Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные методы в хирургическом компоненте лечения первичного рака печени (обзор литературы) 12
1.1. Первичный рак печени как проблема современной хирургии 12
1.2. Современные подходы к лечению первичного рака печени 18
1.3. Роль и место методов локальной деструкции в хирургическом компоненте комплексного лечения первичного рака печени 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Общая характеристика исследуемых групп 45
2.2. Методы предоперационного и послеоперационного обследования 54
2.3. Методы локальной деструкции в хирургическом лечении первичного рака печени 57
2.4. Методы статистической обработки 60
Глава 3. Хирургическое лечение первичного рака печени 62
3.1. Хирургическое лечение первичного рака печени методом чрескожной микроволновой абляции 62
3.2. Хирургическое лечение первичного рака печени методом чрескожной радиочастотной абляции 70
Глава 4. Сравнительный анализ результатов лечения основной и контрольной групп больных первичным раком печени различными методами локальной деструкции 77
4.1. Результаты лечения основной группы больных первичным раком печени 77
4.2. Результаты лечения контрольной группы больных первичным раком печени 83
4.3. Сравнительный анализ результатов лечения больных с применением методики радиочастотной и микроволновой абляции 90
Заключение 102
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Список сокращений и условных обозначений 116
Список литературы 117
- Первичный рак печени как проблема современной хирургии
- Общая характеристика исследуемых групп
- Хирургическое лечение первичного рака печени методом чрескожной радиочастотной абляции
- Сравнительный анализ результатов лечения больных с применением методики радиочастотной и микроволновой абляции
Первичный рак печени как проблема современной хирургии
Рак печени – это тяжелое заболевание, для которого характерно злокачественное опухолевое поражение печени. В 1849 году все опухоли печени были разделены Carl Rokytansky на первичные и вторичные раки печени. К первичному раку печени были отнесены опухоли, развивающиеся из клеток паренхимы печени и сосудистых структур, к вторичным злокачественным опухолям, развивающиеся в паренхиме печени вследствие имплантации раковых эмболов из других органов [3; 51; 99].
Частота встречаемости первичного рака печени в 10 раз ниже, чем вторичного [44]. С 2014 года отмечается неуклонный рост заболеваемости первичным раком печени. Распространенность его на территории Российской Федерации (РФ) составляет 5,4 случаев на 100 тыс. населения. В 2016 году летальность больных с момента установления диагноза (из числа больных впервые взятых на учет в предыдущем году) составила 67,3% [36]. Первичный рак печени занимает во всем мире 5-е место в общей структуре злокачественных опухолей у мужчин и 7-е место – у женщин, являясь третьей причиной смерти онкологических больных после рака легкого и желудка [67; 138]. Морфологическая классификация первичного рака печени представлена на 80%
Результаты клинических, гистологических и молекулярно-генетических исследований позволяют выделить фиброламеллярный рак, характеризующийся особой морфологической структурой, в отдельный подтип гепатоцеллюлярного рака [92].
Среди первичного рака печени гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) печени, занимает 1-е место и является 5-й по частоте, из наиболее распространенных злокачественных опухолей в мире [96]. Заболеваемость существенно выше (150-500 случаев на 100 тыс. населения) в странах Азии и центральной Африки с низким уровнем жизни, где отмечается значимая корреляция с заболеваемостью хроническим вирусным гепатитом В [112].
За период с 2000 г. по 2012 г. заболеваемость ГЦР в мире возросла на 3,64% [142]. РФ относится к странам со средней заболеваемостью ГЦР 4-5 случая на 100 тыс. населения. Это 13-е место в структуре онкологических заболеваний и 11-е место среди причин смерти. В 2014 году в РФ зарегистрировано 7252 новых случаев ГЦР и рака внутрипечёночных желчных протоков, одновременно умерло по этой же причине 9268 больных [36]. Ежегодно в РФ регистрируется более 6000 новых случаев заболевания ГЦР, чаще всего на стадии, не подлежащей специальному лечению [16]. Отмечается большой разброс в показателях смертности от рака печени по субъектам РФ. Наиболее высокая смертность от рака печени в республиках Саха (16,5 на 100 тыс. мужчин и 8,2 на 100 тыс. женщин) и Тыва (12,1 и 8,2 соответственно), Mагаданской области (10,9 и 6,1 соответственно) [17]. В течение первого года 66-80% больных умирают с впервые установленным заболеванием.
После постановки диагноза холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) печени, только 5-10% больных переживают 5-летний рубеж [95; 133; 164]. Средний возраст больных ХЦР составляет 50 лет [32]. В мире общая заболеваемость ХЦР печени по странам составляет: от 113 на 100 тыс. населения - в Таиланде; в Австралии - до 0,1 на 100 тыс.; в США, странах Латинской Америки и Азии заболеваемость составляет 2,8-3,3 на 100 тыс. населения. Фиброламеллярный рак печени является редким заболеванием, встречается в молодом возрасте от 20 до 35 лет и у детей с пятилетнего возраста. Одинаково часто встречается у женщин и мужчин.
Первичные опухоли печени у детей составляют 1% от всех злокачественных новообразований детского возраста [123]. Гепатобластома у детей встречается в 1,5 раза чаще ГЦР [147]. Первичные опухоли печени у детей занимают 3-е место среди наиболее часто встречающихся новообразований брюшной полости с ежегодной заболеваемостью 1,5 случая на 1 млн. детей в возрасте до 15 лет [37].
Недифференцированная саркома – редкое злокачественная опухоль печени, имеющая мезенхимальное происхождение [49]. Несмотря на редкость заболевания, недифференцированная эмбриональная саркома занимает 3-е место (9-15%) по частоте встречаемости среди злокачественных опухолей печени у детей после гепатобластомы и ГЦР [165; 132]. У взрослых недифференцированная саркома встречается крайне редко. Для эмбриональной саркомы печени свойственно раннее метастазирование и рецидив. Этиология плохо изучена, ее спровоцировать могут нарушения функции кровеносной и лимфатической системы, химические вещества, радиация, лекарства, онкогенные вирусы, иммунные сбои и наследственность.
Наиболее частыми причинами развития ГЦР является вирус гепатита В и С, аутоиммунный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, афлатоксин, цирроз печени любой этиологии [38; 44; 53]. ГЦР развивается в менее 10% случаев в здоровой печени [16]. Нарастающая эпидемия ожирения [20], в частности в США, уже вывели метаболические факторы риска ГЦР на 1-е место так 36,6% случаев ГЦР ассоциируются с ожирением и диабетом [98].
Цирроз печени представляет собой диффузное полиэтиологическое заболевание, характеризующееся образованием узлов-регенератов и выраженного фиброза, которые нарушают дольковую структуру органа и его сосудистую архитектонику [48]. По данным ВОЗ, более 20 миллионов человек в мире страдают циррозом печени [47]. Наиболее частыми причинами развития цирроза печени являются алкогольные гепатиты, хронические вирусные гепатиты (прежде всего гепатит С), а также неалкогольный стеатогепатит [12]. Алкогольный цирроз печени по общей численности и проценту летальных исходов среди всех этиологических групп заболевания выходят на первое место [144].
Вирусные гепатиты В и С – основной фактор риска ГЦР, длительное течение заболевания сопровождается последующим развитием цирротических изменений и перерождением в злокачественное новообразование. Частота хронических форм вирусных гепатитов в 5-6 раз превышает острые формы [70]. В настоящее время во всем мире насчитывается 290 миллионов человек с хронической формой вирусного гепатита В, из этого числа больных у 15-25% ожидается летальный исход от ГЦР или цирроза печени, что составляет в среднем 750 000 смертельных исходов в год [127; 131]. Хронический вирусный гепатит В и вызываемый им цирроз печени являются важнейшим фактором риска развития ГЦР [6]. Вирус гепатита В не оказывает прямого цитопатогенного действия на гепатоциты, их повреждение связано с иммунопатологическими реакциями, возникающими в ответ на вирусные антигены и аутоантигены [9]. Около 3% населения земного шара инфицированы вирусом гепатита С, что составляет почти 180 миллионов человек. В общей структуре хронических вирусных гепатитов доля хронического гепатита С составляет около 80%. Через 20–30 лет после инфицирования вирусом гепатита С вероятность развития цирроза печени колеблется от 4% до 45% [34]. Вирус гепатита С оказывает непосредственное цитотоксическое действие на гепатоциты. Профилактической вакцины на сегодняшний день не существует. Противовирусная терапия снижает риск развития ГЦР. Выявлена значительная частота коинфекции вируса гепатита С и вирусом гепатита В. Маркеры вируса гепатита В обнаруживаются у больных с хроническим гепатитом С в 22% случаев [34].
Общая характеристика исследуемых групп
В основную группу исследования включены 24 человека больных первичным раком печени в возрасте от 51 до 80 лет, средний возраст был 65,5±8,1 года (рисунок 9). Из них по половому признаку: 15 (62%) мужчин и 9 (38%) женщин (рисунок 10).
В основную группу исследования по виду первичного рака печени вошли 19 (79%) больных с ГЦР и 5 (21%) больных с ХЦР. Распределение больных основной группы по виду и стадии первичного рака печени представлено в таблице 10.
Из таблицы 10 видно, что в основной группе с ГЦР со стадией А по Барселонской системе классификации было 5 (21%) больных, со стадией В – 14 (58%) больных. ХЦР III стадии заболевания по классификации TNM – 5 (21%) больных.
В основной группе размеры опухолевых узлов подвергшихся воздействию МВА были в интервале от 10 мм до 37 мм. Средний размер опухолевого узла был 32,47±4,8 мм. Распределение больных основной группы по размеру опухолевого узла, представлено в таблице 11.
Как видно из таблицы 11, в основной группе максимальное количество больных 18 (75%) приходится на размер опухолевого узла в интервале от 30 мм до 34 мм. Распределение больных по локализации опухолевого узла согласно сегментарному строению печени по Куино, для больных основной группы, представлено в таблице 12.
Как видно из таблицы 12, наиболее часто опухолевый узел располагался в S4 сегменте. Изолировано в S4 сегменте опухолевый узел располагался у 5 (21%) больных, на границе сегментов S4/6 у 8 (33 %) больных.
В основной группе одиночная локализация опухолевого узла в правой доле печени была у 16 (67%) больных и в левой доле печени – 8 (33%) больных (рисунок 11).
В основной группе локализация опухолевого узла относительно магистральных сосудов и крупных желчных протоков, представлена в таблице 13. Как видно из таблицы 13, у 1 (4%) больного основной группы опухолевый узел прилегал непосредственно к стенке магистрального кровеносного сосуда. У 6 (24%) больных опухолевый узел располагался на расстоянии менее 10 мм от магистральных кровеносных сосудов и крупных желчных протоков, что не позволило бы применить данной группе больных методы локальной деструкции, за исключением МВА. У 17 (71%) больных опухолевый узел располагался далее 10 мм от магистральных кровеносных сосудов.
В контрольную группу исследования включены 27 человек больных первичным раком печени в возрасте от 51 до 80 лет, средний возраст был 62,48±3,05 года (рисунок 12), среди них мужчин - 17 (63%), а женщин – 10 (37%) (рисунок 13).
Из таблицы 14 видно, что в контрольной группе с ГЦР со стадией А по Барселонской системе классификации было 2 (7%) больных, со стадией В – 24 (89%) больных. С ХЦР был 1 (4%) больной с III стадией заболевания по классификации TNM.
В контрольной группе размеры опухолевых узлов подвергшихся воздействию РЧА, были в интервале от 8 мм до 39 мм. Средний размер опухолевого узла в контрольной группе был 24,52±7,47 мм. Распределение больных контрольной группы по размеру опухолевого узла, представлено в таблице 15.
Из таблицы 15 видно, что в контрольной группе наибольшее количество больных были с размером опухолевого узла в интервале от 15 мм до 34 мм. Максимальное количество больных 7 (26%) приходится на размеры опухолевых узлов в 2-х интервалах от 15 мм до 19 мм и от 30 мм до 34 мм. Распределение больных по локализации опухолевого узла согласно сегментарному строению печени по Куино, для контрольной группы, представлены в таблице 16.
Как видно из таблицы 16, в контрольной группе наиболее часто опухолевый узел располагался на границе S6/7 сегментов печени у 6 (22%) больных. Изолировано в S6 сегменте опухолевый узел располагался у 5 (19%) больных.
Одиночная локализация опухолевого узла в правой доле печени была у 17 (63%) больных и в левой доле печени у 10 (37%) больных (рисунок 14).
Хирургическое лечение первичного рака печени методом чрескожной радиочастотной абляции
Критериями включения в контрольную группу исследования для проведения чрескожной чреспечёночной РЧА были: наличие выраженной сопутствующей патологии, при которой выполнение резекции печени противопоказано; отсутствие прорастания в близлежащие органы; наличие местного рецидива, после ранее проведенной деструкции; одиночные опухолевые узлы размером менее 40 мм в наибольшем диаметре; чёткая визуализация патологического очага при ультразвуковом исследовании; локализация опухоли на расстоянии более 10 мм от магистральных сосудов; согласие больного на выполнение термической абляции.
Критериями исключения из группы исследования для проведения чрескожной чреспечёночной РЧА определили: отказ больного от проведения радиочастотной абляции; наличие цирроза печени класса С по Чайлд-Пью (Child-Pugh); некоррегируемая коагулопатия; наличие у больного электронных имплантов; ограниченный функциональный резерв печени; декомпенсированная стадия сопутствующей соматической патологии; локализация опухоли на расстоянии менее 10 мм от магистральных кровеносных сосудов и желчных протоков.
Радиочастотная абляция опухолевого узла печени выполнялась аппаратом Coolip серии Е Covidien (Ирландия) с рабочей частотой 500-600 кГц мощностью 200 Ватт.
На рисунке 26 представлена схема аппарата Coolip серии Е Covidien, у которого на передней панели расположены: выключатель питания (1); розетки для активных электродов (2); розетка для возвратного электрода пациента (3); розетка для дистанционного температурного зонда (4); ручка управления выходной мощности (5); кнопка старт/стоп (6); окно панели индикации (RFA).
На рисунке 27А показана схема электрода, длина не превышает 25 см и состоит из следующих частей: рабочей зоны электрода; изолированной тефлоновой ручки; рукоятки и провода для подключения к радиочастотному генератору. Электрод выполнен в виде тонкой иглы диаметром 17G (1,4 мм) с различной длиной рабочей зоны.
Рабочая зона игольчатого электрода позволяет получать сферический коагулянт округлой формы, увеличение длины рабочей зоны электрода позволяет получать некроз большего размера. Водяное внутреннее охлаждение электрода увеличивает мощность в зоне опухолевого узла и борется с нагаром на кончике иглы. Борьба с нагаром связана и с контролем импеданса тканей. Генератор автоматически учитывает изменение импеданса и меняет подачу энергии к очагу.
На рисунке 28А показана схема возвратного электрода, который состоит из заземляющей пластины и кабеля питания. Возвратный электрод пациента распределяет электрический ток, попадающий в тело больного через активные электроды. Основные технические характеристики проведения РЧА представлены в таблице 23.
При мощности аппарата 200 Ватт, c игольчатым электродом диаметром 1,4 мм и температурой в очаге до 1000С, из таблицы 23 видно, что при размере опухолевого узла до 10 мм использовали электрод c рабочей зоной 2 см время абляции составило не менее 12 мин. При размере опухолевого узла от 11 мм до 19 мм использовали электрод c рабочей зоной 2 см время абляции составило не менее 15 мин. При размере опухолевого узла от 20 мм до 25 мм использовали электрод c рабочей зоной 2 см время абляции составило не менее 18 мин.
При размере опухолевого узла от 26 мм до 30 мм использовали электрод c рабочей зоной 3 см время абляции составило не менее 20 мин. При размере опухолевого узла от 31 мм до 35 мм использовали электрод c рабочей зоной 3 см время абляции составило не менее 25 мин. При размере опухолевого узла от 36 мм до 40 мм использовали электрод c рабочей зоной 3 см время абляции составило не менее 30 мин.
РЧА проводилась в условиях операционной. После подачи больного в операционную приступали к укладке пациента. После укладки больного мониторинг осуществлялся под контролем УЗИ в режиме реального времени с применением конвексного датчика в В-режиме серошкального и спектрального дуплексного сканирования (рисунок 29).
Под контролем УЗИ сканирования проводилась оценка локализации (топография) опухолевого очага в печени, прилегающие органы и глубины залегания, что позволило выбирать оптимальный доступ.
Операцию начинали с местной анестезии S. Lidocaini 2% - 10 ml. После обработки операционного поля спиртовым антисептиком под контролем УЗИ определялись точка доступа, вектор направления игольчатого электрода к опухолевому очагу (рисунок 31).
Под местной инфильтрационной анестезией латеральнее от датчика производился разрез кожи до 0,5 см по ходу УЗ – луча чрескожно чреспечёночно начиналось введение игольчатого электрода по выбранному безопасному вектору движения до противоположного края опухолевого очага. Далее выполнялось общее обезболивание: внутривенная анестезия с применением ингаляционных анестетиков с помощью TCI интраоперационно проводился полный мониторинг гемодинамических показателей: АД, ЧСС, PS, pO2, pCO2, КЩС, К, Na, глюкоза. Глубина анестезии определялась по показателям BIS - индекса, который в среднем составлял 45-50. После позиционирования аппликатора приводился в действие перфузионный насос с последующей активацией радиочастотного генератора. На мониторе генератора отображалась мощность, сила тока, сопротивление, температура на электроде, таймер (рисунок 32).
С запуском генератора в рабочем режиме начинался процесс генерации волн, вызывая в опухолевых тканях локальное повышение температуры, что приводило к коагуляционному некрозу. Оценка зоны деструкции проводилась под контролем УЗ сканирования в В-режиме. На мониторе УЗ аппарата мониторировалась формирование гиперэхогенной зоны в виде эхогенного облака в проекции опухолевого очага, которая увеличивалось в размере по мере проведения процедуры. Термическое воздействие на очаг заканчивалось по достижении формирования гиперэхогенной зоны превышающей размер не менее чем на 1см в диаметре, от начальных размеров опухолевого узла. Далее выполнялась выведение игольчатого электрода в режиме коагуляции по пункционному каналу с целью профилактики кровотечения и опухолевой диссиминации. Через 10 минут по завершении процедуры проводился УЗ – контроль с использованием В-режима и режима цветного дуплексного сканирования для оценки эффективности воздействия, контроля гемостаза и возможных повреждений трубчатых структур печени и прилежащих органов.
Сравнительный анализ результатов лечения больных с применением методики радиочастотной и микроволновой абляции
Проведен сравнительный анализ результатов лечения в основной и контрольной группе. Наличие эффекта «теплоотведения» является недостатком ограничивающим применение РЧА и требует определения точной локализации опухолевых узлов по отношению к магистральным кровеносным сосудам и желчным протокам (таблица 28).
Из таблицы 28 видно, что у 7 (29%) больных основной группы, расположение опухолевых узлов по отношению к кровеносным сосудам составляла расстояние менее 10 мм. Это связано с особенностью механизма нагревания ткани при МВА и было показанием для лечения в основной группе.
Для определения различия между двумя выборками по времени абляции опухолевого узла, параметры соотношения для расчета приведены в таблице 29 и на рисунке 43.
В сравниваемых группах по U – критерию Манна-Уитни, Uэмп=1, Uкрит=236, Uэмп Uкрит, следовательно различия по времени абляции опухолевого узла статистически значимы при р 0,05. На диаграмме рисунка 43 видно, что среднее значение времени абляции опухолевого узла в основной группе было 9.67 ± 1,52 мин в интервале от 4 мин до 12 мин. В контрольной группе среднее значение времени абляции опухолевого узла было 18,74 ± 4,08 мин в интервале от 12 мин до 30 мин.
Достоверность разности значений средних величин времени абляции опухолевого узла в исследуемых группах равна t=2,79(t2) и является достоверной при р 0,05. Анализ хирургического лечения в исследуемых группах, показал преимущество в сокращении времени абляции опухолевого узла в основной группе в 2 раза (на 9,07 мин), что связано с принципиально иным механизмом нагрева тканей при МВА.
На диаграмме рисунка 44 в основной группе значение объёма интраоперационной кровопотери находился в интервале от 5 мл до 15 мл. В контрольной группе значение объёма интраоперационной кровопотери находился в интервале от 5 мл до 70 мл.
Среднее значение интраоперационной кровопотери в основной группе исследования было 7,2±2,46 мл. Среднее значение объёма интраоперационной кровопотери в контрольной группе было 9,22±12,61 мл.
Оценка послеоперационных осложнений проводилась по шкале Clavien-Dindo (таблица 31, рисунок 45). В сравниваемых группах по критерию Фишера, уровень значимости различий по послеоперационному осложнению р=0,472, говорит об отсутствии статистически значимых различий по послеоперационному осложнению при уровне значимости р 0,05.
На графике рисунка 45 показано, что в контрольной группе 1 (3,7%) больной со степенью осложнения 5 по шкале Clavien-Dindo, не был результатом оперативного вмешательства РЧА. В контрольной группе значение послеоперационных осложнений составило 18,5% , а в основной группе 12,5%. Эффективность и безопасность лечения после проведения МВА составила 87,5%, после проведения РЧА - 81,5%. Среднее время госпитализации в основной группе меньше, чем в контрольной группе, параметры соотношения для расчета приведены в таблице 32 и на рисунке 46.
На диаграмме рисунка 46 видно, что среднее значение времени госпитализации больных в основной группе было 4,0±1,31 койко-дня в интервале от 2 койко-дней до 9 койко-дней.
В контрольной группе среднее значение времени госпитализации больных было 6,88±0,57 койко-дней в интервале от 6 койко-дней до 8 койко-дней. Достоверность разности средних значений времени госпитализации, в исследуемых группах равна t=2,01 (t2) и является достоверной при p 0,05. Анализ хирургического лечения в исследуемых группах, показал сокращение времени госпитализации в основной группе на 2,88 койко-дней, что составило 42%.
Отдаленные результаты были получены по 50 (98%) больным. В контрольной группы 1 больной умер в послеоперационном периоде. Медиана наблюдения в основной группе составила 26,92±11,09 месяцев (в интервале от 2 месяцев до 36 месяцев), в контрольной группе составила 24,19±11,89 месяцев (в интервале от 3 месяцев до 36 месяцев). При анализе выживаемости, воспользуемся методом исследования Каплана-Мейера и логранговым критерием при сравнении двух кривых выживаемости. Показатели общей выживаемости в исследуемых группах приведены в таблице 33.
В качестве критерия общей выживаемости (ОВ) в сравниваемых группах установим продолжительность жизни после операции и рассчитаем таблицы времен жизни с помощью метода Каплана-Мейера, построим график и определим медиану выживаемости. В основной группе исследования летальный исход имел место в 14 случаях (n1), в контрольной группе - 16 (n2).
Визуально кривая выживаемости основной группы расположена выше и при отсутствии пересечения кривых, а медиана выживаемости больше. Отсутствие пересечения кривых говорит о возможности использовать логранговый тест для сравнения кривых выживаемости. Рассмотрим две гипотезы нулевую Н0 выживаемость в группах одинаковая и Н1 - выживаемость в основной группе выше, чем в контрольной группе. Для проверки гипотезы воспользуемся логранговым тестом. Построим общую таблицу выживаемости для исследуемых групп (таблица 36).