Введение к работе
Актуальность темы. Рак щитовидной железы (РЩЖ) – наиболее
часто встречающаяся опухоль эндокринной системы (Fleming I.D. et al.,
1998; Davies L., Welch H., 2006;). В России отмечается увеличение
количества больных РЩЖ с 55,0 на 100 000 населения в 2003 г., до 93,2 в
2013 г., когда было выявлено 9 092 новых случаев заболевания (Состояние
онкологической помощи.., 2014). Папиллярный рак является наиболее
распространенным гистологическим типом РЩЖ, увеличение
заболеваемости которым связано и с улучшением диагностики этого вида рака, особенно микрокарцином папиллярного строения (Васьков В.М. и др., 2003; Leenhardt L. et al., 2004).
Общепринятым методом диагностики папиллярного РЩЖ является
тонкоигольная аспирационная биопсия, которая имеет высокую
диагностическую точность. Однако возможности этого исследования в
отношении выявления фолликулярного варианта папиллярного рака
ограничены. Нередко у больных диагностируется фолликулярная опухоль,
после чего выполняется неадекватный объем операции, что требует
впоследствии повторного вмешательства в объеме завершающей
тиреоидэктомии (Любаев В.Л. и др., 2007; Назаров В.А., Вон С.А., 2009).
Таким образом, повышение чувствительности и специфичности
дооперационной диагностики РЩЖ важно с точки зрения выработки
дальнейшей тактики лечения. Однако принятая в настоящее время тактика
лечения и, в частности, хирургическая тактика, основана на
гистологической классификации и стадии по TNM (Cooper D.S. et al., 2006). В связи с этим возникает проблема не только своевременной и точной диагностики, но и прогнозирования течения опухолевого процесса, что позволит выбрать оптимальный для каждого пациента алгоритм лечения. Индивидуальный подход с учетом прогностических критериев может позволить улучшить отдаленные результаты лечения.
Степень разработанности темы исследования. В настоящее время
большинство исследователей рассматривают в качестве перспективных
подходов к диагностике онкозаболеваний использование достижений
молекулярной генетики, способствующих поиску и внедрению новых
диагностических онкомаркеров (Коган Е.А. и др., 2006; Agretti P. et al.,
2012). Появились сообщения о возможности использования
молекулярного анализа различных мутаций, в частности, BRAF-мутации в образцах тонкоигольной пункционной биопсии в качестве факторов прогноза РЩЖ (Bellevicine C. et al., 2012; Romei C. et al., 2012). Исследователи полагают, что внедрение такого подхода в клиническую
практику повысит диагностическую точность цитологического
исследования пунктатов из узлов щитовидной железы (ЩЖ) и будет способствовать улучшению дооперационной диагностики РЩЖ. В этом аспекте активно обсуждается вопрос прогностической ценности BRAF-мутации (Румянцева У.В. и др., 2006; Elisei R. et al., 2012). Однако, сведения о частоте встречаемости данной мутации при различных вариантах папиллярного РЩЖ, а также о ее диагностической и прогностической значимости единичны и не систематизированы. Представляется, что дальнейшее получение и анализ информации позволит улучшить диагностику и хирургическую тактику лечения РЩЖ, и, соответственно, повысить клиническую эффективность лечения данной категории больных.
Цель исследования – совершенствование хирургической тактики лечения папиллярного рака щитовидной железы за счет внедрения в дооперационную диагностику определения мутации гена BRAF V600E.
Задачи исследования:
-
Разработать и апробировать методы определения BRAF-мутации в материале тонкоигольной аспирационной биопсии и парафинизированных блоках у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы.
-
Провести сравнительный анализ частоты встречаемости спорадической мутации гена BRAF в различных вариантах высокодифференцированного рака щитовидной железы в популяции жителей Санкт-Петербурга.
-
Оценить диагностическую ценность выявления BRAF-мутации в дооперационном выявлении папиллярного рака щитовидной железы.
-
Изучить прогностическое значение наличия BRAF-мутации у больных раком щитовидной железы.
-
Разработать хирургическую тактику лечения папиллярного рака щитовидной железы с учетом диагностических и прогностических возможностей генетических методов.
Научная новизна. В работе впервые определена роль выявления мутации гена BRAF V600E в качестве фактора, определяющего тактику хирургического лечения папиллярного рака щитовидной железы.
Впервые выявлены взаимосвязи наличия мутации гена BRAF в ткани щитовидной железы с клиническими и морфологическими особенностями рака щитовидной железы, а также определена прогностическая значимость данного фактора.
Продемонстрированы возможности нового высокотехнологичного метода исследования – определения мутации гена BRAF в материале
тонкоигольной аспирационной биопсии образований щитовидной железы, на основании полученных данных обоснованы направления дальнейшего совершенствования алгоритмов диагностики и хирургического лечения рака щитовидной железы.
Практическая значимость работы. Разработан и апробирован метод определения BRAF-мутации у пациентов с папиллярным раком щитовидной железы, доказана его эффективность. Результаты работы подтвердили высокую диагностическую значимость определения мутации гена BRAF, что позволяет значительно улучшить дооперационную диагностику и усовершенствовать тактику хирургического лечения папиллярного рака щитовидной железы путем выполнения оптимального объема оперативного вмешательства.
Новый подход к диагностике узловых образований щитовидной
железы на основе использования методов ультразвукового,
цитологического и молекулярно-генетического анализа позволяет
уточнить прогноз заболевания и оптимизировать диагностические и лечебные протоколы при раке щитовидной железы.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Мутация гена BRAF V600E является диагностическим маркером папиллярного рака щитовидной железы. Выявление мутации гена BRAF V600E может быть использовано в качестве дополнительного метода дооперационной диагностики папиллярного рака щитовидной железы.
-
BRAF-мутация является фактором неблагоприятного прогноза при папиллярном раке щитовидной железы.
-
Выявление BRAF-статуса опухоли на дооперационном этапе позволяет оптимизировать хирургическую тактику лечения папиллярного рака щитовидной железы за счет индивидуального подхода к выбору объема оперативного вмешательства.
Внедрение в практику. Предлагаемый метод определения мутации гена BRAF V600E используется в практической работе онкологического отделения клиники общей хирургии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова (СПб., ул. Л. Толстого 6-8). Полученные результаты используются при подготовке студентов, аспирантов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедре общей хирургии (СПб., ул. Л. Толстого 6-8).
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и
обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвещенной
80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова (Санкт-
Петербург, 2011); II Всероссийском конгрессе с участием стран
СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2014);
Ежегодном европейском тиреодологическом конгрессе (Сантьяго де
Компостело, Испания, 2014); 2445 заседании Хирургического общества Пирогова (Санкт-Петербург, 2015).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них: 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, и 1 статья в зарубежном медицинском журнале.
Личное участие автора в получении результатов. Автором лично
выполнено планирование исследования, проведен ретроспективный
анализ у 100% больных. Осуществлялись обследование и подготовка
пациентов к операции. Около 70% больных, включенных в исследование,
было прооперировано при непосредственном участии автора,
15% операций выполнил самостоятельно. Автор освоил методы,
применяемые для получения и оценки результатов, провел сравнительное
исследование данных основных клинических, лабораторных и
инструментальных исследований. Автором выполнены анализ,
статистическая обработка и описание материала.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на
119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора
литературы, описания материалов и методов исследования, главы
результатов собственных исследований, обсуждения полученных
результатов, выводов, практических рекомендаций, списка
использованной литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 1 рисунком. Указатель использованной литературы содержит 256 библиографических источников, в том числе 87 отечественных и 169 иностранных публикаций.