Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные аспекты диагностики и хирургического лечения ПГПТ 17
1.1. Распространенность ПГПТ и его основные клинические проявления 17
1.2. Нормокальциемический вариант ПГПТ 20
1.3. Современные представления об участии 25(ОН)-витамина D в клиническом течении ПГПТ 23
1.4. Современные представления о дооперационной топической диагностике ПГПТ 28
1.5. Современные представления о ТАПБ образования, подозрительного на измененную ОЩЖ 32
1.6. Современные представления об оперативном лечении ПГПТ 38
1.7. Резюме 43
Глава 2 . Общая характеристика контингента обследованных больных. Использованные методы диагностики и лечения 44
2.1. Контингент обследованных больных 44
2.1.1. Принципы группировки больных гиперпаратиреозом 48
2.2. Используемые методы обследования
2.2.1. Лабораторные методы 53
2.2.2. Инструментальные не инвазивные методы 54
2.2.3. Методы топической диагностики (не инвазивные) 57
2.2.4. Инвазивные методы топической диагностики
2.3. Методика выполнения теста с альфакальцидолом 66
2.4. Статистический анализ данных 66
2.5. Методы оперативного лечения
2.5.1. Традиционные методы оперативного лечения 68
2.5.2. Малоинвазивные методы оперативного лечения 71
2.6. Резюме 76
Глава 3. Гормонально–морфологические особенности дооперационной топической диагностики измененных околощитовидных желез 78
3.1. Характеристика результатов ТАПБ/ЦИТ 79
3.2. Общая характеристика ТАПБ/ПТГ 90 ТАПБ/ПТГ в группе пациентов «ПГПТ – традиционное
3.3. хирургическое лечение» с выполненным послеоперационным гистологическим исследованием 95
3.4. Результаты ТАПБ/ПТГ в группах пациентов без гистологического исследования («ПГПТ–малоинвазивное хирургическое лечение», «ПГПТ с нормокальциемией» 110
3.5. Резюме 116
Глава 4. Клинико-диагностическая характеристика больных с ПГПТ, пролеченных традиционным оперативным способом ... 120
4.1. Общая характеристика пациентов с ПГПТ 120
4.2. Лабораторная диагностика ПГПТ на дооперационном этапе 122
4.3. Инструментальная диагностика ПГПТ 137
4.3.1. Уточняющая инструментальная диагностика 137
4.3.2. Топическая диагностика ПГПТ 144
4.4. Резюме 161
Глава 5. Результаты традиционного оперативного лечения ПГПТ 163
5.1. Общая характеристика результатов традиционного оперативного лечения 163
5.2. Результаты лабораторной диагностики в послеоперационном периоде 168
5.3. Результаты коррекции повышенного уровня ПТГ в крови в послеоперационном периоде 190
5.4. Резюме 201
Глава 6. Клинико-диагностическая характеристика и послеоперационные результаты больных с ПГПТ, пролеченных малоинвазивным оперативным способом 203
6.1. Общая характеристика пациентов 203
6.2. Ультразвуковые данные и результаты лабораторного исследования пациентов до начала малоинвазивного лечения 204
6.3. Макро– и микроскопические изменения в ОЩЖ, подвергшихся малоинвазивному лечению 207
6.4. Характеристика проведенных сеансов ИЛФ на измененных ОЩЖ 211
6.5. Результаты применения ИЛФ как малоинвазивного метода лечения ПГПТ
6.5.1. Ультразвуковые критерии эффективности выполненного лечения 222
6.5.2. Лабораторные критерии эффективности выполненного лечения 233
6.6. Резюме 253
Глава 7. Лечебно-диагностическая характеристика больных с ПГПТ не требующих оперативного лечения 257
7.1. Общая характеристика пациентов 257
7.2. Лабораторная диагностика 258
7.3. Инструментальная диагностика 259
7.4. Дифференциальная диагностика между нормокальциемическим ПГПТ и ВГПТ на фоне дефицита/недостатка 25 (ОН)-витамина D 266
7.5. Резюме 280
Заключение 282
Выводы 296
Практические рекомендации 298 Условные обозначения и сокращения 305 Список литературы
- Современные представления о дооперационной топической диагностике ПГПТ
- Принципы группировки больных гиперпаратиреозом
- хирургическое лечение» с выполненным послеоперационным гистологическим исследованием
- Инструментальная диагностика ПГПТ
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ), занимающий по распространенности третье место среди эндокринологических заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы (Оралов Д. В., 2012; Низовибатько О. Б., 2014; Рогозин Д. С. с соавт., 2014), является одной из наиболее сложных нозологий в хирургической эндокринологии и требует особого подхода в диагностике и лечении (Долидзе Д. Д. с соавт., 2012). Учитывая мировые данные и численность населения РФ, расчетная заболеваемость оценивается как 53 новых случая на 100000 населения в год. Ожидаемое общее количество пациентов с ПГПТ может составить от 72500 до 100000 человек (Ростомян Л. Г., 2011). В будущем ожидается усложнение проблемы ПГПТ в связи с увеличением заболеваемости с возрастом и увеличением доли пожилых людей до 21% к 2050 году (по данным Отдела народонаселения Организации Объединенных Наций, 2001).
Степень разработанности темы исследования. Анализ публикаций, посвященных проблеме ПГПТ, свидетельствует о наличии нерешенных вопросов. Усложняет ситуацию большое разнообразие клинических проявлений ПГПТ, увеличение количества мало- и асимптомных форм (Мокрышева Н. Г., 2013; Luigi P. et al, 2012).
Особый интерес представляет нормокальциемическая форма ПГПТ (Мокрышева Н. Г., 2011; Кравчун Н. А. с соавт., 2015; et al, 2012; Hemn M. M. et al, 2014). Однако к настоящему времени очень мало известно о фактической распространенности и патофизиологии этой формы ПГПТ, отсутствуют клинические рекомендации, нет единого мнения о выборе лечебной тактики с выбором консервативного или оперативного лечения (Черенько С. М., 2015, Diaz-Soto G. et al, 2012 et al, 2013).
Добавляет сложности в тактике ведения и дефицит 25(ОН)-витамина D, распространенный среди пациентов с ПГПТ. Сочетание ПГПТ и дефицита 25(ОН)-витамина D является фактором, усугубляющим тяжесть болезни (Marcocci C. et al, 2015; Velayoudom-Cephise F. L. et al, 2015). Несмотря на данные по
патогенезу гиповитаминоза Д и его распространенности при ПГПТ, среди исследователей остаются сомнения в необходимости исследования нехватки 25(ОН)-витамина D у пациентов с этим заболеванием (Minisola S. et al, 2014). Четвертый консенсус по диагностике и лечению ПГПТ (2013, Италия) рекомендует определение уровня 25(ОН)-витамина D у всех пациентов с подозрением на ПГПТ. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения, могут ли низкие уровни 25(ОН)-витамина D быть этиологическим фактором в развитии ПГПТ.
С точки зрения хирургической тактики важное место в диагностическом
алгоритме ПГПТ принадлежит топической диагностике с непременной первичной
визуализацией измененных околощитовидных желез (ОЩЖ) (Захарова Н. М. с
соавт., 2014). «Золотым» стандартом топической диагностики ПГПТ считается
применение двух взаимодополняющих методов: УЗИ и сцинтиграфии
(Дедов И. И. с соавт., 2011; с соавт., 2012). Именно с выполнения
УЗИ начинается процесс топической диагностики ПГПТ, однако, этому методу
присущ субъективизм, а выполнение в ежедневной практической деятельности
УЗИ околощитовидных желез (ОЩЖ) не обученными специально врачами УЗД
на поликлиническом уровне создают условия для появления ложно–
отрицательных и ложно–положительных результатов исследования. В такой
ситуации тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ)
образования подозрительного на измененную ОЩЖ представляется достаточно необходимой. При этом результаты применения общепризнанной ТАПБ с цитологическим исследованием (ТАПБ/ЦИТ) не внушают уважения, поскольку диагностическая способность этого метода не велика.
Не смотря на общепринятые показания и успехи оперативного лечения ПГПТ, нет единых подходов к объему и способу выполнения оперативного пособия, поскольку методика выполнения паратиреоидэктомии претерпевает изменения (Белобородов В. А., 2011; Слепцов И. В. с соавт., 2012; Кузнецов Н. С. с соавт., 2012). Традиционной операцией при ПГПТ является паратиреоидэктомия через поперечный доступ по Кохеру с ревизией всех четырех ОЩЖ (Долидзе Д.
Д. с соавт., 2012; Знаменский А. А. с соавт., 2012; Слепцов И. В. с соавт., 2012). В течение последних двух десятилетий были разработаны открытые минимально-инвазивные паратиреоидэктомии, чисто эндоскопические операции ( et al., 2011; et al., 2011), а широкое распространение получила селективная паратиреоидэктомия из мини доступа (Знаменский А. А. с соавт., 2012; Слепцов И. В. с соавт., 2012; Бойко Н. И. с соавт., 2013).
В последнее время, в связи с совершенствованием топической диагностики, все больше интереса вызывают ультразвук-контролируемые малоинвазивные хирургические вмешательства (Калинин А. П. с соавт., 2015; et al., 2013), к которым относятся инъекции кальцийтриола и чрескожное введение склерозантов в ткань ОЩЖ (de Barros Gueiros J. E. et al., 2004), интерстициальная лазерная фотокоагуляция и радиочастотная абляция (Долидзе Д. Д. с соавт., 2012; Панькив В. И. с соавт., 2013; et al., 2015).
Остаются нерешенными и вопросы ведения послеоперационного периода у пациентов с сохраняющимся после паратиреоидэктомии повышенным уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови и нормокальциемией (Greenspan, B. S. et al., 2012; et al., 2013).
Несмотря на проводимые исследования во всем мире, по мнению последнего Консенсуса по диагностике и лечению ПГПТ (2013, Италия), это заболевание является клинической проблемой, и остается еще много открытых вопросов, связанных с лабораторной и топической диагностикой, выбором метода оперативного лечения и ведением послеоперационного периода у таких пациентов. В связи с этим необходимость совершенствования существующих подходов к выявлению ПГПТ, верификации диагноза, разработки новых методов диагностики и лечения ПГПТ остаются крайне актуальными (Долидзе Д. Д., 2012).
Цель исследования: оптимизация системы оказания помощи при хирургическом лечении первичного гиперпаратиреоза.
Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие
задачи исследования:
-
Разработать и внедрить в повседневную практику инвазивный способ топической диагностики первичного гиперпаратиреоза с определением уровня паратиреоидного гормона в аспирационном материале.
-
Определить, в сравнении с типовым методом, клиническую значимость разработанного инвазивного способа топической диагностики первичного гиперпаратиреоза.
-
Разработать, внедрить и оценить в клинической практике эффективность малоинвазивного хирургического способа лечения первичного гиперпаратиреоза с использованием интерстициальной лазерной фотокоагуляции.
-
Оптимизировать применение диагностического теста «проба с альфакальцидолом» в качестве метода дифференциальной диагностики гиперпаратиреоза.
-
Оценить показатели паратиреоидного гормона и ионизированного кальция в послеоперационном периоде как маркеров эффективности хирургического лечения в зависимости от исходных значений 25(ОН)-витамина D.
-
Разработать способ стабилизации основных лабораторных показателей в раннем и позднем послеоперационном периоде у пациентов с ПГПТ.
-
Разработать и внедрить комплекс мероприятий по оптимизации оказания дифференцированной лечебно-диагностической помощи пациентам с ПГПТ.
Научная новизна исследования. 1. Разработанный и успешно
апробированный оригинальный ультразвук-контролируемый способ
дооперационной топической диагностики ПГПТ (патент РФ RU №2432906), позволяет высокоэффективно и своевременно решать вопросы выявления патологически измененных околощитовидных желез.
2. Разработанный и внедренный в практику оригинальный способ дооперационной дифференциальной диагностики образований в проекции
щитовидной железы (патент РФ RU №2581521) позволяет высокоэффективно и своевременно проводить сложную верификацию образований шеи.
3. Оригинальный ультразвук-контролируемый способ лечения ПГПТ
(патент РФ RU №2392898) позволяет на высоком техническом уровне проводить
малоинвазивное хирургическое лечение первичного и вторичного
гиперпаратиреоза.
4. Показано влияние альфакальцидола на дифференциальную диагностику
нормокальциемического ПГПТ и вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) на фоне
дефицита/недостатка 25(ОН)-витамина D. Предложен высокоэффективный
диагностический тест «проба с альфакальцидолом» для дифференциальной
диагностики нормокальциемического ПГПТ и ВГПТ. Выявлено преобладание
ВГПТ на фоне дефицита/недостатка 25(ОН)-витамина D среди пациентов с
повышенным уровнем ПТГ в крови и нормокальциемией.
5. Показано влияние дооперационного уровня 25(ОН)-витамина D на
течение послеоперационного периода у больных с ПГПТ после традиционной
паратиреоидэктомии и малоинвазивного лечения. Определены возможности
медикаментозной коррекции основных лабораторных показателей у пациентов с
ПГПТ в раннем и позднем послеоперационном периоде.
6. Показано значение низкого дооперационного уровня 25(ОН)-витамина D
в дифференциальной диагностике персистирующего ПГПТ и состояния,
связанного с дефицитом/недостатком 25(ОН)-витамина D в послеоперационном
периоде.
Практическая значимость работы. Введение в алгоритм лабораторной
диагностики ПГПТ определения уровня 25(ОН)-витамина D позволяет врачу-
эндокринологу на этапе профильной поликлинической помощи выявлять
гиповитаминоз Д, информация о котором помогает в послеоперационном периоде
дифференцировать персистенцию ПГПТ от состояния, связанного с
дефицитом/недостатком 25(ОН)-витамина D, и корректировать основные лабораторные показатели (ПТГ и Са++).
Внедрение в повседневную практику предложенного диагностического
теста «проба с альфакальцидолом» у пациентов с гиперпаратиреозом позволяет
выработать оптимальные подходы к их ведению на профильном
поликлиническом этапе врачом-эндокринологом.
Аргументировано доказана целесообразность выполнения первого этапа топической диагностики ПГПТ (УЗИ ОЩЖ) в условиях профильного хирургического стационара, что обеспечивает наивысшее качество при условии выполнения его на ультразвуковой аппаратуре экспертного класса врачом УЗД, обладающим большим опытом в визуализации ОЩЖ.
Предложена оригинальная ультразвук-контролируемая ТАПБ с
определением уровня паратиреоидного гормона в аспирационном материале,
выполняемая на втором этапе топической диагностики ПГПТ в условиях
профильного хирургического стационара. Доказано, что она является
оптимально-целесообразным методом подтверждения ультразвуковой
визуализации образования, подозрительного на измененную ОЩЖ с высокими диагностическими возможностями.
Научно обоснована нецелесообразность использования в качестве метода топической диагностики ПГПТ ТАПБ с цитологическим исследованием, как метода, имеющего низкую диагностическую способность.
Доказано, что при отсутствии точной ультразвуковой визуализации образования, подозрительного на измененную ОЩЖ, для обеспечения адекватной хирургической помощи больным ПГПТ, необходим следующий этап топической диагностики в виде выполнения радионуклидных исследований. В таких случаях необходимо использование двух радионуклидных методов, таких как сцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография.
В качестве метода выбора при хирургическом лечении ПГПТ разработан и
предложен к применению оригинальный эффективный малоинвазивный
ультразвук-контролируемый способ (интерстициальная лазерная
фотокоагуляция). Данный способ лечения по своему воздействию на патологический очаг (измененная ОЩЖ) приближен к оперативному методу
лечения. Аргументировано определены критерии отбора пациентов и противопоказания к использованию данного способа лечения.
Сформулирован принцип преемственности в первичном выявлении ПГПТ (по уровню ПТГ и Са++) в верификации диагноза с уточнением его клинической формы и выполнении топической диагностики с решением вопроса о варианте хирургического пособия на разных этапах оказания хирургической помощи.
Внедрение алгоритма по оказанию дифференцированной лечебно-
диагностической помощи больным ПГПТ позволяет улучшить выявляемость,
своевременно устанавливать диагноз, проводить диагностику, выбрать
оптимальный вариант хирургического пособия, качественно его выполнить и длительно наблюдать пациента в послеоперационном периоде, своевременно выполняя коррекцию лабораторных показателей.
Положения, выносимые на защиту. 1. При проведении ультразвукового
исследования и выявлении образования, подозрительного на измененную
околощитовидную железу, необходимо выполнять предложенную нами
оригинальную ТАПБ с определением уровня ПТГ в аспирационном материале в
качестве метода топической диагностики ПГПТ, так как этот способ обладает
высокой положительной диагностической способностью, высокой
чувствительностью, специфичностью и AUC не зависимо от размера образования.
-
ТАПБ с последующим цитологическим исследованием имеет низкую положительную диагностическую способность, о чем свидетельствуют критически малые значения вычисленных операционных характеристик, что говорит о нецелесообразности использования данной методики при топической диагностике первичного гиперпаратиреоза.
-
Наличие ультразвуковых признаков, подтвержденных ТАПБ с определением уровня паратиреоидного гормона в аспирационном материале, следует считать достаточным аргументом для верификации, измененной околощитовидной железы, что не требует использования дополнительных, более сложных методов топической диагностики у больных первичным гиперпаратиреозом.
-
При наличии измененной ОЩЖ, подтвержденной с помощью УЗИ и ТАПБ с определением уровня паратиреоидного гормона в аспирационном материале, возможно использование как оригинального ультразвук-контролируемого малоинвазивного способа лечения первичного гиперпаратиреоза (интерстициальной лазерной фотокоагуляции), так и традиционного хирургического лечения. Предлагаемый малоинвазивный способ является эффективным и малотравматичным способом разрушения патологического очага (измененной ОЩЖ) с полным прекращением его функциональной активности.
-
Определение у больных первичным гиперпаратиреозом дооперационного уровня 25(ОН)-витамина D и последующее применение альфакальцидола позволяет правильно трактовать повышение уровня ПТГ в послеоперационном периоде и дифференцировать персистенцию ПГПТ от состояния, связанного с низким уровнем 25(ОН)-витамина D. Пациентам с дооперационным дефицитом 25(ОН)-витамина D в послеоперационном периоде целесообразно проводить коррекцию уровня ПТГ и Са++ альфакальцидолом.
-
Среди пациентов с нормокальциемией и повышенным уровнем ПТГ в крови значительно распространен вторичный гиперпаратиреоз на фоне дефицита/недостатка 25(ОН)-витамина D (93,54%), нормокальциемический вариант встречается значительно реже (6,46%). Предлагаемый нами диагностический тест «проба с альфакальцидолом» является достаточно простым способом дифференциальной диагностики между нормокальциемическим вариантом первичного и вторичным гиперпаратиреозом на фоне дефицита/недостатка 25(ОН)-витамина D.
Апробация работы. Проведение диссертационного исследования одобрено
локальным Этическим комитетом Государственного бюджетного
образовательного учреждения высшего профессионального образования
«Ярославская государственная медицинская академия» (протокол № 11 от 15 апреля 2014 года).
Тема диссертации утверждена на заседании ученого совета
Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего
профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия», протокол № 10 от «27» мая 2014 года, номер государственной регистрации 115080510061.
Апробация диссертации проводилась на межкафедральном совещании Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, протокол № 94 от «08» ноября 2016 года.
Основные положения диссертационной работы доложены на Ярославских
областных обществах хирургов (2011 г.), травматологов (2015 г.); на
Международном научном симпозиуме «Патология околощитовидных желез:
современные принципы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2010); на II и
III Украинско-Российском симпозиуме «Современные аспекты хирургической
эндокринологии» (Харьков, 2011, Запорожье, 2013); на XX, XXII, XXV и XXVI
Российских симпозиумах «Современные аспекты хирургической
эндокринологии» (Челябинск, 2010, Казань, 2012, Самара, 2015, Ижевск, 2016), на VI и VII Съездах Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2011, 2015), на X Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология – 2016» (Москва, 2016); на 14 Международном конгрессе «Ультразвуковая диагностика в медицине и биологии» (Сан-Паоло, Бразилия, 2013); на 74 ежегодном конгрессе японского радиологического общества (Йокогама, Япония, 2015).
Личный вклад автора. Автором лично определены цели и задачи
исследования, научно обоснован дизайн исследования, подготовлен обзор
литературы, проведен выбор методик, отвечающих целям и задачам работы,
статистическая обработка полученных данных. Автор принимал личное участие в
проведении клинических и лабораторных обследований пациентов,
собственноручно выполнял топическую диагностику в виде ТАПБ с
цитологическим и гормональным исследованием, традиционное оперативное и
малоинвазивное ультразвук-контролируемое лечение, осуществлял ведение пациентов в послеоперационном периоде с коррекцией основных лабораторных показателей. Автором разработана электронная база данных, в которую занесена вся информация по каждому пациенту, отобранному для проведения диссертационного исследования. Автором выполнены анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулировка выводов и практических рекомендаций для дальнейшего практического использования и внедрения их в образовательную и лечебно-диагностическую деятельность, подготовка основных публикаций по выполненной работе в журналах, в том числе включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ, тезисах докладов научно-практических мероприятий и сборников научных трудов. Также автором получены три патента на изобретения.
Реализация результатов исследования. Разработанные в ходе
исследования методы диагностики и лечения пациентов с ПГПТ внедрены в
практическую работу хирургического отделения и эндокринологического центра
НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Ярославль ОАО «РЖД»,
областного лечебно-диагностического центра остеопороза и остеоартроза,
поликлиники и травматологических отделений №1, №4 и №7 ГАУЗ ЯО
«Клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.В.Соловьева».
Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре хирургических болезней педиатрического факультета, кафедре терапии педиатрического факультета, кафедре травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии с курсом ИПДО ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.17 - хирургия. В ней разработан и внедрен в практику комплекс лечебно-диагностических мероприятий, позволяющий обеспечить оптимальный дифференцированный подход к диагностике, хирургическому лечению и ведению послеоперационного
периода у больных первичным гиперпаратиреозом, что позволяет улучшить выявляемость этого заболевания и качество оказания помощи таким пациентам.
Работа соответствует пунктам 2 и 4 области исследований: «разработка и усовершенствование методов диагностики и предупреждения хирургических заболеваний» и «экспериментальная и клиническая разработка методов лечения хирургических болезней и их внедрение в клиническую практику».
Публикации: по теме диссертационной работы опубликовано 54 работы, из
них 11 – в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК
Минобрнауки РФ, получены 3 патента на изобретения и 1 свидетельство о
государственной регистрации базы данных пациентов. Выпущены 2
рецензируемые монографии (в соавторстве).
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 341 странице, состоит из введения и 7 глав, которые включают обзор литературы, характеристику использованных материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций; содержит 150 таблиц и 128 рисунков. Библиографический указатель включает 280 источников (147 отечественных и 133 иностранных).
Современные представления о дооперационной топической диагностике ПГПТ
Особый интерес представляет нормокальциемическая форма ПГПТ, выявляемая в последнее время все чаще [73, 91, 168, 172, 195, 220]. В России, А. П. Калинин в классификации ПГПТ еще в 2003 году выделял нормокальциемический вариант этого заболевания, однако его официальное признание во всем мире в качестве отдельной нозологической единицы было объявлено совсем недавно, в 2008 году [174, 195]. Так, например, в Бразилии распространенность этой формы ПГПТ у женщин с остеопорозом составила 8.9%, в Швеции среди женщин после менопаузы всего 0,6% [181]. Другие авторы предполагают значительно большую распространенность этого заболевания среди населения, и указывают на необходимость больших исследований для определения его истинной распространенности [171, 174, 218, 220]. Например, в Китае за последние 10 лет процент пациентов с Н-ПГПТ увеличился с 21% до 52,5% [280].
Ghervan С. и соавт., (2012) в своих исследованиях указывают на наличие повышенного уровня ПТГ и нормального уровня Са в 30% у пациентов с инциденталомой ОЩЖ выявленной при выполнении УЗИ ЩЖ, считая, что при выполнении УЗИ будет способствовать более частому выявлению Н-ПГПТ [187].
Еще в 1988 году Rао и соавт. предложили двух фазное течение ПГПТ с ранней субклинической фазой с нормальным уровнем кальция и отсутствием симптоматики, со стабильными биохимическими показателями в течение 10 лет [247]. В последующие годы исследователи так и не пришли к единому мнению, так, Thyciara Fontenele Marques и соавт. (2011) и ряд других исследователей считают, что Н-ПГПТ является начальной и бессимптомной формой классического гиперкальциемического ПГПТ [169, 174, 181]. Другие авторы считают, что Н-ПГПТ является предшественником Г-ПГПТ [168, 172] и в своих исследованиях указывают на наличие изменений в органах и системах при этой форме ПГПТ, которые нужно знать и выявлять. Так, Grоnli Ole и соавт. в 2013 году выявили целый ряд психоневрологических симптомов, включая депрессию, беспокойство, нарушения поведения и психоз, а также снижение нейрокогнитивной функции. Thyciara Fontenele Marques и соавт. (2011) считают, что Н-ПГПТ имеет разнообразное клиническое течение, в том числе с образованием конкрементов в почках, которые были обнаружены у 28,6% женщин [181]. У пациентов с остеопорозом Н-ПГПТ встречается в 35,7-57% случаев, а также это заболевание может служить причиной отсутствия улучшения при лечении остеопороза у женщин [192]. А E.L. Michael и соавт., (2013) указывают на отсутствие полной информации о воздействии Н-ПГПТ на костную ткань [223]. Известны случаи сравнения изменений в костях при нормокальциемическом и бессимптомном ПГПТ [175]. В своих исследованиях S.Tachibana и соавт. (2013) указывают на существенную роль эстрогенов в этиологии Н-ПГПТ [263]. Ряд авторов высказывают мнение о высоком риске артериальной гипертензии у пациентов с Н-ПГПТ [184].
Приблизительно 1-4% пациентов, перенесших паратиреоидэктомию, имели нормальный уровень Са до операции [168]. Исследования разных авторов указывают на прогрессирование Н-ПГПТ до гиперкальциемического [180, 272]. Так по утверждению Amaral LM и соавт. (2012) за 10-летний период наблюдения у 27% пациентов [157], а по результатам исследования Carneiro-Pla D et al, 2012 у 22% в течении 4-х лет с первоначально диагностированным Н-ПГПТ была выявлена гиперкальциемия [168] с появлением показаний к оперативному лечению [157, 168, 259]. Однако такие пациенты должны длительно наблюдаться поскольку подобная ситуация не предсказуема и невозможно ожидать, когда и какие пациенты перейдут в гиперкальциеимический ПГПТ [174, 179, 228, 259].
Все больше авторов в последнее время указывают на необходимость оперативного лечения при асимптомной форме и Н-ПГПТ [165]. Luigi P., (2012) считает, что развитие метаболических и сердечно-сосудистых изменений возникающие при асимптомной форме усиливаются при отсутствии оперативного лечения [212]. Проведенные исследования указывают на положительный результат после паратиреоидэктомии у пациентов с Н-ПГПТ. Раннее оперативное вмешательство у этих пациентов может предотвратить снижение МПКТ, развитие психических и почечных осложнений [168, 220]. Результаты исследования Koumakis E. et al. (2013) свидетельствуют о положительной динамике в позвоночнике и в шейке бедра по DXA через 1 год после паратиреоидэктомии [205]. Однако нет четко сформулированных показаний к оперативному лечению и неизвестны долгосрочные послеоперационные результаты у пациентов с Н-ПГПТ, а количество неудачно выполненных операций у таких пациентов выше, чем при Г-ПГПТ [157, 168]. Поэтому, осторожность в выставлении показаний к оперативному лечению Н-ПГПТ и тщательный отбор пациентов должны обеспечить эффективность паратиреоидэктомий [157].
Большинство авторов придерживаются двухфазного течения ПГПТ: сначала увеличивается уровень ПТГ с сохраняющимся нормальным уровнем Са, затем во вторую фазу происходит повышение уровня Са до гиперкальциемии [172, 174, 180, 249]. Однако к настоящему времени очень мало известно о фактической распространенности и патофизиологии Н-ПГПТ, отсутствуют клинические рекомендации, нет единого мнения о выборе лечебной тактики с выбором консервативного или оперативного лечения [174, 218]. Подобная ситуация с Н-ПГПТ требует большего количества высококачественных проспективных исследований [218, 220].
Принципы группировки больных гиперпаратиреозом
Компьютерная томография. Нашим пациентам выполняли КТ органов шеи и средостения на рентгеновском мультидетекторном 64-х срезовом спиральном компьютерном томографе экспертного класса SOMATOM Definition AS (Siemens, Germany) в Центре лучевой диагностики НУЗ Дорожная клиническая больница на станции Ярославль ОАО «РЖД». Исследование проводилось по стандартной методике в горизонтальной, сагиттальной и вертикальной плоскостях.
Методы радионуклидной визуализации. Проводя обследование наших пациентов, в некоторых случаях для функциональной топической диагностики ПГПТ использовались методы радионуклидной визуализации: двухфазная планарная сцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография. На радионуклидную диагностику пациенты направлялись только в том случае, если при выполнении УЗИ измененные ОЩЖ были не визуализированы. Исследование проводилось на однофотонном детекторном эмиссионном компьютерном томографе фирмы Infinia Hawkeye (GE, USA) с использованием РФП – 99mTc-технетрил (активность – 500 МБк, эквивалентная доза – 4,5 мЗв) в радионуклидном диагностическом отделении Университетской клинической больнице №1 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.
Сцинтиграфическое исследование шеи и средостения выполнялось двукратно: в тиреоидную фазу через 15-25 минут и в паратиреоидную фазу через 2 часа после внутривенного введения РФП с получением серии статических плоскостных изображений. ОФЭКТ выполнялась в паратиреоидную фазу с получением нескольких десятков сцинтиграфических изображений с последующей компьютерной трехмерной реконструкцией. Основой интерпретации полученных данных при планарной двухфазной сцинтиграфии являлось более медленное выведение РФП из измененной ОЩЖ, чем из ЩЖ. Последовательно оценивалось накопление РФП в тиреоидную фазу и в паренхиме ЩЖ и в паренхиме, измененной ОЩЖ, затем в паратиреоидной фазе, когда РФП полностью выводился из ткани ЩЖ. За счет вычитания разницы накопления РФП определялась локализация измененной ОЩЖ.
Преимуществом ОФЭКТ, являлась возможность получить не просто проекцию распределения РФП на плоскость, а серию томографических срезов, что значительно повышало точность и наглядность диагностического метода. Для ОФЭКТ использовались, как и для планарного изображения стандартные проекции: передняя и/или боковая, на основании которых компьютерная программа реконструировала томографические срезы в трехмерной проекции с последующим объемным преобразованием. Использовавшееся при ОФЭКТ пространственное разрешение от 4 до 6 мм, позволяло выявлять практически все увеличенные ОЩЖ.
При выполнении радионуклидных методов диагностики производилась оценка локализации и количества измененных ОЩЖ.
В работе проведена сравнительная оценка эффективности планарной двухфазной сцинтиграфии и ОФЭКТ.
Врач УЗ-диагностики выявив при проведении исследования образование, не может со 100% уверенностью сказать, что данное образование является именно измененной ОЩЖ. Поэтому для верификации визуализированных на УЗИ образований подозрительных на измененную ОЩЖ мы использовали ТАПБ с последующим цитологическим исследованием и исследованием уровня ПТГ в аспирационном материале.
ТАПБ/ЦИТ и ТАПБ/ПТГ выполнялись иглой 21 G исключительно под ультразвуковой навигацией в положении больного лежа на спине с запрокинутой головой и валиком под лопатками (рис.2.2.4.1.).
ТАПБ с последующим цитологическим исследованием. ТАПБ/ЦИТ выполнялась по стандартной методике (G. Kocjan, 2006). Материал, забранный из визуализированного на УЗИ образования подозрительного на измененную ОЩЖ, поршнем шприца выдавливался на предметные стекла, на которых готовились стандартные тонкие мазки
Затем стекла с мазками по стандартной методике обрабатывались, окрашивались азур-эозиновыми красителями и подвергались микроскопии с последующей трактовкой цитологической картины.
ТАПБ с исследованием уровня ПТГ в аспирационном материале. Зачастую ТАПБ/ЦИТ бывает мало- или совсем не информативна. Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, врач-цитолог, выполняющий цитологическое исследование ОЩЖ должен обладать особой квалификацией. Во вторых, выполнение ТАПБ образований подозрительных на измененную ОЩЖ аспирационной иглой, транзиторно проходящей через ткань ЩЖ. В-третьих, измененные ОЩЖ обладают подвижностью, и поэтому при выполнении ТАПБ, необходимо быть уверенным, что конец аспирационной иглы находится именно в ткани ОЩЖ. И, в-четвертых, недостаточное количество аспирационного материала, не дающее полной цитологической картины. Поэтому до последнего времени единственным специфическим методом верификации визуализированного на УЗИ образования подозрительного на измененную ОЩЖ оставался радионуклидный метод. Выполнение данного исследования зачастую не представлялось возможным в результате: 1. территориальной удаленности диагностической лаборатории; 2. низким уровнем ПТГ в крови исследуемого пациента (при уровне ПТГ ниже 100 пг/мл радионуклидный метод не информативен). В итоге пациент оставался без уточнения диагноза, поскольку верифицировать выявленное на УЗИ образование не представлялось возможным. В нашей клинике для верификации визуализированного на УЗИ образования, подозрительного на измененную ОЩЖ мы использовали оригинальную методику ТАПБ с определением уровня ПТГ в аспирационном материале.
Оригинальная методика выполнения ТАПБ/ПТГ. Нами предложен способ диагностики патологически измененных ОЩЖ (патент №2432906 «Способ диагностики патологически измененных околощитовидных желез») (рис. 2.2.4.2.).
хирургическое лечение» с выполненным послеоперационным гистологическим исследованием
В начале нашего исследования ТАПБ/ЦИТ и ТАПБ/ПТГ выполняли пациентам с визуализированным на УЗИ образованием, подозрительным на измененную ОЩЖ. Целью выполнения двух вариантов ТАПБ у одного пациента, явилось определение диагностической ценности ТАПБ/ПТГ в дифференциальной диагностике образований шеи и сравнение ее результатов с ТАПБ/ЦИТ.
При проведении ТАПБ/ЦИТ мы столкнулись с двумя вариантами забора материала из образования, подозрительного на измененную ОЩЖ. При первом варианте забор цитологического материала осуществляли без захвата материала из щитовидной железы. Такой вариант возможен при прохождении пункционной иглы, минуя ткань ЩЖ. При втором варианте забор цитологического материала осуществляли с захватом материала из ткани ЩЖ. Такой вариант возможен при прохождении пункционной иглы транзиторно через ткань ЩЖ, без технической возможности обойти иглой этот орган. В результате анализа проведенных исследований, оказалось, что первый вариант выполнения ТАПБ предпочтительнее, поскольку он обеспечивает получение цитологического материала из диагностируемого образования. Выполнение второго варианта значительно уменьшает возможность верифицировать ОЩЖ по полученной таким образом цитологической картине. Впоследствии, выполнение ТАПБ/ЦИТ и ТАПБ/ПТГ, использовали только у пациентов с прохождением проекции пункционной иглы, минуя ткань ЩЖ. Затем, после получения результатов ТАПБ/ПТГ и сравнении их с результатами ТАПБ/ЦИТ, пациентам выполняли только ТАПБ/ПТГ.
Из 512 пациентов, вошедших в исследование, ТАПБ/ЦИТ была выполнена у 67 (13,08%). При выполнении ТАПБ/ЦИТ были получены 3 варианта цитологической картины. В первом варианте цитологическая картина была характерна для ЩЖ. Второй вариант цитологической картины выявил пограничное состояние, не дающее возможности однозначной трактовки в пользу того или иного положительного результата. В третьем варианте цитологическая картина была характерна для ОЩЖ. Вместе с тем при третьем варианте ситуация складывалась двояко, а именно: в первом случае в цитологической картине однозначно верифицированы клетки ОЩЖ, во втором – клеток ОЩЖ не обнаружено, но по совокупности признаков не исключалась принадлежность пункционного материала к ОЩЖ.
Из выполненных 67 (100%) ТАПБ/ЦИТ, принадлежность цитологической картины к ЩЖ выявлена у 37 (55,22%), предположительно к ОЩЖ – у 11 (16,41%), с неопределенной принадлежностью – у 19 (28,35%). На рисунке 3.1.2. наглядно представлены данные по информативности ТАПБ/ЦИТ.
Таким образом, из всех 67 (100%) выполненных ТАПБ/ЦИТ, только в 11(16,42%) цитологическая картина соответствовала клеточному составу ОЩЖ. Более чем в половине случаев цитологическая картина соответствовала клеточному составу ЩЖ – 37(55,22%). А в 19 (28,35%) цитологическая картина вообще оказалась не информативна, поскольку не удалось определить принадлежность клеточного состава к какому–либо органу.
Такой большой процент (55,22%) цитологической картины, характерной для ЩЖ обусловлен выполнением в начале нашей работы ТАПБ/ЦИТ всем пациентам независимо от прохождения пункционной иглы через ткань ЩЖ или минуя ее. Впоследствии, при предполагаемом прохождении пункционной иглы через ткань ЩЖ, ТАПБ/ЦИТ не выполняли. Минуя ткань ЩЖ, ТАПБ/ЦИТ была выполнена в 30 случаях (44,77%): в 11 (16,42%) – цитологическая картина предположительно соответствовала клеточному составу ОЩЖ и в 19 (28,35%) – клеточный состав, не позволял определить принадлежность к какому-либо органу.
Особенности цитологической картины, характерной для ЩЖ (37 ТАПБ/ЦИТ) заключались в следующем. В 15 препаратах (40,54%) были обнаружены элементы АИТа. В 13 препаратах (35,14%) был обнаружен жидкий коллоид, единичные тироциты, фолликулярный эпителий. В 5 препаратах (13,51%) – коллоидный зоб и зоб с признаками регрессивных изменений. В 3 препаратах (8,1%) - фолликулярная опухоль. И в одном (2,7%) - рак ЩЖ. Средние размеры образований, в которых цитологическая картина характерна для ЩЖ, с учетом диапазона доверительного интервала 95% составляют: 21,07±2,013,3±1,310,0±1,1мм, средний объем - 3,3±1,04 см3 (таблица 3.1.1.).
Большой разброс показателей обусловлен широкой вариацией размером образований, подвергшихся ТАПБ/ЦИТ: длина – от 5,4 мм до 60 мм, ширина – от 4 мм до 40 мм, толщина – от 3 мм до 30 мм.
При исследовании морфологического материала, по которому было высказано предположение о принадлежности к измененной ОЩЖ (11 ТАПБ/ЦИТ), выявлены следующие особенности цитологической картины (таблица 3.1.2.).
Инструментальная диагностика ПГПТ
Из всех 67 (100%) выполненных ТАПБ/ЦИТ, только в 11 (16,42%) цитологическая картина соответствовала клеточному составу ОЩЖ. Выявление цитологической картины с особенностями характерными для ОЩЖ, а также наличие или отсутствие в ней паратиреоцитов не зависит от объема образования. Совпадение результатов ТАПБ/ЦИТ и гистологического исследования у прооперированных больных выявлено только в 29,62% случаев. ТАПБ/ЦИТ представляет собой диагностический тест с низкой положительной способностью, о чем свидетельствуют критически малые значения вычисленных операционных характеристик, что является поводом для отказа от него в дальнейшей работе.
При выполнении ТАПБ/ПТГ пропунктированные образования в 94,08% случаев располагались в ортотопической проекции ОЩЖ и лишь в 5,92% – в не типичных местах. Средний размер образования, подвергшегося ТАПБ/ПТГ, составил 18,4±0,811,2±0,58,6±0,4 мм, средний объем – 1,8±0,4 см3.Среднее значение ПТГ в аспирационном материале при выполнении ТАПБ/ПТГ составил 1963,23±131,73 пг/мл. У пациентов с положительным результатом ТАПБ/ПТГ (121 пациент), среднее значение ПТГ в аспирационном материале составил – 2588,74±116,04 пг/мл, с отрицательным результатом (31 пациент) – 5,96±2,6 пг/мл (р0,05). Такой высокий показатель уровня ПТГ в аспирационном материале и полученная достоверная разница с уровнем ПТГ в крови подтверждают взятие материала при выполнении ТАПБ/ПТГ именно из измененной ОЩЖ, а не из крови пациента.
В группе «ПГПТ-традиционное хирургическое лечение» положительный результат ТАПБ/ПТГ, подтверждающий принадлежность образования к измененной ОЩЖ, был получен в 92,85% случаев, отрицательный – только в 7,14%. В аспирационном материале уровень ПТГ составил 2610,84±152,06 пг/мл, в крови – 430,01±85,96 пг/мл (р0,05). У всех пациентов с положительным результатом дооперационной ТАПБ/ПТГ образования подозрительного на измененную ОЩЖ, по результатам послеоперационного гистологического исследования были верифицированы: аденома ОЩЖ – в 74,28%; в 22,85% – гиперплазия; в 2,86% – рак ОЩЖ. Приведенные результаты послеоперационного гистологического исследования подтверждают полученные результаты дооперационной ТАПБ/ПТГ и свидетельствуют об информативности предлагаемого нами нового способа дооперационной диагностики измененных ОЩЖ. Уровень ПТГ в аспирационном материале не зависит от варианта гистологического заключения при исследовании пропунктированного образования. Уровень ПТГ в крови не зависит от уровня ПТГ в аспирационном материале. Уровень ПТГ в аспирационном материале увеличивается при объеме образования больше 2,0 см3.
Таким образом, предложенный нами оригинальный способ топической диагностики измененных ОЩЖ обладает высокой положительной диагностической способностью, высокой чувствительностью, специфичностью и AUC. Приведенные результаты исследований позволили нам обоснованно использовать в нашей дальнейшей работе ТАПБ/ПТГ.
В группе «ПГПТ – малоинвазивное хирургическое лечение», ТАПБ/ПТГ была выполнена у 96,15% пациентов. У всех этих пациентов выполненная ТАПБ/ПТГ подтвердила принадлежность выявленного на УЗИ образования к измененной ОЩЖ. Среднее значение ПТГ в аспирационном материале составил 2373,64±1069,12 пг/мл. Среднее значение ПТГ в крови – 168,72±67,68 пг/мл (р0,05).
В группе «ПГПТ не требующий оперативного лечения» ТАПБ/ПТГ была выполнена у 10,88% пациентов, из них, в 81,25% был получен отрицательный результат, то есть визуализированное на УЗИ образование не являлось измененной ОЩЖ: среднее значение ПТГ в аспирационном материале с учетом диапазона доверительного интервала составил 3,01±0,634 пг/мл, в крови – 102,29±6,14 пг/мл (р0,05). У 18,75% пациентов по результатам ТАПБ/ПТГ было подтверждено наличие измененной ОЩЖ. Среднее значение уровня ПТГ в аспирационном материале с учетом диапазона доверительного интервала составило 1107,1±373,69 пг/мл, в крови – 111,53±17,56 пг/мл (р0,05).
Предлагаемая нами ТАПБ/ПТГ в отличие от ТАПБ/ЦИТ, обладает не только более высокой положительной диагностической способностью, но и обладает более высокой чувствительностью и специфичностью, что позволяет нам рекомендовать ТАПБ/ПТГ к применению при выявлении на УЗИ образования, подозрительного на измененную ОЩЖ не зависимо от ее размера.
Проведенные исследования и полученные результаты позволили нам внести следующие изменения в алгоритм предоперационной топической диагностики ПГПТ. Подтверждение наличия у пациента измененной ОЩЖ, в данном случае может быть основано на совокупности ультразвуковых признаков и результатов ТАПБ/ПТГ, без использования дополнительных технически сложных методов топической диагностики гиперпаратиреоза. Отсутствие образования, подозрительного на измененную ОЩЖ при выполнении УЗИ при наличие лабораторно подтвержденного гиперпаратиреоза или отрицательный результат ТТАПБ/ПТГ, являются показанием к выполнению сцинтиграфии и ОФЭКТ.