями существенно возрастает значимость в комплексном лечении адекватной антибактериальной терапии, которая в данном случае является дополнительным методом контроля за источником инфекции.

Контрольная группа, это группа пациентов с внебольничными осложненными интраабдоминальными инфекциями, антибактериальная терапия которым проводилась не по протоколу и определялась как неадекватная. В исследуемой группе назначение антибактериальной терапии проводилось согласно разработанному протоколу. Антибактериальная терапия признается не адекватной не только в случае, если спектр назначенного антибактериального средства не соответствует в последствие выделенному микроорганизму, но и в случае неадекватной дозы, кратности или режима введения.

Характер антибактериальной терапии, применявшейся пациентам группы контроля представлен в таблицах 3.2. и 3.3.

Среди штаммов E.coli и P.mirabilis, вызывающих внебольничные и особенно нозокомиальные инфекции, широко распространена приобретенная устойчивостьк цефалоспоринам 1-го пок. (цефазолин), обусловленная продукцией -лактамаз широкого и расширенного спектров действия, в связи с чем назначение цефазолина (у 40 пациентов, что составляет 76%) не может рассматриваться как адекватное лечение ( не соответствует международным и национальным рекомендациям) при внебольничных, и тем более нозокомиальных интраабдоминальных инфекциях.

Схемы с назначением комбинации цефазолина и амикацина также определяются как неадекватные: излишнее назначение цефалоспорина 1-го поколения. Внутрибольничные интраабдоминальные инфекции, схемы эмпирической антибактериальной терапии в группе исследования

Цефазолин + амикацин + метронидазол 1 Назначение антисинегнойного цефалоспорина 3-го поколения также расценивается как неадекватное в связи с излишней широтой спектра назначаемого препарата.

Схемы антибактериальной терапии внутрибольничных интраабдоминальных инфекций с использованием цефалоспоринов 3-го поколения являются неадекватными ввиду крайне высокого уровня продукции БЛРС у возбудителей нозокомиальных инфекций, в том числе интраабдоминальных. Уровень резистентности возбудителей нозокомиальных интраабдоминальных инфекций к фторхинолонам также не позволяет их рассматривать как препараты выбора для лечения соответствующей инфекции.

Как видно из полученных результатов исследования (таблица 3.4) половину случаев назначения неадекватной антибактериальной терапии составляет применение препарата, у которого недостаточная активность назначенного антибиотика в отношении причинно-значимого возбудителя. Вторую половину случаев назначения неадекватной антибактериальной терапии в группе контроля составляют эпизоды нерационального применения антибактериальных средств. Это, в первую очередь применение комбинаций антибактериальных средств, в состав которых входят препараты, не обладающие активностью в отношении потенциально возможных возбудителей. Во- вторых, это неоправданное назначение препаратов широкого спектра действия. В первом случае отмечаются неоправданные расходы на препарат, в назначении которого нет необходимости. Во втором случае, назначение препарата с избыточно широким спектром действия противоречит принципу минимальной достаточности и в дальнейшем чревато проблемой роста антибиотикорезистентности.

При проведении анализа практики применения антибактериальных средств при интраабдоминальных инфекциях были получены следующие данные: в значительном числе случаев антибактериальные препараты назначались без наличия показаний: в 22% от всех случаев назначения антибиотиков отсутствовали клинические призники инфекции и показания озвучивались как профилактическое применение. При анализе практики применения антибиотиков в плане периоперационной антибиотикопрофилактики только в 14% длительность составила до 24 ч, как прописано в стандарте, и в 9% случаев длительность профилактики составляла 48 час, что принято только при кардиохирургических оперативных вмешательствах с искусственным кровообращением и в торакальной хирургии. В остальных случаях, а это 77% эпизодов периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии, длительность применения антибиотиков была явно избыточной и в ряде случаев превышала неделю. Цефазолин, рассматриваемый как «золотой» стандарт при профилактике, применяли только в 22% случаев. В остальных случаях для профилактики применяли цефтриаксон, цефотаксим, метронидазол и амикацин, что нельзя рассматривать как оптимальные режимы периоперационной антибиотикопрофилактики.

Что может помочь в диагностике бактериальной инфекции и определении показаний к назначению антимикробных средств. Дополнительным методом диагностики наличия инфекционно-воспалительного процесса бактериального происхождения и опосредованно определение степени его выраженности является определение уровня прокальцитонина крови. На современном этапе по уровню прокальцитонина определяются показания к проведению антибактериальной терапии, а также сроки ее завершения. Высокий уровень прокальцитонина ( 2 нг/мл) безусловно свидетельствует о развивающейся системной бактериальной инфекции и необходимости проведения антибактериальной терапии, которая в подавляющем большинстве случаев в ранний период после поступления больного в стационар носит эмпирический характер. На настоящем этапе доказана разница в стимулирующем эффекте грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов на выработку прокальцитонина и этим определяется возможность использования оценки уровня прокальцитонина в крови для первичной верификации вида возбудителя (Meisner M., 2010).

Результаты фармакоэкономического анализа применения протоколов эмпирической антибактериальной терапии при интраабдоминальных инфекциях

Полученные данные позволяют заключить, что применение рекомендуемого принципа в выборе схемы антибактериальной терапии, в первую очередь, выполняет основную свою задачу - позволяет повысить вероятность соответствия назначаемого антибактериального препарата возбудителю.

В случае выделения проблемных по антибиотикорезистентности штаммов возбудителей, как правило, процент соответствия антибиотика и микроба ниже. Даже в случае следования протоколу при выборе схемы антибактериальной терапии это не гарантирует абсолютное совпадение. По результатам нашего исследования (таблица 3.34) – вероятность совпадения спектра назначенного антибиотика и возбудителя, в случае если микроорганизм характеризуется проблемной антибиотикочувствительностью равен 71% при следовании рекомендациям протокола и 8% в группе контроля, когда не учитываются рекомендации.

Изучение клинических результатов внедрения проводился путем анализа летальности, развития осложнений (местного и генерализованного характера), длительности госпитализации, потребности в смене схемантибактериальной терапии (таблица 3.35).

Показатели летальности в группах пациентов с различными видами хирургической инфекции проанализированы в зависимости от природы происхождения инфекции и представлены в таблице 3.36.

Как видно из представленных данных, назначение эмпирической антибактериальной терапии согласно протоколу позволяет добиться снижения летальности в общей группе больных с хирургическими инфекциями. Достоверность различий в уровне летальности в группах была статистически подтверждена (таблицы 3.37 и 3.38).

В то же время, далее были получены данные, что при отдельном рассмотрении группы больных с интраабдоминальными инфекциями такой закономерности не выявляется (таблица 3.40), что, по-видимому, связано с тем, что неравноценна значимость антибактериальной терапии в комплексном лечении хирургической интраабдоминальной патологии и в лечении инфекций нижних путей и уроинфекции.

При анализе наличия зависимости между фактом назначения антибактериальной терапии согласно протоколу и такими показателями как длительность госпитализации, продолжительность антибактериальной терапии, исход, развитие местных и генерализованных осложнений был проведен метод корреляции Спирмана и были получены следующие данные, представленные в таблице 3.37.

Статистически выявлено достоверное влияние следования протоколу при назначении эмпирической антибактериальной терапии на исход – уменьшение летальности (р=0,007), развитие местных и генерализованных осложнений (р=0,007 и р=0,047), соответствие назначенного антибиотика впоследствии выделенному причинно-значимому возбудителю (р=0,000). Также при следовании протоколу достоверно меньше отмечалось число потребности в смене схем антибактериальной терапии (р=0,001). Полученные данные о значимости рекомендуемого подхода в выборе схемы эмпирической терапии хирургических инфекций были также подтверждены однофакторным дисперсионным анализом (таблица 3.38).

Полученные данные позволяют заключить, что применение рекомендуемого принципа в выборе схемы антибактериальной терапииприводитк улучшению клинических результатов лечения и это видно по цифрам положительного влияния на исходы лечения (р=0,007). Немаловажным результатом также является уменьшение числа местных и генерализованных осложнений, уменьшение числа смен схемантибактериальной терапии.

Максимальное внимание в работе было уделено отдельному изучению группы пациентов с интраабдоминальными инфекциями, анализу следования протоколу в выборе схемы эмпирической антибактериальной терапии и значимости его для исхода лечения. С учетом специфики нозологии были учтены такие факторы как проведение периоперационной антибиотикопрофилактики, радикальность проведенного хирургического вмешательства и влияние следования протокола на развитие местных и генерализованных осложнений, исход.

Полученные данные (таблица 3.39) подтверждают более высокие цифры летальности, отмечаемые при интраабдоминальных инфекциях госпитального происхождения. Полученные в ходе исследования данные, представленные в таблице 3.40 ещё раз демонстрируют более высокую летальность, наблюдаемую при внутрибольничных инфекциях по сравнению с внебольничными.

Полученные различия в летальности в группе исследования (14,6%) и группе контроля (18,9%) при абдоминальных инфекциях оказались недостоверными (таблица 3.40), что, скорее всего, указывает не на отсутствие значимости следования протоколу, а на крайнюю важность хирургических аспектов лечения в случае интраабдоминальных инфекций. Важность следования протоколу при интраабдоминальных инфекциях опосредовано, все-таки подтверждается выявленным достоверным снижением летальности в случае соответствия возбудителя и антибиотика (р=0,04), а указанное соответствие достоверно выше при применении протокола (таблица 3.43). Анализ проведения периоперационной антибиотикопрофилактики у пациентов с интраабдоминальными инфекциями представлен в таблице 3.41.