Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные методы хирургического лечения метастатического поражения печени (обзор литературы) 12
1.1. Современное представление о метастатическом поражении печени 13
1.2. Хирургическое лечение метастатического поражения печени 17
1.3. Методы локальной деструкции метастатических поражений печени 22
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 34
2.2. Методы предоперационной подготовки 49
2.3. Методы обследования в послеоперационном периоде 52
2.4. Методы статистической обработки 53
Глава 3. Методы локальной термодеструкции (РЧА, МВА) 55
3.1. Радиочастотная абляция 55
3.2. Микроволновая абляция 67
Глава 4. Результаты лечения больных с метастатическим поражением печени с использованием методов локальной деструкции 83
4.1. Результаты лечения в первой клинической группе с использованием РЧА 83
4.2. Результаты лечения во второй клинической группе с использованием МВА 90
4.3. Сравнительный анализ лечения больных с метастатическим поражением печени 96
Заключение 105
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список сокращений и условных обозначений 129
Список литературы 130
Приложение 1. Таблицы расчета продолжительности жизни больных для построения графика Каплана-Мейера 152
- Современное представление о метастатическом поражении печени
- Общая характеристика клинических наблюдений
- Микроволновая абляция
- Сравнительный анализ лечения больных с метастатическим поражением печени
Современное представление о метастатическом поражении печени
Метастатическое поражение печени возникает после распространения злокачественных клеток из первичного очага в другом органе и называется вторичной опухолью печени. Наиболее частым источником метастазов печени являются новообразования органов желудочно-кишечного тракта, что напрямую связано с их анатомическими и физиологическими особенностями. По системе воротной вены идет метастазирование в печень, через нее происходит перенос опухолевых эмболов на прямую в капиллярную сеть органа, которая является первым фильтром. По секционным данным у 36–48% больных со злокачественными опухолями органов брюшной полости, выявляются метастазы в печени [1; 10; 26; 30; 39; 44; 71; 72; 119; 156]. Кроме того, злокачественные клетки могут попадать в печень и из органов, не дренируемых системой воротной вены.
Метастатическое поражение печени часто возникает при раке легких, раке молочной железы и меланоме, нередко диагностируется при раке предстательной железы, раке яичников и опухолях почки. К числу злокачественных новообразований, редко метастазирующих в печень, относятся рак глотки, рак мочевого пузыря, рак кожи и рак полости рта [4; 8; 10; 30; 34; 47; 83; 91; 121; 107]. В соответствии со статистическими данными частота метастазирования колоректального рака составляет 30-55%, рака желудка 17-50%, рака поджелудочной железы до 40%, рака молочной железы до 20%, рака легкого до 14%, а также меланомы до 2%, рака яичников 1%, шейки матки, почек, и другие [23; 30; 34; 37; 38; 44; 71; 72; 104; 119; 156].
При метастатическом поражении печени преобладают узловые формы опухоли. Очаги могут быть как одиночными, так и множественными, диаметром от нескольких миллиметров до значительных размеров, локализующихся в центре печени или на ее поверхности [4; 8; 13; 21; 24; 44; 49; 81; 105; 114; 142]. Гистологическая структура, как правило, соответствует структуре первичного очага [7; 26; 99; 141]. Развитие метастатического поражения печени клинически может протекать бессимптомно или проявляется общими признаками онкологического заболевания и часто выявляется раньше основного очага, свидетельствуя о запущенном онкологическом процессе [19; 24; 28; 75; 93; 107; 134].
Диагностируется по данным клинической картины, лабораторных методов и результатам инструментальных методов обследования: ультразвукового сканирования органов брюшной полости, мультиспиральной компьютерной и магниторезонансной томографии с внутривенным болюсным усилением и позитронно-эмиссионной томографии, что позволяет четко определить размеры, число опухолей в печени, метаболическую активность, локализацию, а также подтверждается на основании гистологического исследования биоптата опухолевого образования печени [4; 8; 13; 16; 46; 67; 114; 120; 142].
Из всего многообразия предложенных классификаций L.Gennari, J. Pettave, F. Mogenthaler (1978), I. Taylor (1981), R. Doci (1985), R. Bozzetti, F.Veronesi (1982) и прогностических критериев для метастатического поражения печени была выбрана классификация, предложенная L.Gennari , которая используется до сих пор для неколоректальных метастазов [118] (таблица 1, таблица 2) .
Как видно из таблиц 1 и 2 при I-ой стадии метастатического поражения печени, при наличии единичного метастаза, занимающего менее 25% объема печени, 5-ти летняя выживаемость после резекции печени составляет 20-42%. При II-ой стадии, при наличии множественных и билобарных метастазов объемом не более 25%, а также единичного метастаза объемом от 25 до 50% от объема печени средняя выживаемость составляет 10-14 месяцев и отмечается высокая вероятность рецидива.
При III стадии, при наличии множественных и билобарных метастазов объемом 25-50%, а также метастазов общим объемом более 50% от объема печени, после резекции отмечается 100% рецидив. При IV стадии при наличии метастазов общим объемом более 50% от объема печени, с нарушением ее функции и наличии внепеченочного распространения рака прогноз выживаемости крайне неблагоприятный [37; 44; 123].
Для колоректальных метастазов в печень в 1986 году S.C. Iwatsuki с соавторами была предложена, отдельная классификация mTNM, которая позволяет точнее оценивать стадию процесса и его прогноз (таблица 3) [32].
Лечение метастатического поражения печени предполагает мультидисциплинарный подход (онколог, химиотерапевт, радиолог, хирург, анестезиолог-реаниматолог, терапевт) [21; 32; 53; 73; 86; 92; 138; 158]. Выбор метода лечения зависит от стадии заболевания, функционального состояния печени, сопутствующей патологии [3; 40; 45; 55; 73; 87; 131; 139]. Одним из факторов, определяющих продолжительность жизни на ряду с выбранными методами лечения, являются сроки выявления метастатических очагов от момента их формирования.
Общая характеристика клинических наблюдений
В основе исследования положен ретроспективный и проспективный анализ лечения 120 больных с метастатическим поражением печени с использованием методов локальной термодеструкции, проходивших лечение в Университетской клинике МГМСУ им. А.И. Евдокимова на базе – ГКБ им. братьев Бахрушиных ДЗМ, ГКБ им. Д.Д. Плетнева ДЗМ ЛДП № 1, ОАО МК "СОЮЗ" в период с 2012 г. по 2017 г.
Все больные ранее получали комплексное лечение первичного очага, включающее хирургическое лечение в объеме R0 и лимфаденэктомия D1, D2, химиотерапевтическое лечение, радиотерапию по показаниям. Данных за отдаленное метастатическое поражение на этом этапе лечения не получено. В процессе динамического наблюдения, у данной группы больных, было выявлено изолированное метастатическое поражение печени. Критериями включения в исследование являлись: наличие метастатического поражения печени у ранее радикально прооперированных больных в объеме R0 и лимфаденэктомии D1, D2; количество очагов в печени не более четырех; максимальный диаметр очага до 40 мм; отсутствие цирроза печени класса С (по Чайлд-Пью); МНО от 0,8 до 1,5.
Критериями не включения являлись: не удалнный первичный очаг; локализация метастатического узла на расстоянии менее 1 см от магистральных желчевыводящих протоков, воротной вены и печеночных вен, из-за риска сдавления фиброзной тканью в зоне ранее выполненной абляции в послеоперационном периоде; количество очагов более четырех; диаметр очага свыше 40 мм; наличие цирроза печени класс С (по Чайлд-Пью); некоррегируемая коагулопатия; наличие внепеченочных метастатических очагов; наличие искусственного водителя ритма.
Критериями исключения являлись: выявление внепеченочных метастатических очагов в процессе лечения; прогрессирование метастатического поражения печени (увеличение количества очагов свыше четырех, увеличение в размерах свыше 40 мм); декомпенсация сопутствующей патологии; отказ больного от дальнейшего лечения. В исследование было включено 120 больных с метастатическим поражением печени. В возрасте от 30 до 83, средний возраст составил 62,25±17,6 года, женщин 68 (57%), мужчин 52 (43%). Всем больным с выявленными объмными образованиями в печени с целью верификации диагноза, для определения дальнейшей тактики лечения, проводилось морфологическое исследование опухолевого узла (рисунок 2).
На диаграмме рисунка 2 видно, что в исследовании преобладали две формы морфологического строения метастатических очагов печени умерено- и низкодифференцированная аденокарцинома, что составило 53 (44%) и 40 (33%) соответственно. Реже выявлялись высоко- 23 (19%) и недифференцированная аденокарцинома 2 (2%), а в 2 (2%) случаях был выявлен перстневидно клеточный.
По объему метастатического поражения печени по классификации L.Gennari и mTNM распределение больных группы исследования показано в таблице 7.
Общее число метастатических узлов, подвергшихся деструкции составило 156 очагов. Размер метастатических очагов в печени варьировал от 5 мм до 38 мм, средний размер составил 27,57±5,5 мм.
Все больные с метастатическим поражением печени в пред- и послеоперационном периоде получали от 4 до 6 курсов полихимиотерапии в зависимости от клеточного состава, в соответствии с национальными клиническими рекомендациями.
На междисциплинарном консилиуме, включающем онколога, радиолога, химиотерапевта, хирурга, анестезиолога-реаниматолога была определена дальнейшая тактика лечения больных с применением методов локальной деструкции метастатических очагов печени и при соответствии критериям «включения - не включения» больной рандомизировался в клинические группы. В первой клинической группе проведен ретроспективный анализ, на основании архивных данных, лечения больных которым применялось хирургическое лечение с использованием метода РЧА, а во вторую клиническую группу рандомизировались больные соответствовавшие критериям «включения - не включения» и давшим свое согласие на хирургическое лечение с использованием метода МВА.
В первой клинической группе проведено исследование хирургического лечения 60 больных с метастатическим поражением печени с использованием метода РЧА, в возрасте от 37 лет до 83 лет (рисунок 6), средний возраст составил 62,0±16,9 лет, среди них женщин 32 (53%), мужчин 28 (47%) человек.
Как видно из диаграммы на рисунке 6 пик выявляемости метастатического поражения печени приходится на группу в возрасте от 61 года до 65 лет 14 (23%), несколько реже в период с 66 лет до 70 лет и с 71 года до 75 лет по 10 (17%) больных. Эта группа составляет наиболее тяжелую с точки зрения сопутствующей соматической патологии и операционно-анестезиологического риска.
В зависимости от морфологической структуры метастатического очага печени, проводимого после его биопсии с целью верификации диагноза, больные распределились следующим образом (рисунок 7).
Микроволновая абляция
МВА метод локальной деструкции основанный на излучении электромагнитной энергии в диапазоне 915 МГц - 2,45 ГГц от антенны на весь объем тканей, приводящей к вращению полярно заряженных молекул (главным образом воды), в результате чего под действием силы трения происходит преобразование кинетической энергии в тепловую, что приводит к прямому нагреву тканей и образованию коагуляционного некроза.
Показаниями, во второй клинической группе, для проведения чрескожной чреспеченочной микроволновой абляции являлись: больные которым было выполнено радикальное удаление первичного очага; отсутствие внепеченочной диссеминации; отсутствие пенетрации метастатического очага в близлежащие органы (желудок, тонкая кишка, почка, диафрагма, желчный пузырь) количество метастатических узлов, не превышающее 4 очагов; узлы размером менее 40 мм в диаметре; четкая визуализация патологического очага при ультразвуковом исследовании; отсутствие крупных сосудов или желчных путей по ходу проведения антенны к метастатическому очагу.
Противопоказаниями для проведения чрескожной чреспеченочной микроволновой абляции являются: наличие цирроза печени класса С по Чайлд-Пью (Child-Pugh); некоррегируемая коагулопатия; пенетрация метастатического очага в близлежащие органы; внепеченочная диссеминация опухолевого процесса; наличие искусственного водителя ритма сердца с полиуретановым покрытием электродов; ограниченный функциональный резерв печени; декомпенсированная стадия сопутствующей соматической патологии
Система для микроволновой абляции AveCureMWG881 (MedWаves) производства США представлена:
- микроволновым генератором (рисунок 24) с максимальной мощностью воздействия 32±2Вт и выходной частотой микроволн 902 – 928 МГц, имеющий два режима абляции, позволяющие оптимизировать распределение энергии (сохранение эффективности при уменьшении времени), это режим абляции с постоянной температурой в очаге и режим абляции с постоянной мощностью;
- простой в управлении;
- абляционными антеннами (рисунок 25) - прочные и остроконечные, что делают введение легким и безопасным, имеют встроенный температурный датчик и запатентованную эффективную систему механической передачи, позволяющей контролировать в реальном времени мощность, при этом система не нуждается в охлаждении;
- силовой и сигнальный кабель - СВЧ-кабель (MECO), длиной 2,5 м и сигнальный кабель (SECO), длиной 2,5 м.
На рисунке 26 схематично представлен механизм влияния на биологические ткани методики микроволновой абляции, который основан на излучении электромагнитной энергии в диапазоне 915МГц-2,45ГГц, вырабатываемой генератором сверхчастотных волн, от антенны на весь объем тканей, приводящей к вращению полярно заряженных молекул (главным образом воды), в результате чего происходит преобразование кинетической энергии в тепловую (свыше 1000С), что приводит к прямому нагреву тканей, полной денатурации белка и образованию коагуляционного некроза (зона некроза на рисунке 26 обозначена буквой «А»).
Техника проведения микроволновой абляции. На подготовительном этапе в операционной для определения оптимального доступа проводилось ультрасонографическое исследование в области правого подреберья конвексным датчиком в продольной, поперечной и косой проекциях, используя В-режим, режим цветного дуплексного сканирования. Осмотр осуществлялся как на глубоком вдохе, так и в состоянии спокойного дыхания. При необходимости менялось положение больного на операционном столе (лежа на спине или на левом боку). Выстраивалась трехмерная эхографическая картина анатомо-топографического положения метастатического узла по отношению с сосудисто-секреторным элементам печени (рисунок 27).
На интраоперационной сканограмме представленной на рисунке 27 изображен гиперэхогенный метастатический очаг размерами 15х12х10 мм (обозначено желтым кругом) локализующийся в сегменте S4 печени.
При выборе вектора движения антенны, определялось кратчайшее расстояние от кожи до центра образования, с возможностью избежать непосредственного повреждения трубчатых структур печени как во время продвижения антенны, так и опосредованного термического контакта, что изображено на интраоперационной сканограмме на рисунке 28.
После обработки операционного поля раствором антисептика выполнялась инфильтрационная анестезия 0,25% раствором новокаина в точке вкола антенны от кожного покрова до париетальной брюшины вдоль линии прохождения аппликатора. Выполнялся разрез скальпелем длиной до 0,5 см. Под контролем ультразвука в режиме реального времени вводилась антенна, располагающаяся медиально или латерально от датчика, и продвигалась в плоскости ультразвукового луча до центра метастатического узла (рисунок 29). Для доступа к правой доле печени использовался правый косой доступ. При расположении в S6, S7 по заднедиафрагмальной поверхности печени использовался доступ в 5-6 межреберье. Больному проводился внутривенный наркоз. После позиционирования антенны приводился в действие генератор и осуществлялась абляция опухоли.
В зависимости от размеров опухоли и необходимой зоны деструкции применительно к используемому нами аппарату изменялась мощность воздействия, диаметр активной части электрода (20 и 40 мм), экспозиция (составляющей от 5 до 12 мин), температура в очаге (таблица 21).
Сравнительный анализ лечения больных с метастатическим поражением печени
Проведен анализ лечения 120 больных с метастатическим поражением печени в двух клинических группах, которым проводилось хирургическое лечение в первой группе - методом радиочастотной абляции 60 больных; во второй группе – методом микроволновой абляции 60 больных. При анализе лечения во 2-й клинической группе отмечалась наименьшая продолжительность хирургического вмешательства (рисунок 46).
Из диаграммы на рисунке 46 видно, что продолжительность операции в первой клинической группе больше, чем во второй, средняя продолжительность операции во второй клинической группе (34,67±6,6 мин) меньше, чем в первой (36,4±7,9 мин), медиана в обеих группах составила 35 мин.
Наименьшая продолжительность основного этапа оперативного вмешательства отмечена во второй клинической группе (рисунок 47).
Как видно из рисунка 48 объем кровопотери в первой и второй клинических группах (средний объем – 6,1 мл и 5,7 мл соответственно) был минимальный и статистически достоверных отличий в разнице объема кровопотери не выявлено.
Сравнительный анализ продолжительности госпитализации в клинических группах представлен на рисунке 49. Из диаграммы на рисунке 49 видно, что наибольшее количество дней, проведенных в стационаре в послеоперационном периоде отмечалось в первой группе, медиана составила 5 суток в сравнении с 4-мя сутками во второй группе. В первой и второй клинических группах наблюдались осложнения I степени по классификации Clavien-Dindo. Наибольший процент осложнений отмечен в первой клинической группе 15%, а во второй группе процент осложнений составил 8%.
Отдаленные результаты лечения с применением методов локальной деструкции в двух клинических группах оценивались по методу Каплан-Мейера. В качестве критерия общей выживаемости после оперативного вмешательства определена продолжительность жизни, рассчитаны таблицы и построен график по методу Каплан-Мейера (Kaplan-Meier), определена медиана общей выживаемости в каждой клинической группе и для каждого первичного источника метастазирования.
Проведенный расчет продолжительности жизни больных в первой клинической группе после оперативного вмешательства с применением метода РЧА, для построения графика Каплан-Мейера представлен в таблице 27, приложение 1. Медиана общей выживаемости в данной клинической группе составила 20 месяцев. Проведенный расчет продолжительности жизни больных во второй клинической группе после оперативного вмешательства с применением метода МВА для построения графика Каплан-Мейера представлен в таблице 28, приложение 1. Медиана общей выживаемости в данной клинической группе составила 28 месяцев. Графики кривых общей выживаемости по методу Каплан 100 Мейера для двух клинических групп отражены на рисунок 50.
На графике на рисунке 50 видно, что медиана ожидаемого времени жизни продолжительности жизни во второй клинической группе на 8 месяцев выше, чем у больных первой клинической группы. При сравнении кривых выживаемости (рисунок 50) по логранговому тесту (таблица 29, приложение 1), общая выживаемость больных в первой клинической группе ниже, чем во второй. Медиана общей выживаемости во второй группе на 8 месяцев больше, чем в первой клинической группе.
Проведен расчет продолжительности жизни больных с метастатическим поражением печени, первичным источником которого был колоректальный рак, после оперативного вмешательства с применением метода РЧА (таблица 30, приложение 1). Медиана выживаемости у данной группы больных составила 21 месяц. Проведен расчет продолжительности жизни больных с метастатическим поражением печени, первичным источником которого был колоректальный рак, после оперативного вмешательства с применением метода МВА (таблица 31, приложение 1). Медиана выживаемости у данной группы больных составила 31 месяц. График выживаемости больных, по методу Каплан-Мейера, с метастатическим поражением печени колоректального рака двух клинических групп отражен на рисунке 51.
Из графика представленном на рисунке 51 видно, что у больных которым в качестве хирургического лечения выполнялась МВА общая выживаемость дольше, чем у больных после применения РЧА. Медиана продолжительности жизни на 10 месяцев выше, также во второй клинической группе. При сравнении кривых выживаемости (рисунок 51) по логранговому тесту (таблица 32, приложение 1), выживаемость больных с метастатическим поражением печени колоректального рака во второй клинической группе выше, чем в первой. Медиана выживаемости больных во второй исследуемой группе превышает первую на 10 месяцев.
Проведен расчет продолжительности жизни больных с метастатическим поражением печени, первичным источником которых был рак молочной железы, после оперативного вмешательства с применением метода РЧА (таблица 33, Приложение 1). Медиана выживаемости больных в данной группе составила 27 месяцев. Проведен расчет продолжительности жизни больных с метастатическим поражением печени, первичным источником которых был рак молочной железы, после оперативного вмешательства с применением метода МВА (таблица 34, Приложение 1). Медиана выживаемости больных с метастатическим поражением печени в данной группе составила 29 месяцев.
График выживаемости больных, по методу Каплан-Мейера, с метастатическим поражением печени рака молочной железы двух клинических групп отражен на рисунке 52.
Из графика представленном на рисунке 52 видно, что у больных, которым в качестве хирургического лечения выполнялась МВА общая выживаемость дольше, чем у больных после применения РЧА. Медиана продолжительности жизни на 2 месяца выше во второй клинической группе. При сравнении кривых выживаемости (рисунок 52) больных исследуемых групп по методу Гехана, представлено в таблице 35, приложение 1, (так как кривые пересекаются, логранговый тест для сравнения не подходит) общая выживаемость больных в первой клинической группе ниже, чем во второй. Медиана общей выживаемости во второй группе на 2 месяца дольше, по сравнению с первой клинической группой.
Проведен расчет продолжительности жизни больных с метастатическим поражением печени, первичным источником которого был рак желудка, после оперативного вмешательства с применением метода РЧА (таблица 36, приложение 1). Медиана выживаемости у данной группы больных составила 13 месяцев. Проведен расчет продолжительности жизни больных с метастатическим поражением печени, первичным источником которого был рак желудка, после оперативного вмешательства с применением метода МВА (таблица 37, приложение 1). Медиана выживаемости у данной группы больных составила 23 месяца. Построен график общей выживаемости больных с метастатическим поражением печени рака желудка, по методу Каплан-Мейера, для двух клинических групп (рисунок 53).