Введение к работе
Актуальность темы диссертации. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) по социальному и народно-хозяйственному значению остается одной из актуальных проблем. Частота ее, по данным проспективных эпидемиологических исследований, колеблется от 3 до 10 случаев на 1 000 населения, составляя в среднем 4% [Коновалов А.Н. и соавт., 1990; Ромоданов А.П. и соавт., 1990; Marshall L.F. е.а.,1979]. Частота очаговых травматических повреждений (ОТП) мозга (ушибов, размозжений, внутримозговых гематом) в структуре ЧМТ по различным литературным источникам составляет 39-45% от всех форм ЧМТ [Потапов А. А., 1989; Педаченко Е.Г., 1990]. Проблема дифференцированного (хирургического и/лли консервативного) лечения ОТП достаточно сложна. Расширение показаний к оперативному вмешательству при очаговых повреждениях вещества мозга, на определенном этапе, привело к некоторому снижению летальности [Лантух А.В., 1991; Koziarski А. е.а., 1991]. Однако кажущаяся эффективность радикального лечения пострадавших с ОТП не подтвердилась катамнестическим изучением, выявившим высокий процент инвалидизированкых пациентов [Лихтерман Л.Б., 1992; Потапов А.А. и соавт., 1992]. В результате наметилась тенденция к переходу к более щадящим, чем операция, методам лечения ОТП мозга [Лантух А.В., 1990; Зотов Ю.В. и соавт., 1991].
Ключом к дальнейшим успехам в лечении ОТП является понимание
сути молекулярно-клеточных механизмов, вовлекаемых в патогенез
травматического повреждения, который в настоящее время
рассматривается как сочетание первичных и вторичных структурно-функциональных повреждений [Romodanov А.Р. е.а., 1990; Siesjo В.К. е.а., 1991]. Среди вторичных повреждений по своей значимости и влиянию на исходы ЧМТ ведущее место занимает гипоксия мозга. Последняя, закономерно, в силу особенностей биоэнергетического обмена в нервной ткани ведет к активации свободнорадикальиого перекисного окисления липидов (ПОЛ) [Cohadon F., 1995; Teasdale G., 1995].
Определение места и значения активации ПОЛ в патогенезе травматической болезни мозга должно, очевидно, способствовать дальнейшей разработке лечебных мероприятий, направленных на снижение летальности и инвалидности больных с ЧМТ.
В настоящее время не существует достаточно эффективных схем
медикаментозной терапии, оказывающих ингибирующее
(антиоксидантное) действие на ПОЛ в мозге, базируясь на которых можно было бы повысить резистентность нервной ткани и сохранить ее функциональную активность при ОТП. Остаются недостаточно изученными клинико-неврологические и компьютерно-томографические (КТ) корреляции при применении различных медикаментов, обладающих антиоксидантної! активностью. Не в полной мере
раскрыты механизмы действия существующих антиоксидантов (АО), не отработаны дозировки и схемы их применения.
Среди известных синтетических АО по своим фармакологическим свойствам выделяются производные 3-оксипиридина. Наибольшей активностью и широтой спектра фармакологических эффектов в этом ряду обладает ЭМОКСИПИН.
Итак, неясность многих аспектов роли ПОЛ в патогенезе травматических повреждений мозга, неоднозначность результатов относительно немногочисленных исследований эффективности применения АО у больных с ОТП мозга дает основание для детального изучения процессов ПОЛ при этом заболевании.
Связь работы с крупными научными программами
Различные этапы данной работы выполнялись в рамках Отраслевой научно-технической программы в области медицины С.09 "Разработать новые методы диагностики, комплексного лечения и реабилитации, создать научно-обоснованную систему организации помощи больным с травмой центральной нервной системы" (Утверждена приказом МЗ СССР N 1137 от 26.08.85 г.), по двум разделам которой - "Разработать дозировки и способы введения медикаментозных средств, воздействующих на перекисное окисление липидов и протеолиз при травматическом поражении мозга в эксперименте" (шифр 07.03.04.) и "Разработать клинические показания для применения ингибиторов перекисного окисления липидов и протеолиза при черепно-мозговой травме" (шифр 07.03.05.) лаборатория психонейрохирургии ЦНИЛ Минского медицинского института (ММИ) являлась головной организацией; а также в рамках научных исследований, проводившихся АМН СССР по проблеме "Нейрохирургия" (регистрационный N 01.85.008198). По результатам выполения указанных выше научных исследований на базе лаборатории психонейрохирургии ЦНИЛ ММИ проведены два Республиканских научно-практических семинара: "Перекисное окисление липидов в патогенезе черепно-мозговой травмы" (Минск, 1986 г.) и "Клинические аспекты современной проблемы функциональной асимметрии мозга" (Минск, 1989 г.)
Цель исследования - на основе клинического, инструментального и биохимического исследований изучить значение перекисного окисления липидов в патогенезе очаговых травматических повреждений головного мозга и разработать комплексную систему лечения больных с черепно-мозговой травмой с применением антиоксидантов.
Задачи исследования А. В экспериментальной части:
1. Провести комплексный анализ состояния процессов ПОЛ в структурах головного мозга лабораторных животных в различные сроки после ЧМТ;
-
Изучить зависимость антиоксидантного действия препарата эмоксипин от его концентрации в модельных системах, содержащих ткань мозга;
-
Исследовать влияние парентерального введения эмоксишша на ПОЛ в головном мозге лабораторных животных с ЧМТ;
-
Определить в эксперименте влияние эмоксипина на степень выраженности посттравматического отека головного мозга;
-
В условиях хронического эксперимента изучить динамику структурно-морфологических изменений в ткани мозга лабораторных животных с ЧМТ на фоне введения эмоксипина;
6. Провести скриннинг ряда впервые синтезированных АО
(производных галловой, тиофосфоновой кислоты, дву - и три-
замещенных фенолов) и выявить среди них наиболее эффективные
ингибиторы ПОЛ;
7. На модели ЧМТ у лабораторных животных изучить влияние
впервые синтезированных АО на концентрацию продуктов ПОЛ в
ткани мозга, экспериментально обосновать возможность их применения
в остром периоде ЧМТ;
8. На культуре клеток ткани головного мозга лабораторных животных определить биологическую активность среднемолекулярных пептидов (СМП), выделенных из плазмы крови и ликвора больных с тяжелой ЧМТ.
Б. В клинической части:
1. Провести клиническое изучение лечебной эффективности препарата эмоксипин у больных с ОТП головного мозга;
-
При динамическом КТ исследовании уточнить особенности эволюции патоморфологических изменений в мозге больных с ОТП мозга на фоне применения эмоксишша;
-
Изучить эффективность хирургических методов лечения ОТП головного мозга и уточнить показания к их применению у больных с очагами размозжения и внутрнмозговыми гематомами в зависимости от вида и сроков формирования компремирующего субстрата, выраженности компрессионно-дислокационных проявлений;
-
В условиях мониторинга клинико-неврологических проявлений острого периода ОТП мозга и клинико- катамнестического наблюдения за пострадавшими провести сравнительное изучение влияния базисной схемы лечения и комплексной терапии с применением эмоксипина на ближайшие результаты и исходы повреждения;
-
Разработать методику интенсивной терапии очаговых ушибов и размозжений мозга с применением эмоксипина и изучить ее эффективность с учетом патогенеза и особенностей клинического течения ЧМТ;
6. Изучить, на основании оценки индивидуальных профилей функциональной асимметрии (ФА) мозга, динамику уровня компенсации церебральных функций в различные периоды травмы и выделить типы изменений ФА;
7. Изучить динамику индивидуальных профилей ФА у пациентов с ушибами мозга под воздействием комплексного лечения с применением эмоксипина.
Научная новизна полученных результатов
Впервые проведено систематическое изучение динамики содержания продуктов ПОЛ в ткани мозга лабораторных животных с ЧМТ и патогенетической роли перекисного окисления в развитии травматической болезни мозга.
Обнаружена гетерогенность активации ПОЛ в структурах мозга лабораторных животных, что проявляется избирательно повышенной чувствительностью стволовых структур мозга к усилению перекисного окисления при ЧМТ.
Впервые выявлено лечебное действие водорастворимого антиоксидантного препарата эмоксипина у животных с ЧМТ, проявившееся снижением летальности и ослаблением клинических проявлений травматического повреждения мозга.
Впервые показано, что под влиянием внутривенного введения эмоксипина животным с травматическим повреждением головного мозга происходит нормализация уровня общей воды и концентрации осмогенных электролитов в ткани мозга.
Исследования морфологических изменений в мозге животных с ЧМТ показали благоприятные изменения гистоструктуры мозга при применении эмоксипина. Это выражалось в ускорении темпа адаптационно-восстановительных процессов в нейронах и глии, а также снижением степени выраженности отека нервной ткани.
Впервые на культуре ткани головного мозга установлено прямое цитотоксическое действие СМП из плазмы крови и ликвора больных с ОТП мозга. Обоснована патофизиологическая связь активации ПОЛ и протеолиза при травматическом повреждении мозга.
В экспериментальных условиях показана взаимосвязь морфо-функциональных изменений и гистоструктуры мозга с фазой травматического процесса при применении эмоксипина.
Проведенный направленный поиск в ряду производных галловой и тиофосфоновой кислоты, дву- и тризамещенных производных фенолов привел к созданию нового класса соединений с выраженным антиоксидантным эффектом.
Впервые на клиническом материале изучены основные фармакологические свойства и раскрыты некоторые механизмы лечебного действия эмоксипина при ЧМТ.
Впервые обоснована и клинически апробирована схема терапии ОТП мозга, включающая, помимо общепринятых базисных лечебных мероприятий, применение антиоксиданта эмоксипина. Определены показания к применению эмоксипина у больных с ЧМТ, способы введения, оптимальные лечебные дозы и продолжительность курса лечения.
Уточнены принципы дифференцированного лечения ОТП, учитывающие патогенетическое значение активации ПОЛ и предусматривающие включение в комплексную интенсивную терапию травматического поражения мозга антиоксидантов.
Впервые предложен способ лечения ОТП мозга, включающий
введение синтетического водорастворимого антиоксиданта эмоксипина,
который позволяет расширить спектр воздействия комплексной
патогенетической терапии, уменьшить количество вводимых
препаратов, сократить длительность лечения больных в стационаре.
Установлена корреляционная зависимость между тяжестью клинических проявлений ЧМТ и частотой отличающихся по степени нарушения профилей ФА.
Впервые, на основании анализа динамики индивидуальных профилей ФА больных с ОТП головного мозга, выявлено облегчающее действие эмоксипина на ассоциативные процессы, лежащие в основе интегративной деятельности мозга.
Совокупность полученных в диссертационной работе данных, основывающихся на результатах комплексного клинического и КТ обследования больных и данных эксперимента, позволила осуществить концептуальный подход к применению антиоксидантной терапии очаговых травматических повреждений головного мозга.
Практическая значимость работы
На основании данных, полученных в ходе выполнения настоящей работы, предложена научная концепция об универсальности свободно-радикальных механизмов патогенеза ОТП мозга.
Выдвинутые в работе теоретические положения и практические рекомендации могут служить основой для целенаправленного и более активного включения методов анализа и фактических достижений мембранологии и нейрохимии в разработку новых эффективных средств профилактики и коррекции молекулярно-клеточных нарушений при ЧМТ.
Обоснована необходимость применения при ОТП мозга водорастворимого ингибитора ПОЛ - эмоксипина.
Изучена терапевтическая эффективность и определены показания
для применения впервые внедренного метода лечения ОТП мозга -
внутривенной инфузии препарата эмоксипин. Интенсивная терапия
тяжелой ЧМТ с включением в нее эмоксипина, позволяет, благодаря
его комплексному воздействию, расширить границы адаптации и
увеличить функциональную сохранность ткани головного мозга,
улучшить результаты социально-трудовой реабилитации
пострадавших.
Определены клинико-компьютерно-томографические критерии для включения в интенсивную терапию больных с ЧМТ указанного препарата.
На основании изучения отдаленных результатов лечения уточнены показания к хирургическому лечению и интенсивной терапии очаговых ушибов, размозжений, внугримозговых гематом.
Предложенная схема лечения ОТП мозга способствует ускорению репаративных процессов в ткани мозга, сокращению сроков пребывания больных в стационаре.
Разработаны подходы для количественного определения нейротоксических эффектов СМП в перевиваемых культурах ткани головного мозга лабораторных животных и человека.
Изучены свойства ряда впервые синтезированных соединений,
обладающих антиоксидантным действием, которые создают
перспективу разработки нового класса лекарственных препаратов [А.с. N 1452087 и N 1498033].
Создана компьютеризированная версия формализованной истории болезни больного с ЧМТ, что может послужить основой для организации национального банка данных Республики Беларусь по травме центральной нервной системы.
Полученные в ходе выполнения работы данные способствовали организации на ОАО "БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ" при поддержке администрации предприятия, Комитета по фармацевтической и микробиологической промышленности РБ и Беларуско-Американского СП "МЕДАВИТ" выпуска эмоксипина, что практически обеспечило потребность лечебно-профилактических учреждений Беларуси в данном препарате, а клиника неврологии и нейрохирургии ММИ с лабораторией психонейрохирургии ЦНИЛ ММИ стали научно-методическим центром РБ по применению новых фармацевтических средств для лечения ЧМТ и сосудистых заболеваний ЦНС.
Практические выводы и рекомендации, вытекающие из результатов исследования, используются в лечебной работе в клинике неврологии и нейрохирургии ММИ, отделениях нейрохирургии, реанимации и интенсивной терапии 9-й и 5-й клинической больницы г.Минска, отделениях нейрохирургии Могилевской городской больницы скорой медицинской помощи, Брестской, Гродненской и Витебской областных больниц, Барановической и Новополоцкой ЦРБ. Основные положения и выводы диссертации включены в курс лекций по нейрохирургии на кафедре неврологии и нейрохирургии ММИ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Черепно-мозговая травма сопровождается возрастанием интенсивности процессов перекисного окисления липидов в структурах мозга лабораторных животных, а использование эмоксипина приводит к нормализации его уровня, снижению летальности и уменьшению степени выраженности клинических проявлений травмы;
2. Синтетические антиоксиданты, относящиеся к группе полидисульфидов галловой кислоты, производных тиофосфоновой кислоты, дву- и гризамещенных фенолов могут являться базисными
соединениями для разработки патогенетических средств коррекции метаболизма мозга при его травматическом повреждении.
3. В клинических проявлениях, течении и исходах очаговых травматических поражений головного мозга существенная роль принадлежит активации свободнорадикального перекисного окисления липидов;
4. Интенсивная терапия очаговых травматических поражений мозга
с применением эмоксипина, при условии отстутствия клинических и
компьютерно-томографических признаков выраженного вторично-
дислокационного поражения стволовых структур мозга, позволяет, в
большинстве случаев, отказаться от хирургического лечения и
обеспечить удовлетворительные исходы;
5. Б крови и ликворе больных с тяжелыми очаговыми
травматическими поражениями мозга возрастает концентрация
среднемолекулярных пептидов, оказывающих значительное
повреждающее воздействие на нервную ткань.
Апробация результатов диссертации
Материалы диссертации были представлены и обсуждались на
научных сессиях НИЙ неврологии, нейрохирургии и физиотерапии
МЗ РБ (1994, 1995 гг.), заседаниях научного общества нейрохирургов
РБ (1993, 1995 гг.), на 1 Всесоюзной конференции "Принципы и
механизмы деятельности мозга" (Ленинград, 1985), на 3 (Москва, 1989) и
4 (Москва, 1992) Всесоюзной конференции "Биоантиоксидант", на 4
Всесоюзном съезде нейрохирургов (Ленинград, 1988), на
Республиканском научно-практическом семинаре "Перекисное окисление липидов при черепно-мозговой травме" (Минск, 1988), на Республиканском совещании-семинаре "Клинические аспекты современной проблемы функциональной асимметрии мозга" (Минск, 1989 г.), на 9 Международном конгрессе нейрохирургов (Нью Дели, 1989), на 5 конгрессе нейрохирургов стран Балтии (Таллин, 1990), на Всесоюзном симпозиуме "Механизмы адаптационного процесса в остром периоде черепно-мозговой травмы" (Новосибирск, 1990), на 9 (Москва, 1991) и 10 (Берлин, 1995) Европейском конгрессе нейрохирургов , Итоговой конференции отраслевой программы С.09 "Травма ЦНС" (Одесса, 1992), на Всесоюзной конференции "Медико-биологические аспекты применения ангиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение)" (Москва, 1992).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 36 работ, издана 1 монография, получено 2 авторских свидетельства на изобретения.
Структура и обьем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, . 5 глав, обсуждения результатов, заключения, выводов, указателя литературы и 2 приложений. Она изложена на 149 страницах текста, содержит 46
рисунков и 34 таблицы. Список цитируемой литературы включает 347 источников.