Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные подходы к обследованию и лечению пациентов с хронической анальной трещиной 10
1.2. Возможности и перспективы использования ранозаживляющих эффектов кондиционных сред мезенхимальных стволовых клеток в современной колопроктологии 23
Глава 2. Материалы и методы исследования 28
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 28
2.2. Клинические и инструментальные методы исследования 33
2.3. Статистическая обработка данных 38
Глава 3. Методологические аспекты миниинвазивного лечения хронической анальной трещины с использованием интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды мезенхимальных стволовых клеток 39
3.1. Состав и свойства кондиционной среды мезенхимальных стволовых клеток 39
3.2. Метод миниинвазивного лечения хронической анальной трещины с использованием интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды мезенхимальных стволовых клеток (техника операции) 42
Глава 4. Результаты и обсуждение. ближайшие и отдаленные результаты миниинвазивного лечения хронической анальной трещины с использованием интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инсталляциями кондиционной среды мезенхимальных стволовых клеток 48
4.1. Сравнительный анализ ближайших результатов ИБКС и стандартных хирургических вмешательств 48
4.2. Сравнительный анализ отдаленных результатов ИБКС и стандартных хирургических вмешательств 56
4.3. Алгоритм лечения хронической анальной трещины с использованием метода интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды МСК 59
Заключение 62
Выводы 76
Практические рекомендации 78
Список условных сокращений 79
Список литературы 80
- Современные подходы к обследованию и лечению пациентов с хронической анальной трещиной
- Метод миниинвазивного лечения хронической анальной трещины с использованием интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды мезенхимальных стволовых клеток (техника операции)
- Сравнительный анализ ближайших результатов ИБКС и стандартных хирургических вмешательств
- Алгоритм лечения хронической анальной трещины с использованием метода интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды МСК
Введение к работе
Актуальность проблемы
Анальная трещина является одним из наиболее распространенных заболеваний аноректальной области. Доля анальных трещин среди заболеваний толстой кишки составляет 11–15%, а заболеваемость колеблется от 20 до 23 на 100 000 взрослых в год (Аминев А.М., 1979; Бородин О.Г. и др., 2000; Воробьев Г.И., 2001; Ривкин В.Л., 2009; Beaty J.S., Shashidrahan M., 2016; Sanchez R.A. et al., 2016; Schlichtemeller S., Engel A., 2016). Эта проблема имеет как медицинский, так и социальный аспект, поскольку анальная трещина встречается главным образом у лиц молодого и среднего возраста, то есть у наиболее трудоспособной части населения.
Установлено, что в патогенезе хронической анальной трещины ведущую роль играют спазм внутреннего сфинктера и ишемия анодермы, поэтому большинство методов лечения направлены на сокращение анального давления. (Багдасарян С.Л., 2010; Воробьев Г.И., 2001; Черкасов М.Ф., Грошилин В.С., Татьянченко В.К., 2009; Шелыгин Ю.А., Подмаренкова Л.Ф., Жарков Е.Е., 2005; Эктов В.Н., 1984; Arroyo S.A. et al., 2005; Bansal A. R. et al., 2016; Fruehauf H. et al., 2006; Sanchez R.A. et al., 2004; Vaithianathan R., Panneerselvam S.). Консервативное лечение, в том числе с помощью самых современных средств медикаментозной релаксации внутреннего сфинктера, лишь немного превосходит плацебо по эффективности. Частота рецидивов в течение первого года после завершения лечения может достигать 33% (Agrawal V., Kaushal G., Gupta R., 2013; Bansal A.R. et al., 2016; Bobkiewicz A., Francuzik W., Krokowicz L. et al., 2016; Schlichtemeller S., Engel A., 2016; Shrivastava U.K. et al., 2007). Причинами столь высокой частоты рецидивов считаются развитие толерантности к органическим нитратам, а также рубцовые и воспалительные изменения в анальном канале в виде сторожевого бугорка, гипертрофированного анального сосочка, рубцевания краев трещины. Поэтому основными методами лечения хронической анальной трещины являются хирургические. Среди них «золотым стандартом» считается иссечение анальной трещины в сочетании с одним из вариантов сфинктеротомии (Воробьев Г.И.,
2001; Грошилин B.C., 2010; Черкасов М.Ф., Грошилин В.С., Татьянченко В.К., 2009; Шелыгин Ю.А., Подмаренкова Л.Ф., Жарков Е.Е., 2005; Эктов В.Н., 1984; Arroyo S.A. et al., 2005; Liang J., Church J. M., 2015; Ravikumar M., Tarun J., Santosh B. et al., 2017; Sanchez R.A. et al., 2004). Однако в отдаленные сроки после этой операции частота рецидивов может достигать 11,7%, а частота развития анального недержания — 35,1% (Джапаридзе Б.В., 2005; Полетов Н.Н. и др., 2003; Ривкин В.Л., 2009; Шелыгин Ю.А., Подмаренкова Л.Ф., Жарков Е.Е., 2005; Ammari F.F., Bani K.E., 2004; Chaudhuri S. et al., 2001; Tocchi A. et al., 2004). Учитывая потенциальные риски недержания, в последнее десятилетие идет активный поиск новых альтернативных методов сокращения анального давления, позволяющих избежать обширного хирургического вмешательства.
Перспективным новым фармакологическим препаратом для снижения анального давления является ботулинический токсин типа А (БТА) — один из 8 экзотоксинов, выделяемых бактерией Clostridium botulinum (Bobkiewicz A., Francuzik W., Krokowicz L. et al., 2016; Brisinda G. et al., 2004; ., 1997; Lindsey I., 1947). После внутримышечных инъекций БТА развиваются два эффекта: прямое ингибирование альфа-мотонейронов в нервно-мышечных синапсах и ингибирование холинергических синапсов гамма-мотонейронов в интрафузальных волокнах. Клинически это проявляется выраженной релаксацией инъецированных мышц и значительным уменьшением болевого синдрома после инъекции. Клинический эффект БТА проявляется уже на 2–3-й дни, а максимально реализуется в сроки до 3 недель. Это связано с тем, что реализация действия токсина в пресинаптических окончаниях и блокада пресинаптической мембраны занимают от 1 до 3 дней (Arroyo S.A. et al., 2005; Bobkiewicz A., Francuzik W., Krokowicz L. et al., 2016). Хотя эффект препарата сохраняется в течение 4–8 мес, полное заживление анальной трещины происходит лишь у 80% пациентов. БТА обладает дозозависимым эффектом, что позволяет при правильном подборе дозы и точек инъекций добиться частичной химической денервации, не сопровождающейся нарушением функции сфинктера. Вместе с тем, в немногочисленных публикациях, посвященных данному методу лечения, нет однозначных рекомендаций по методике интрасфинктерного введения ботулотоксина, не
разработаны показания и противопоказания к его использованию, недостаточно изучены осложнения метода, а также отдаленные результаты и изменения качества жизни (Yurko Y., Crockett J.A., Culumovic P.J., 2014). Кроме этого, практически не изучен такой важный вопрос, как сочетание интрасфинктерного введения ботулотоксина с местным лечением анальной трещины, в частности, препаратами на основе кондиционных сред культур мезенхимальных клеток, которые активно изучаются в последнее время как перспективные средства для заживления хронических ран (Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л., 2003; Dash B.C., El-Deiry W.S., 2004). Все вышесказанное свидетельствует об актуальности планируемого исследования и определяет его цель.
Цель исследования — повысить эффективность лечения пациентов с хроническими анальными трещинами за счет разработки малоинвазивного метода интрасфинктерной ботулинотерапии в сочетании с инстилляциями кондиционной среды мезенхимальных клеток.
Задачи исследования
-
Разработать метод лечения хронической анальной трещины с помощью интрасфинктерной ботулинотерапии в сочетании с внутриректальными инстилляциями кондиционной среды (ИБКС)
-
Провести сравнительный анализ ближайших результатов лечения методом ИБКС и традиционными хирургическими методами у пациентов с хроническими анальными трещинами
-
Провести сравнительный анализ отдаленных результатов лечения методом ИБКС и традиционными хирургическими методами у пациентов с хроническими анальными трещинами
-
Разработать алгоритм лечения хронической анальной трещины с использованием метода ИБКС, сформулировать показания и противопоказания к его применению
Научная новизна работы
Разработан метод интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды мезенхимальных стволовых клеток, который не требует госпитализации пациента, использования дорогостоящих хирургических инструментов и
сложных электронных устройств, доступен для быстрого освоения специалистами-колопроктологами.
Установлено, что ближайшие и отдаленные результаты лечения данным методом не уступают результатам стандартного хирургического лечения пациентов с хронической анальной трещиной при лучшем профиле безопасности.
Разработан алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у пациентов с хронической анальной трещиной с использованием интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды МСК, определены показания и противопоказания к его применению.
Теоретическая и практическая значимость
Внедрение результатов настоящего диссертационного исследования в практику позволит улучшить результаты диагностики и лечения пациентов с хронической анальной трещиной на основе рационального выбора малоинвазивных вмешательств, в том числе с использованием разработанного метода интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды МСК.
Положения, выносимые на защиту
-
Разработанный метод интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды мезенхимальных стволовых клеток прост в применении и доступен для быстрого освоения специалистами-колопроктологами.
-
Ближайшие и отдаленные результаты лечения данным методом не уступают результатам стандартного хирургического лечения пациентов с хронической анальной трещиной при лучшем профиле безопасности.
3. Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у пациентов
с хронической анальной трещиной с использованием интрасфинктерного
введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями
кондиционной среды МСК, показания и противопоказания к его применению.
Апробация результатов диссертации
Материалы исследования доложены на 1-м EHA-SWG-научном заседании по терапии мезенхимальными стромальными клеками, Амстердам, Нидерланды,
2017 года; на III национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 15–18 ноября, 2017 года); XII Съезде хирургов России, Ростов-на-Дону, 2015 года, представлены на XVIII Съезде Общества эндоскопических хирургов России (Москва, 17–19 февраля 2015 года), 7-м конгрессе ECCO, Барселона, Испания; обсуждены на совместном заседании кафедр общей хирургии; оперативной хирургии и топографической анатомии, факультетской хирургии, хирургических болезней ИДПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко; на совместной конференции кафедры хирургии с курсами онкохирургии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства, кафедры общественного здоровья и здравоохранения Института постдипломного профессионального образования ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна и секции по биомедицинским и клиническим технологиям» Ученого совета ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им А.И. Бурназяна ФМБА России (27 апреля 2017 года, протокол № 2704/14-02).
Внедрение результатов в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская поликлиника №11 Департамента здравоохранения города Москвы» (главный врач: Резанцева Наталья Павловна, тел. 84991380009), а также в практику работы Филиала ФБЛПУ «ЛРЦ» «Подмосковье» ФНС России (главный врач: Рудакова Людмила Петровна, тел.84956703507). Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре хирургии с курсами онкохирургии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства, кафедре общественного здоровья и здравоохранения Института постдипломного профессионального образования ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им А.И. Бурназяна и секции по биомедицинским и клиническим технологиям» Ученого совета ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им А.И. Бурназяна ФМБА России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и получен патент на изобретение (Патент РФ RU №2537230. Способ лечения анальной трещины / П.Л. Щербаков, И.И. Грибанов, О.В. Князев; заявл. 12.11.13; опубл. 31.10.14).
Объем и структура диссертации
Современные подходы к обследованию и лечению пациентов с хронической анальной трещиной
Анальная трещина представляет собой язвенный дефект анального канала, расположенный дистальнее зубчатой линии. В исследованиях, посвященных статистике болезней толстой кишки и заднего прохода у взрослого населения, анальная трещина находится на третьем-четвертом месте по частоте (от 8,5 до 16%), уступая лишь геморрою, колитам, парапроктиту. Заболеваемость составляет 20-23 случая на 100000 взрослого населения в год, при этом женщины страдают в 1,5-2 раза чаще мужчин [4; 14; 15; 50; 110; 161]. Анальная трещина встречается в основном у людей трудоспособного возраста — от 35 до 60 лет [4; 14; 15; 50; 88; 176]. Почти в 90% случаев идиопатическая трещина локализуется на задней полуокружности анального канала, но она также может образоваться на передней полуокружности. Боковые трещины должны вызывать подозрение на наличие таких заболеваний, как болезнь Крона, туберкулез, сифилис, ВИЧ/СПИД, псориаз и рак анального канала [15].
Острая трещина выглядит как простой разрыв в эпителиальной выстилке анального канала, в то время как хроническая трещина характеризуется длительностью заболевания не менее 8-12 недель, наличием местного отека и фиброза. В основании трещины могут быть видны волокна внутреннего анального сфинктера.
Основным клиническим симптомом анальной трещины является сильная боль во время и после дефекации. Кровотечение из прямой кишки, как правило, ограничивается следами крови на туалетной бумаге. По мнению Лезерсон И.Р. [37] яркая клиническая картина анальной трещины обусловлена тем, что воспаление пораженного участка стенки анального канала приводит к хроническому анальному невриту, проявляющемуся болями и рефлекторным спазмом сфинктера. Участок слизистой в указанной зоне, подвергаясь атаке вирулентной микрофлоры кишечника, воспаляется, фиброзируется, уплотняется, формируя хроническую анальную трещину. В дне трещины из-за перманентного неспецифического воспаления развиваются патологические изменения нервных структур пораженного участка стенки анального канала: нервы теряют оболочки, оголяются, что приводит к сильной боли. На фоне хронического воспаления края язвенного дефекта претерпевают фиброзные изменения, особенно в дистальной и проксимальной части трещины и, таким образом, образуются так называемые "сторожевые бугорки». Микроскопически выявляется дефект многослойного эпителия с утолщением по краям язвы. Дно хронической трещины, как правило, представлено зрелыми грануляциями или склерозированной соединительной тканью [15]. «Сторожевой бугорок» дистальнее трещины и гипертрофированный анальный сосочек в анальном канале проксимальнее трещины являются типичными сопутствующими признаками хронических трещин. Первый часто характеризуется пациентами как «болезненный геморрой», а второй можно обнаружить при эндоскопическом исследовании. После возникновения дефекта слизистой анального канала больные искусственно задерживают стул из-за сильных болевых ощущений, что в свою очередь способствует образованию в ампуле прямой кишки плотной каловой «пробки», которая при прохождении через анальный канал повторно травмирует поврежденные ткани анального канала, тем самым препятствуя заживлению трещины. Однако причиной разрыва тканей анального канала может быть не только нарушение опорожнения кишечника, но и воспалительные изменения стенки анального канала, возникающие при учащенном жидком стуле. В некоторых случаях трещина возникает в результате напряжения при родах или бытовой механической травме анального канала [9; 51; 58; 61].
На первостепенную роль спазма внутреннего сфинктера в механизме возникновения заболевания указывают авторы большинства публикаций, посвященных вопросам диагностики и лечения анальных трещин [15; 59; 62; 66; 80; 108; 112; 125; 173]. В целом ряде исследований доказано, что спазм анального сфинктера на 75-85% обусловлен сокращением внутреннего сфинктера [99; 109; 140; 167; 183], поэтому практически все оперативные вмешательства направлены на рассечение внутреннего сфинктера для ликвидации его спазма.
Для исследования функционального состояния запирательного аппарата прямой кишки в последнее время широко используется метод профилометрии. Впервые этот метод применил J.R. Hill в 1960 году для определения анального давления [124]. Было установлено, что на регистрируемые данные влияют размер катетера и скорость перфузии жидкости [87; 161]. Метод профилометрии позволяет получить данные о распределении внутриполостного давления («профиль давления») в покое и при волевом сокращении анального сфинктера и, тем самым, выявить нефункционирующие структуры жома заднего прохода [7; 54; 56; 135].
Хотя установлено, что главной причиной развития хронических анальных трещин является стойкий гипертонус внутреннего анального сфинктера [59; 86; 105; 142; 148], в литературе имеются сообщения о том, что примерно в 8% случаев формирование трещин возможно при нормальных или даже пониженных цифрах давления внутреннего сфинктера в покое [129]. Вместе с тем, как указывают вышеперечисленные авторы, в подобных случаях необходимо тщательное обследование пациента для исключения альтернативных причин образования язвы анального канала (болезнь Крона, туберкулез, сифилис, ВИЧ/СПИД, псориаз, рак и др.). Консервативное лечение анальной трещины начинается с мероприятий по нормализации стула, местных гигиенических процедур, диетотерапии. Для разрешения и предупреждения запоров рекомендуется включать в рацион питания пациентов грубую, богатую растительной клетчаткой пищу. Для того, чтобы разорвать «порочный круг» — «запоры–трещина–боль» — перед стулом рекомендуется назначать микроклизмы (50 г растительного масло + 150 г воды), либо очистительные клизмы в течение 10–14 дней, после стула — ректальные свечи и теплые сидячие ванночки, исключается алкоголь и острая пища [4; 15; 50].
В 1994 году P. Lohder [141] впервые предложил выполнять так называемую химическую сфинктеротомию местными аппликациями 0,2% глицерина тринитрата (нитроглицериновая мазь). Автор показал, что этот препарат быстро снижает максимальное давление сфинктера в покое, в среднем на 27%, что приводит к уменьшению болевого синдрома и к излечению 60–70% больных. R. Nelson et al. назначали аппликации 0,2% нитроглицериновой мази дважды в день в течение 6-8 недель. [151] и добились заживления 50% трещин. В то же время исследователи обращают внимание на относительно частые нежелательные побочные явления — головные боли (до 33%), снижение артериального давления, тахикардия, гиперемия лица, головокружения, субконъюктивальные кровоизлияния [32; 169]. Эти явления приводят к прекращению терапии у 10–15% больных. Кроме того, зачастую хорошие результаты лечения носят временный характер.
В лечении хронической анальной трещины могут также использоваться местные препараты блокаторов кальциевых каналов, которые отличаются меньшей частотой побочных эффектов, чем нитраты. U.K. Shrivastava et al. применяли 2% гель дилтиазема дважды в день в течение 6–8 нед и добились полного излечения хронической анальной трещины у 65% больных [178]. Вместе с тем, четкого консенсуса по дозированию и путям введения этих препаратов до настоящего времени не достигнуто. Побочные эффекты в виде головной боли, хотя и встречались реже, чем у нитратов, но в некоторых исследованиях достигали частоты 15–17% [91]. Пероральные блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) могут быть не менее эффективны, чем местные аналоги, что позволяет при небходимости менять путь введения этих лекарственных средств [76].
Перспективным новым фармакологическим препаратом для снижения анального давления является ботулинический токсин типа А (БТА) — один из 8 экзотоксинов, выделяемых бактерией Clostridium botulinum [92; 93; 130; 139]. Молекула БТА включает ряд компонентов: собственно нейротоксин, негемагглютинин и гемагглютинин. Последние два имеют большую молекулярную массу и препятствуют как расщеплению нейротоксина, так и быстрой диффузии его в окружающие ткани, что обеспечивает локальный уровень воздействия. Нейротоксин состоит из тяжелой (молекулярная масса 100 кДа) и легкой (молекулярная масса 50 кДа) цепей, связанных дисульфидной группой и одним атомом цинка. Тяжелая цепь взаимодействует со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь воздействует на фрагмент комплекса транспортных белков, которые отвечают за перенос везикул ацетилхолина к пресинаптической мембране. Эти белки представлены синаптосомоассоциированным протеином SNAP-25, синтаксином, синаптобревином. В цитозоле определенные серотипы ботулинического токсина (БТ) расщепляют различные субстраты. Самым действенным из БТ считается тип А. Для легкой цепи БТА характерна Zn2+-зависимая протеазная активность, специфичная по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомально-связанного протеина — SNAP-25. БТА избирательно расщепляет SNAP-25 (синаптосомоассоциированный протеин — транспортный белок), тормозя при этом слияние синаптических пузырьков, содержащих нейромедиаторы (ацетилхолин), с пресинаптической мембраной; ингибирует экзоцитоз и высвобождение нейромедиаторов в синаптическую щель.
Метод миниинвазивного лечения хронической анальной трещины с использованием интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды мезенхимальных стволовых клеток (техника операции)
Технология лечения ботулиническим токсином типа А и кондиционной средой культуры мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека включает 3 этапа.
1. Подготовительный: подготовка пациента к лечению;
2. Основной: процедура ботулинотерапии и инстилляция кондиционной среды;
3. Заключительный: последующие инстилляции кондиционной среды, соблюдение лечебно-охранительного режима и основных принципов домашнего ухода.
1. Первый (подготовительный) этап включает следующие мероприятия:
оценка общего состояния здоровья пациента, отсутствия абсолютных и относительных противопоказаний к процедуре (как общих, так и местных); получение информированного согласия пациента на проведение предстоящей процедуры, в котором отражена информация о механизме действия и сроках действия БТА, возможных осложнениях, необходимости соблюдения рекомендованного режима;
обеспечение строгого врачебного контроля при лечении ботулиническим токсином типа А пациентов с хроническими заболеваниями сердца, печени, легких, крови в стадии компенсации. Пациенты обычно не требуют особой подготовки перед проведением процедуры. Важно проведение общеклинического обследования, включающего клинический и биохимический анализы крови, анализ крови на выявление антител к ВИЧ, гепатиту С, исследование запирательной функции прямой кишки, аноскопия или ректороманоскопия, при необходимости — трансанальное УЗИ ректальным датчиком.
2. Второй этап лечения состоит из следующих процедур:
разведение ботулотоксина типа А (препарат «Лантокс»);
осуществление программы лечения: непосредственного применения ботулотоксина и кондиционной среды культуры МСК;
оформление протокола процедуры.
Разведение ботулинического токсина типа А: флаконы по 50 и 100 ЕД Для того, чтобы 1 деление шкалы инсулинового шприца объемом 1,0 мл содержало 1 ЕД раствора ботулотоксина, препарат следует разводить по схеме:
Во флаконы, содержащие 100 ЕД ботулотоксина типа А вводят:
2,0 мл 0,9% стерильного физиологического раствора для получения раствора концентрацией 50 ЕД/1мл, при которой 1 деление инсулинового шприца объемом 1 мл, градуированного на 50 делений, соответствует 1 ЕД ботулотоксина,
Или:
2,5 мл 0,9% стерильного физиологического раствора для получения раствора концентрацией 40 ЕД/1мл, при которой 1 деление инсулинового шприца объемом 1 мл, градуированного на 40 делений, соответствует 1 ЕД ботулотоксина.
Во флаконы, содержащие 50 ЕД ботулотоксина типа А вводят:
1,0 мл 0,9% стерильного физиологического раствора для получения раствора концентрацией 50 ЕД/1мл, при которой 1 деление инсулинового шприца объемом 1 мл, градуированного на 50 делений, соответствует 1 ЕД ботулотоксина,
1,25 мл 0,9% стерильного физиологического раствора для получения раствора концентрацией 40 ЕД/1мл, при которой 1 деление инсулинового шприца объемом 1 мл, градуированного на 40 делений, соответствует 1 ЕД ботулотоксина.
Технология проведения процедуры
Положение пациента — на спине в гинекологическом кресле с умеренно приподнятыми к животу конечностями, расположенными на подставках для ног. Операционное поле ограничено стерильными одноразовыми простынями.
Обработка перианальной кожи и доступной части анального канала осуществляется нераздражающим антисептическим раствором (мирамистин, хлоргексидин, раствор бетадина).
Обезболивание: местная аппликационная анестезия 5% лидокаин (крем «Эмла»), который врач наносит тонким слоем на перианальную область и анальную трещину в области предполагаемых инъекций. Обезболивание необязательно: при высоком болевом пороге, по согласованию с пациентом.
Дезинфекция кожи перианальной области и локально в месте инъекции БТА нераздражающим антисептиком.
Выбор точек введения препарата (рис. 4). Ориентиром служит линия Хилтона (белая линия, расположенная на границе внутреннего и наружного сфинктера). При максимально возможном произвольном расслаблении визуализируется и пальпируется межсфинктерная борозда, разделяющая наружный и внутренний сфинктеры. Наружный сфинктер как бы телескопически надвигается на нижний край внутреннего сфинктера. Перед каждой инъекцией пациента просят максимально расслабиться, пальпаторно определяя край внутреннего сфинктера.
Одноразовым инсулиновым шприцем с несъемной иглой диаметром 29-31 G, в область внутреннего анального сфинктера (толщина его от 30 до 50 мм) глубоко (на всю длину иглы) с каждой полуокружности в две точки вводят по 5 ЕД ботулотоксина типа А (препарат «Лантокс»), общей дозой 20 ЕД (рис. 5). Точки введения ориентировочно располагаются на 1, 5, 7, 11 часах по условному циферблату таким образом, чтобы трещина (или трещины) находилась между ними. Независимо от того 1 или 2 анальные трещины у пациента, всегда выбирается 4 точки введения препарата.
При выраженном сфинктероспазме и ярком болевом синдроме 4-6 ЕД ботулотоксина вводится дополнительно подкожно с дистального края анальной трещины для устранения спастического сокращения подкожной порции наружного сфинктера.
После инъекций перианальную область обрабатывают раствором антисептика, при помощи тонкого зонда перианальную область, анальный канал омывают КС культуры МСК костного мозга человека и per rectum вводят 20-30 мл препарата (рис. 6).
Процедура завершается наложением стерильной салфетки в перианальную область.
Сравнительный анализ ближайших результатов ИБКС и стандартных хирургических вмешательств
Ближайшие результаты лечения в обеих группах больных оценивали по следующим критериям:
1. Интенсивность болевого синдрома при дефекации (до лечения; на 5, 10, 21-й день после ИБКС или операции).
2. Оценка функционального состояния запирательного аппарата прямой кишки (до лечения; на 21-й день после ИБКС или операции).
3. Динамика заживления дефекта анодермы
4. Наличие и характер осложнений в ближайшем послеоперационном периоде
Интенсивность болевого синдрома в обеих группах оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы (VAS).
По сравнению с пациентами, подвергшимися стандартному хирургическому лечению, у пациентов из группы ИБКС наблюдалось достоверно более быстрое стихание болей (табл. 6, рис. 7). У большинства пациентов этой группы болевой синдром полностью купировался к 21 дню лечения. Достоверное различие выраженности болевого синдрома в основной и контрольной группах было подтверждено критерием Манна–Уитни (р 0,05).
Быстрое купирование болевого синдрома под действием ИБКС нашло отражение и в потребности в парентеральном введении аналгетиков после вмешательства. В основной группе такая необходимость возникла у 24 больных (20,3%), в контрольной — у всех 109 (100%) больных (результаты статистически значимо различаются, р 0,001), при этом у 11 пациентов контрольной группы (10,2%) в послеоперационном периоде потребовалось введение наркотических аналгетиков.
При оценке функционального состояния запирательного аппарата прямой кишки методом аноректальной профилометрии установлено (табл. 7), что к моменту начала лечения показатели среднего давления в анальном канале на уровне внутреннего сфинктера в покое в обеих группах значительно превышали норму, что говорит о наличии выраженного спастического состояния сфинктера (статистически значимые различия относительно нормы выявлены для обеих групп, р 0,05), и показатели практически не отличались в сравниваемых группах (статистически значимые различия не обнаружены, р 0,05).
У пациентов основной группы на 21 день после ИДКС среднее внутрианальное давление снизилось практически до нормальных значений и достоверно не отличалось в этот период от показателей пациентов, подвергшихся сфинктеротомии (р=0,361). Сократительная способность наружного сфинктера, которая оценивалась по величине максимального давления при волевом усилии (табл. 8), в результате проведенного лечения в обеих группах не пострадала.
Протяженность зоны высокого давления, которая соответствует проекции внутреннего и глубокой порции наружного сфинктера у всех обследованных пациентов находилась в пределах нормальных значений и на этапах лечения статистически значимых изменений не претерпевала.
Через 21 день после вмешательства заживление раны и полная эпителизация дефекта анодермы наблюдались у 108 (93,9%) пациентов основной группы и у 76 (73,1%) пациентов контрольной группы (р=0,041).
Эффективность метода ИДКС можно проиллюстрировать на следующем клиническом примере:
Больной А., 38 лет, обратился с жалобами на сильные боли в заднем проходе при дефекации и в течение 5-6 часов после нее, наличие полоски крови на кале, иногда следы крови на туалетной бумаге. Болен на протяжении 8 мес. В последние 2 нед интенсивность симптомов возросла. Лечился самостоятельно на протяжении 2 мес различными свечами и мазями, делал ванночки и микроклизмы с противовоспалительными и антисептическими препаратами, применял аппликации 0,2% нитроглицериновой мази — без значимых улучшений.
При осмотре перианальной области расчесов и мацерации нет, анус сильно сомкнут, не деформирован. После разведения краев заднего прохода на 6 часах по условному циферблату определяется линейный дефект анодермы (трещина-язва) с валикообразными каллезными краями размером 0,80,4 см, глубиной 0,3 см и поперечно исчерченным за счет белесоватых волокон дном (рис. 8). Наружный край трещины гипертрофирован (дистальный сторожевой бугорок). Пальцевое исследование болезненно, было выполнено после апликационной анестезии (5% лидокаин). Тонус сфинктера резко повышен, внутренние геморроидальные узлы слабо выражены, на высоте пальца грубой органической патологии нет.
Пациенту выполнена аноректальная профилометрия. Максимальное давление в анальном канале при волевом усилии составило 145,2 мм рт. ст. (норма 108,1±11,6 мм рт. ст.). Среднее давление в анальном канале в покое — 97,4 мм рт.ст. (норма 84,1±5,4 мм рт. ст.). Длина зоны высокого давления 2,3 см (норма 2,5±0,2). Максимальное и среднее давление в анальном канале в покое статистически достоверно превышают нормальные показатели, что свидетельствует о наличии спазма внутреннего сфинктера.
Педиатрическим ректоскопом выполнено обследование прямой кишки и ректо-сигмоидного отдела на участке до 20 см. Слизистая осмотренного участка толстой кишки не изменена, полипов, эрозий, язв не выявлено. В клиническом анализе крови отклонений от нормы нет.
Диагноз: хроническая задняя анальная трещина со спазмом внутреннего сфинктера.
После обработки перианальной области раствором мирамистина пациенту выполнены последоватнльно 4 инъекции в область внутреннего сфинктера по 5 ЕД БТА в точки на 1, 5, 7 и 11 часах по условному циферблату. Дополнительно подкожно с дистального края анальной трещины введено 3 ЕД препарата. При помощи тонкого зонда (трубочка от капельницы) выполнено орошение анального канала и анальной трещины кондиционной средой культуры МСК костного мозга человека (5 мл). Дополнительно с помощью микроклизмы введено 30 мл кондиционной среды культуры МСК. На перианальную область наложена стерильная салфетка, смоченная кондиционной средой культуры МСК. Пациенту рекомендованы ректальные свечи на жировой основе (с облепиховым маслом) перед и после стула, диета с повышенным содержанием пищевых волокон, исключением острой и раздражающей пищи. Ежедневное введение в прямую кишку по 25–30 мл кондиционной среды культуры МСК 1 раз на ночь.
На 5-й день после проведенного лечения болевые ощущения заметно уменьшились, следов крови на кале нет, на туалетной бумаге отмечает небольшое количество сукровичного отделяемого. Пальцевое исследование не вызывает выраженного болевого синдрома, гипертонус анального сфинктера менее выражен. К 14-му дню после лечения болевых ощущений нет, дефекация полностью безболезненна, следов крови на кале и туалетной бумаге не отмечается. При осмотре: на 6 часах раневой дефект отсутствует, анальная трещина полностью эпителизирована, дермальный рубец мягкий, без признаков воспаления (рис. 9). Пальцевое исследование безболезненно, тонус анального сфинктера удовлетворительный.
При трансанальной профилометрии на 21-й день после ИДКС максимальное давление в анальном канале при волевом усилии составило 107,4 мм рт. ст. (норма 108,1±11,6 мм рт. ст.). Среднее давление в анальном канале в покое – 79,4 мм рт.ст. (норма 84,1±5,4 мм рт. ст.). При контрольном осмотре через 12 мес рецидива анальной трещины не отмечено.
Периоперационные осложнения и нежелательные реакции в обеих группах встречались редко, носили транзиторный характер, и как правило, не требовали специального лечения (табл. 9).
В основной группе местные реакции на введение ботулотоксина у 2 пациентов проявлялись в виде транзиторной гиперемии кожи перианальной области, зуда и не сопровождались системными реакциями. В контрольной группе большинство осложнений было представлено небольшими подкожными гематомами, в основном после боковой сфинктеротомии. Во всех случаях специального лечения осложнений не потребовалось, за исключением катетеризации мочевого пузыря при задержке мочеиспускания.
Алгоритм лечения хронической анальной трещины с использованием метода интрасфинктерного введения ботулинического токсина в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды МСК
На основании полученных данных об эффективности (более быстрое заживление анодермы, снижение интенсивности болевого синдрома при дефекации, скорое восстановление функционального запирательного аппарата прямой кишки) и безопасности (менее частые осложнения в ближайшем операционном периоде, отсутствие необходимости общей анестезии при операции) метода интрасфинктерного введения БТ в сочетании с ректальными инстилляциями КС МСК; сравнительного анализа ближайших и отдаленных результатов лечения пациентов с хроническими анальными трещинами методом ИБКС и традиционными хирургическими методами, а также имеющихся литературных данных, нами разработан алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у пациентов с хронической анальной трещиной, учитывающий анамнез и результаты общеклинического обследования пациента, функциональное состояние запирательного аппарата прямой кишки, характер и особенности местных симптомов, сопутствующую патологию (рис. 11).
Таким образом, можно сформулировать показания к использованию метода интрасфинктерного введения БТ в сочетании с ректальными инстилляциями кондиционной среды МСК следующим образом: лечение хронической анальной трещины у пациентов с наличием спазма анального сфинктера, не отвечающих на местную терапию, в том числе с использованием нитратов и блокаторов кальциевых каналов или прекративших ее в связи с развитием нежелательных побочных реакций
Противопоказаниями к использованию данного метода, на наш взгляд, можно считать следующие состояния:
- хроническая анальная трещина без спазма сфинктера;
- наличие у больного с хронической анальной тещиной комбинированного геморроя III–IV степени, выраженного пектеноза, выпадающего фиброзного полипа, параректальных свищей;
- непереносимость ботулотоксинов.