Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Послеоперационный парез желудочно-кишечного тракта (обзор литературы) 12
1.1 Нормальная физиология моторики желудочно-кишечного тракта.12
1.2 Физиологические особенности моторики желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде 14
1.3 Факторы риска послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта .19
1.4 Профилактика послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта 27
1.5 Лечение послеоперационного пареза ЖКТ 32
Глава 2. Пациенты и методы 39
2.1 Характеристика пациентов и дизайн обсервационного исследования 39
2.2 Характеристика пациентов и дизайн рандомизированного исследования 51
2.3 Характеристика лабораторных и инструментальных методов исследования 57
2.4 Оценка результатов исследования 60
2.5 Характеристика литературных источников, включенных в метаанализ 61
2.6 Статистическая обработка результатов 70
Глава 3. Результаты .72
3.1 Частота послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта
3.2 Факторы риска послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта
3.2.1 Однофакторный анализ .72
3.2.2 Логистический регрессионный анализ 81
3.3 Неостигмин в лечении послеоперационного пареза желудочно кишечного тракта .82
3.3.1 Метаанализ литературных данных .82
3.3.2 Результаты рандомизированного исследования .87
3.3.3 Метаанализ литературных данных и собственных результатов исследования 88 Заключение 91
Выводы 99
Практические рекомендации 102
Литература 1
- Факторы риска послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта
- Характеристика пациентов и дизайн рандомизированного исследования
- Характеристика литературных источников, включенных в метаанализ
- Неостигмин в лечении послеоперационного пареза желудочно кишечного тракта
Факторы риска послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта
В исследовании Millan M. и соавт., опубликованном в 2011г., проанализированы данные 773 пациентов после хирургического вмешательства трансабдоминальным доступом по поводу колоректального рака. В структуре хирургических вмешательств превалировала правосторонняя гемиколэктомия (29,8%), левосторняя гемиколэктомия была выполнена в 28,5%, а низкие передние резекции – в 20,0% случаев. Лапароскопические операции выполнены у 249 пациентов (32,2%). Частота ПП ЖКТ в представленной группе больных составила 15,9%. При унивариантном анализе значимыми факторами риска ПП ЖКТ, ассоциированных с пациентом оказались: мужской пол (90/476 (18,95%), ОШ = 1,87, 95% ДИ: 1,22-2,86, p=0,04), 3-4 степень анестезиологического риска по ASA (ОШ = 7,03, 95% ДИ: 0,94-52,63, p = 0,005), курение (ОШ = 1,55, 95% ДИ: 0,96-2,49, p = 0,015), гипоальбуминемия ниже 35 мг/дл (ОШ = 1,22, 95% ДИ: 0,24-1,85, p = 0,042), ХОБЛ (ОШ = 2,04, 95% ДИ: 1,3-3,21, p = 0,002), а также наличие сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы (ОШ = 1,71, 95% ДИ = 1,08-1,77, p = 0,020). Объем хирургического вмешательства не влиял на сроки восстановления перистальтики в послеоперационном периоде (p = 0,318). Однако наиболее часто ПП ЖКТ возникал при локализации опухоли в прямой кишке (52/256 (20,3%) ОШ: 1,59, 95% ДИ: 1,07-2,36, p=0,020) и при формировании илеостомы на передней брюшной стенке (36/154 (22,8%), ОШ: 1,97, 95% ДИ: 1,27-3,08, p=0,020). Кроме того, объем суммарной кровопотери более 500 мл также значимо влиял на частоту ПП ЖКТ (ОШ: 1,95, 95% ДИ: 0,81-4,76) p=0,01). В модели логистической регрессии статистически значимыми независимыми факторами риска оказались: мужской пол больного, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и формирование илеостомы (все p 0,05) [80]. Ретроспективное исследование Chapuis P. и соавт. [28], основанное на результатах хирургического лечения 2393 больных, перенесших операцию по поводу колоректального рака, подтвердило отрицательное влияние мужского пола на частоту ПП ЖКТ: 235 из 1393 (16,9%) у мужчин, против 101/1000 (10,1%) у женщин (ОШ = 1,8, 95%ДИ = 1,4-2,3). Данный фактор также сохранил свою значимость в мультивариантном анализе (р 0,001). Кроме этого, в унивариантном анализе значимыми факторами ПП ЖКТ оказались: заболевания периферических сосудов (ОШ = 2,6, 95% ДИ: 1,8-3,9, p 0,001), респираторные заболевания (ОШ = 1,9, 95% ДИ: 1,4-2,5, p 0,001), патология со стороны почек (ОШ = 2,1, 95% ДИ: 1,5-3,1, p 0,001), предоперационный койко-день нахождения в стационаре, как срок необходимый для коррекции сопутствующей патологии в рамках подготовки к хирургическому вмешательству (ОШ =1,5, 95% ДИ: 1,1 – 1,9, p = 0,006), экстренный характер хирургического вмешательства (ОШ = 2,4, 95% ДИ: 1,6-3,6, p 0,001), хирургический доступ (открытый/лапароскопический) (298/2029 против 38/364, ОШ = 1,5, 95% ДИ: 1,03-2,1, p = 0,032), локализация опухоли в прямой кишке (150/961 (15,6%), ОШ = 1,4, 95% ДИ: 1,0-1,6, p = 0,071). Из особенностей хирургического вмешательства также значимыми факторами при унивариантном анализе оказались: мобилизация левого изгиба ободочной кишки (ОШ = 1,4, 95% ДИ: 1,1-1,7, p = 0,015), формирование анастомоза (ОШ =1,4, 95% ДИ:1,1-1,9, p = 0,013), выведение стомы (ОШ = 1,6, 95% ДИ:1,3, p 0,001), кровопотеря более 500 мл (ОШ = 1,9, 95% ДИ: 1,3-2,7, p = 0,001) и, соответственно, переливание компонентов крови в периоперационном периоде (ОШ = 2,0, 95% ДИ:1,6-2,6, p 0,001), циторедуктивный характер оперативного вмешательства (ОШ = 1,9, 95% ДИ:1,2-2,8, p = 0,002) и продолжительность вмешательства более 180 минут (ОШ = 1,8, 95% ДИ: 1,4-2,4, p 0,001). В модели логистической регрессии свою значимость как независимые факторы риска, кроме мужского пола больного, подтвердили также: заболевания периферических сосудов, сопутствующая патология со стороны сердечно-сосудистой системы (p 0,001), экстренный характер оперативного вмешательства (p 0,001), переливание компонентов крови в периоперационном периоде (p 0,001), выведение стомы (p 0,001) и длительные (более 3 часов) хирургические вмешательства (p 0,001) [28].
В крупном ретроспективном исследовании, проведенном Moghadamyeghaneh Z. и соавт. в 2015г., включавшем 27560 пациентов, были также выявлены следующие факторы риска развития пареза ЖКТ: осложненное течение послеоперационного периода (сепсис, септический шок, синдром системной воспалительной реакции) ОШ = 1,63 (p 0,01), несостоятельность анастомоза: ОШ = 2,56 (р 0,01), высокая степень анестезиологического риска: ОШ = 1,27 (p = 0,02), наличие двух и более синхронных или местнораспространенных опухолей: ОШ = 1,24 (p = 0,01) [81]. По данным того же исследования, более низкая частота динамической кишечной непроходимости была выявлена у пациентов с тонко-толстокишечным анастомозом, чем у больных с толсто-прямокишечным (15% против 11,5%, ОШ=1,25, p = 0,01), а также при пероральном приеме антибиотиков в предоперационном периоде: ОШ = 0,77 (p 0,01). Также, Moghadamyeghaneh Z. и соавт. установили, что лапароскопические операции сопряжены с более низкой частотой послеоперационного пареза ЖКТ по сравнению с открытыми: ОШ = 0,51 (р 0,01). Исследование Moghadamyeghaneh Z. и соавт. имеет наибольшую выборку, но результаты данного исследования скомпрометированы включением больных с осложненным течением послеоперационного периода (несостоятельность анастомоза, сепсис, интраабдоминальная инфекция), поскольку дискоординация моторики желудочно-кишечного тракта у этой категории пациентов является последствием развившихся осложнений [81].
Характеристика пациентов и дизайн рандомизированного исследования
Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось комплексное обследование по поводу основного заболевания. Оно включало: клинический осмотр, лабораторные и инструментальные методы исследования. Стандартная программа предоперационной диагностики включала: сбор анамнеза, пальцевое исследование прямой кишки, ректороманоскопию, эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, взятие биопсии с последующим патоморфологическим исследованием, компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости с внутривенным контрастированием, а при раке прямой кишки – дополнительно - магнитно-резонансную томографию малого таза. При подтверждении злокачественного характера опухоли по результатам патоморфологического исследования биоптата определяли уровень онкомаркеров РЭА и СА – 19-9.
Физикальное исследование включало: общий осмотр больного, пальпацию периферических лимфатических узлов; перкуссию и пальпацию живота, а также аускультацию легких. Пальцевое исследование прямой кишки дополнялось у женщин бимануальным осмотром. Ректальное исследование проводили без седации в стандартном литотомическом положении. Ректороманоскопию выполняли без обезболивания в положении для литотомии при помощи ректоскопа KarlStorz с волоконным световодом NOVA 100 (Германия) диаметром тубуса 18 мм. Эндоскопические исследования (фиброколоноскопия, эзофагогастродудоденоскопия) выполнялись на базе отдела эндоскопической диагностики и хирургии (руководитель – д.м.н. проф. В.В. Веселов), при помощи гастро- и колоноскопов фирмы Ol mpus и Penta ( пония) с целью исключения синхронных новообразований толстой кишки и желудка, а также забора биопсийного материала для морфологической верификации образования. Рентгенологические исследования выполнены на базе отдела рентгенодиагностики, компьютерной и магнитно-резонансной томографии (руководитель отдела – д.м.н. И.В. Зароднюк). Кроме компьютерной и магнитно-резонансной томографии, выполняемых на предоперационном этапе с целью оценки распространенности заболевания, пациентам с клинической картиной послеоперационного пареза ЖКТ выполнялось рентгенологическое исследование брюшной полости в положении больного на спине и в положении стоя (Рисунок 2).
При послеоперационном парезе ЖКТ визуализировались расширенные за счет газа петли кишечника без зоны переходов (которые предполагают механическую непроходимость кишечника) и без скоплений газа в свободной брюшной полости (наблюдается при перфорации полых органов).
Обзорная рентгенограмма органов брюшной полости пациента А., 63 лет (ИБ № 7850-15) с механической кишечной обструкцией (А) и пациента Т., 62 лет (ИБ № 713-16) с послеоперационным парезом ЖКТ (В). На снимке В визуализируются расширенные за счет газа петли кишечника без зоны переходов (которые предполагают механическую непроходимость кишечника) и без скоплений газа в свободной брюшной полости (наблюдается при перфорации полых органов)
Анализ лабораторных показателей (заведующая отделом клинико-биохимической лаборатории – А.В. Каменева) проводили на аппаратах KOHDEN MEK-7222K ( пония), Na/K Anal ser Medica Eas l te (США) и S sme CA500 ( пония). Микробиологические исследования выполняли в лаборатории микробиологии с группой иммуннологических исследований (руководитель – к.м.н. Сухина М.А.). Наличие токсинов Clostridium difficile (А и В) в фекальной суспензии определяли методом ИФА при помощи тест-системы производства Veda-lab (Франция). Патоморфологические исследования проводили в лаборатории патоморфологии ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России (руководитель - к.м.н. О.А. Майновская). После забора материала биоптаты фиксировались в 10% растворе забуференного формалина, и заливались в парафин Paraplast medium (Leica, Германия). Окраску срезов проводили гематоксилином и эозином; сами препараты исследовали при увеличении 40 и 240. Оценку удаленного операционного материала осуществляли по методу Quirque P. Патоморфологическую стадию устанавливали в соответствии с классификацией TNM (7-я редакция).
В случае рентгенологического подтверждения послеоперационного пареза ЖКТ производился анализ факторов риска данного патологического состояния.
Соответствующие критериям включения в рандомизированную часть работы пациенты с ПП ЖКТ были случайным образом распределены в одну из анализируемых групп в соответствии с протоколом рандомизации.
Анализ потенциальных факторов риска, ассоциированных с пациентом, опухолью и особенностями лечения.
Изучаемые факторы риска послеоперационного пареза ЖКТ были разделены на несколько групп: — Связанные с пациентом: возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), наличие сахарного диабета, употребление алкоголя («социальное»; «злоупотребление»), курение [некурящие, хронические курильщики (точка отсечки - 10 пачко/лет)] и хирургические вмешательства на органах брюшной полости и на кишечнике, в частности, в анамнезе. — Связанные с опухолью: стадия основного заболевания, локализация новообразования, химиолучевая терапия в анамнезе, стенозирующий характер опухоли, наличие синхронных образований в толстой кишке. — Связанные с хирургическим вмешательством: хирургический доступ (открытый или лапароскопический), характер операции, наличие спаечного процесса в брюшной полости, комбинированный характер вмешательства, выполнение D3 лимфодиссекции, формирование стомы, формирование анастомоза, объем интраоперционной инфузии, кровопотеря и переливание компонентов крови, проведение внутритазовой химиотерапии с гипертермией, а также длительность оперативного вмешательства.
Характеристика литературных источников, включенных в метаанализ
При унивариантном анализе факторов, ассоциированных с больным (Таблица 14, Рисунок 4) выявлено, что у мужчин послеоперационный парез ЖКТ возникал значимо чаще, чем у женщин: 27/152 (17,8%) против 12/148 (8,1%), ОШ=2,45, 95%ДИ: 1,19–5,0 (р=0,016). Важно отметить, что чаще ПП ЖКТ развивался у лиц моложе 64 лет: ОШ=2,52; 95%ДИ: 1,23-5,19 (р=0,015) и у пациентов с ИМТ более 26,35 кг/м2: ОШ=2,52; 95%ДИ: 1,23–5,2 (р=0,015). Также выявлено неблагоприятное влияние на сроки восстановления кишечной функции в послеоперационном периоде социального употребления алкоголя: ОШ=2,5; 95%ДИ:1,19-5,39; p = 0,017 и злоупотребления алкоголем, в частности: ОШ=8,78; 95%ДИ: 3,03-25,37 (р=0,0001), при этом количество регулярно употребляемых спиртных напитков напрямую влияло на риск развития послеоперационного пареза ЖКТ (ОШ: 3,46; 95%ДИ: 1,21-9,9; p = 0,029; социальное употребление против злоупотребления, соответственно). Курение, по результатам проведенного анализа, не влияло на сроки восстановления перистальтики в послеоперационном периоде. Наличие в анамнезе операций на органах брюшной полости: ОШ=2,79; 95%ДИ: 1,4-5,5 (р = 0,003) и на кишечнике, в частности: ОШ=2,68; 95%ДИ: 1,27–5,6 (р = 0,013) не благоприятным образом сказывалось на сроках
Анализ факторов риска, ассоциированных с опухолью По данным проведенного анализа (Таблица 15, Рисунок 5) ни один из факторов, связанных с опухолью (стадия заболевания, локализация опухоли, стенозирующий характер роста, наличие синхронных образований), не влиял на сроки восстановления кишечной функции в послеоперационном периоде (p 0,05). Химиолучевая терапия не влияла на риск возникновения послеоперационного пареза ЖКТ, при операциях на прямой кишке (p = 0,12).
В отношении особенностей анестезиологического обеспечения и периоперационного ведения (Таблица 16, Рисунок 6), – послеоперационный парез ЖКТ значимо чаще возникал при необходимости назначения опиоидных анальгетиков в послеоперационном периоде: ОШ=3,1; 95%ДИ: 1,31–7,3 (р=0,021) и при интраоперационном переливании эритроцитарной массы: ОШ=4,13; 95% ДИ: 1,43-11,91 (p=0,014). Таблица Рисунок 6. Периоперационные факторы риска ПП ЖКТ Периоперационные факторы риска ПП ЖКТ Параметр парез/п ОШ p 95% ДИ Предоперационная подготовка кишки- лаваж- без подготовки 21/188 0,66 0,287 0,33 - 1,29 18/112 1,52 0,287 0,77 - 3,00 Интраоперационная инфузия 1500мл 1500мл 12/137 2,07 0,057 1,01 - 4,26 27/163 Антибиотикотерапия- нет- да 16/137 1,24 0,607 0,63 - 2,46 23/163 Опиоидные анальгетики в п/о периоде- нет- да 30/268 3,10 0,021 1,31 - 7,33 9/32 Переливание плазмы- нет- да 37/290 1,71 0,624 0,35 - 8,36 2/10 Переливание эритроцитарной массы- нет- да 33/283 4,13 0,014 1,43 - 11,91 6/17 Клостридиальная инфекция- нет- да 35/288 3,61 0,056 1,03 - 12,63 4/12 78 Анализ интраоперационных факторов риска
При унивариантном анализе комбинированный объем хирургического вмешательства оказался значимым фактором риска послеоперационного пареза ЖКТ: 12/47 (25,5%), ОШ=2,8; 95%ДИ: 1,33–6,18 (р=0,009). Также, из особенностей оперативного вмешательства при унивариантном анализе статистической достоверности достигли: кровопотеря 150мл: ОШ=5,4; 95%ДИ: 1,48–19,8 (р=0,006) и значимый спаечный процесс (3-4 стадии), потребовавший тотального или субтотального адгезиолизиса: ОШ=5,75; 95%ДИ: 1,88 – 17,6 (р=0,005). Важно отметить, что фактор лапароскопического доступа снижал риск развития послеоперационного пареза ЖКТ: ОШ=0,1; 95%ДИ: 0,01 – 0,79 (р=0,006) (Рисунок 7). Таблица 17
Выявленные в результате унивариантного анализа факторы, влияющие на частоту ПП ЖКТ, были внесены в программу регрессионного анализа. В модели логистической регрессии свою значимость как независимые факторы риска развития пареза ЖКТ подтвердили: ИМТ 26,35 кг/м2 (p=0,008), наличие в анамнезе операций на органах брюшной полости (p=0,042), выраженный (III-IV стадия) спаечный процесс в брюшной полости (p=0,032) и прием опиоидных анальгетиков (p=0,037) (Таблица 18).
Неостигмин в лечении послеоперационного пареза желудочно кишечного тракта
Послеоперационный парез ЖКТ – частое осложнение хирургии колоректального рака. По результатам проведенного исследования, он возникает в 13% случаев после полостных хирургических вмешательств трансабдоминальным доступом, что коррелирует с литературными данными, согласно которым, частота послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта достигает 17% [1, 7, 53, 81].
В имеющихся литературных источниках имеются разногласия относительно определения пареза желудочно-кишечного тракта, связанные в первую очередь с тем, что нарушение моторики кишечника возникает как ответ на хирургическое вмешательство и, соответственно, «нормальные» сроки восстановления перистальтики оцениваются по-разному.
Сроки идентификации патологического длительного послеоперационного пареза ЖКТ варьируют по данным отдельных авторов с 3 по 6 день после операции [11, 73, 110]. Согласно консенсусу Delaney C., Kehlet H., Senagore A.J., et al. Clinical consensus update in general surgery (2006), опубликованному онлайн, послеоперационным парезом ЖКТ считается отсутствие маркеров перистальтики (газов или стула) и невозможность перорального приема пищи через 5 дней у пациентов, перенесших операцию на органах брюшной полости открытым доступом, или 3 дня после лапароскопической операции [37]. Поскольку единичные перистальтические волны после операции в тонкой кишке появляются через 4 – 8 часов, перистальтика возвращается к нормальному уровню приблизительно через 24 часа, а толстая кишка возобновляет свою функцию в период 48 – 72 часа после операции [34], мы полагаем, что отсутствие перистальтики более 72 часов дает право постановки диагноза послеоперационного пареза ЖКТ. Пациенты с кишечной непроходимостью обездвижены, испытывают дискомфорт и боль, у них возрастает риск осложнений со стороны легких. Паралитическая кишечная непроходимость - важная причина длительной госпитализации, что очевидным образом сказывается на стоимости лечения данной категории больных.
Влияние различных факторов на частоту возникновения ПП ЖКТ, достаточно широко освещено в специализированной литературе, однако полученные данные весьма противоречивы, а проведенные исследования не лишены методологических недостатков, они носят ретроспективный характер, и основаны на анализе первичной медицинской документации за большой период времени; тем не менее, современные технологии и программы ускоренного восстановления пациентов в послеоперационном периоде изменили подход к колоректальной хирургии в пользу роста доли лапароскопических вмешательств, сокращения сроков реабилитации и частоты послеоперационных осложнений, что требует современного проспективного анализа.
Хирургические вмешательства по поводу колоректального рака выполняются с онкологических позиций, что требует обширных, иногда даже мультивисцеральных резекций. Данный факт подчеркивает актуальность проведенного исследования с позиции современного анализа риска послеоперационного пареза ЖКТ в однородной группе больных, наиболее, на наш взгляд, подверженных риску возникновения послеоперационного пареза ЖКТ. В унивариантном анализе нами были подтверждены факторы риска ПП ЖКТ, уже описанные в соответствующих источниках литературы: мужской пол (ОШ=2,45, 95%ДИ: 1,19–5,0; р=0,016), ИМТ более 26,35 кг/м2 (ОШ=2,52; 95%ДИ: 1,23–5,2; р=0,015), наличие в анамнезе операций на органах брюшной полости (ОШ=2,79; 95%ДИ: 1,4-5,5, р = 0,003) и в частности на кишечнике (ОШ=2,68; 95%ДИ: 1,27–5,6 р = 0,013). Однако, дополнительно в ходе исследования нами выявлены факторы риска ПП ЖКТ, ранее не описанные в специализированной литературе: влияние социального употребления алкоголя (ОШ=2,5; 95%ДИ: 1,19-5,39; p = 0,017) и злоупотребления спиртными напитками в частности (ОШ=8,78; 95%ДИ: 1,19–5,39; р=0,0001), при этом, количество регулярно употребляемых спиртных напитков напрямую влияло на риск развития послеоперационного пареза ЖКТ (ОШ: 3,46; 95%ДИ: 1,21-9,9; p = 0,029). Также, получены противоположные литературным данные о влиянии на частоту ПП ЖКТ такого фактора как возраст моложе 64 лет (ОШ=2,52; 95%ДИ: 1,23-5,19 р=0,015).