Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные возможности консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей в общехирургической практике 10
1.1 Современные методы нехирургического лечения ХИНК 10
1.1.1 Коррекция факторов риска. Лечебная физическая культура (ЛФК) 10
1.1.2 Медикаментозное лечение 13
1.2. Критерии оценки эффективности консервативного лечения. 23
1.3. Современное состояние проблемы консервативного лечения ХИНК 26
Глава II. Материалы и методы исследования 28
2.1. Критерии включения и исключения 28
2.2 Общая характеристика обследованных больных 29
2.3 Характеристика получаемой терапии 33
2.4 Методы исследования 37
2.4.1 Субъективные критерии 37
2.4.2 Объективные критерии 38
2.5. Математическая обработка результатов 40
Глава III. Медикаментозное лечение пациентов с хронической ишемией нижних конечностей 41
3.1 Оценка входных данных 41
3.2 Оценка эффекта проводимого лечения на основании субъективных критериев 45
3.2.1 Группа 1 (Стандартное лечение) 48
3.2.2 Группа 2 (Стандартное лечение + Актовегин) 50
3.2.3 Группа 3 (Стандартное лечение + Неоваскулген) 56
Глава IV. Объективные критерии оценки эффективности лечения 64
Заключение 76
Практические рекомендации 84
Список сокращений 85
Cписок литературы 87
- Медикаментозное лечение
- Характеристика получаемой терапии
- Группа 2 (Стандартное лечение + Актовегин)
- Объективные критерии оценки эффективности лечения
Медикаментозное лечение
Основой фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний вообще- и заболеваний периферических артерий в частности- является прием антиагрегантов. По данным множества исследований показано, что прием аспирина достоверно снижает риск инфаркта миокарда, инсульта или смерти (уровень доказательности IА) (Antitrombotic Trialists Collaboration, n=135000). В группе пациентов с ХОЗАНК прием аспирина в различных дозировках снижал риск вышеуказанных событий на 22%. Согласно 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and treatment of Peripheral Arterial Diseases, In Collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS), пациенты с симптомным течением заболеваний периферических артерий должны получать антиагреганты (клопидогрел или аспирин) в течение длительного времени (уровень доказательности IA) [1]. На данный момент ввиду недостатка информации нельзя говорить о преимуществе двойной дезагрегантной терапии над монотерапией аспирином в качестве профилактики развития сердечнососудистых осложнений у пациентов с ХИНК [11]. В группе пациентов, получавших двойную дезагрегантную терапию, было отмечено уменьшение частоты ОИМ по сравнению с группой пациентов, получавших исключительно аспирин, однако при этом констатировано увеличение количества «больших», в т.ч. фатальных, кровотечений. Прием аспирина также рекомендован пациентам после вмешательств на сосудах нижних конечностей (уровень доказательности IA) [1]. По данным некоторых исследователей, вместо аспирина в качестве антиагреганта в терапии пациентов с ХИНК следует использовать клопидогрел-в частности, в случаях непереносимости ацетилсалициловой кислоты (Уровень доказательности IIB) [1]. Если говорить о тикагрелоре, то по результатам исследования ECLID (n=13885), в котором сравнивалась эффективность приема клопидогрела и тикагрелора в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений и кровотечений, достоверных различий между этими препаратами обнаружено не было [35]. Антагонисты GPIIb/IIIa- рецепторов (наиболее часто используется препарат Интегрилин) не показали терапевтического эффекта у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей [84]. При наличии у пациентов ОИМ или ТИА в анамнезе некоторые исследователи рекомендуют назначать комбинацию аспирина и ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (дипиридамол) [82].
Помимо вышеуказанных средств лечения и профилактики, существуют препараты, обладающие антиагрегантным действием, показанием к приему которых является симптомное течение заболеваний периферических артерий-перемежающаяся хромота.
Одним из основных среди них является пентоксифиллин. Это вазодилатирующий препарат, в основном влияющий на микроциркулярное русло. Помимо этого, пентоксифиллин обладает антиагрегантным, ангиопротективным (эндотелий-протекторным) эффектом. Стоит отметить, что антиагрегантный эффект является вторичным, поэтому назначение пентоксифиллина в комбинации с другими антиагрегантами, антитромбоцитарными препаратами имеет право на существование [78]. На эффективность препарата указывает и тот факт, что он используется для лечения ПХ уже на протяжении 40 лет. При этом пентоксифиллин является препаратом первой линии не только на территории РФ, но во многих странах мира: в США на протяжении многих лет пентоксифиллин был единственным препаратом для лечения заболеваний периферических артерий, одобренным FDA. На территории Великобритании пентоксифиллин является одним из 4-х зарегистрированных препаратов для лечения хронической ишемии нижних конечностей- наряду с инозитолом никатината, цилостазололом и нафтидрофурилом. Но стоит отметить, что препарат занимает лишь незначительную долю рынка Великобритании, всего 4% [79]. В значительном количестве исследований подтверждается положительное влияние пентоксифиллина на ДБХ и МПД [74, 87, 99, 100]. Во многих исследованиях, где проводилось сравнение эффективности различных препаратов и методов лечения с терапией пентоксифиллином: при сравнении с ЛФК максимально проходимое время увеличилось в группе пентоксифиллина на 88% и на 62% в группе ЛФК через 13 недель [16]. Илопрост показал результаты хуже пентоксифиллина [18], а при сравнении алпростадила с пентоксифиллином различия показателей МПД и ДБХ были незначительными [76]. При сравнении эффективности буфомедила, пентоксифиллина и нифедипина по результатам 90-дневного исследования был сделан вывод, что наибольшим эффектом при лечении ПХ обладает нифедипин, затем пентоксифиллин и наименьшим бифомедил [14]. Если говорить об осложнениях, то при приеме пентоксифиллина у пациентов развивались диспептические явления, головные боли, фарингиты, боли в конечностях. Но при этом в группах, принимающих плацебо, также отмечалось появление вышеуказанных жалоб, так что говорить о прямой связи пентоксифиллина и указанных осложнений не стоит.
В мировой практике одним из основных препаратов для лечения перемежающейся хромоты является цилостазол (на отечественном рынке -Плетакс), ингибитор фосфодиэстеразы-3, имеющий антитромбоцитарный и антиагрегантный эффект [75]. Помимо этого, цилостазол оказывает вазодилатирующий эффект с положительным влиянием на концентрацию триглециридов и липидов высокой плотности [15]. Существуют исследования, которые указывают, что цилостазол может снижать риск рестеноза после рентгенэндоваскулярных вмешательств и стентирования коронарных артерий [36, 47]. Если говорить о противопоказаниях к приему цилостазола, то в первую очередь, это наличие у пациента хронической сердечной недостаточности, печеночной и почечной недостаточности [15, 23]. До сих пор окончательно не выяснено, за счет чего цилостазол положительно влияет на ПХ. Скорее всего, этот эффект обусловлен мультифакторным влиянием: вазодилатацией, снижением агрегации тромбоцитов, положительным влиянием на липидный профиль пациента [15, 71, 81]. Несмотря на то, что рекомендованная доза цилостазола при ПХ составляет 100 мг 2 раза в сутки, проводилось множество исследований с разными дозировками препарата. При приеме рекомендованной дозы цилостазола многие исследования показали неоспоримый положительный эффект на клинические проявления ХИНК [5, 10, 21, 22, 25, 58, 62, 63, 80]: среднее увеличение МПД по сравнению с плацебо-группой - 43.11м (от 18.27 до 67.9 метров). Brass (2012) сравнивали МПВ, и было продемонстрировано значительное положительное влияние цилостазола: время в группе цилостазола увеличивалось в среднем на 122 секунды, в то время как в группе плацебо увеличение составило 72 сек. O Donnell (2009) указывает на значительное процентное увеличение показателя ДБХ (161,7% для группы цилостазола и 79% для плацебо). Нельзя говорить о значительном влиянии препарата на лодыжечно-плечевой индекс: Dawson (2000) указал на среднее увеличение ЛПИ в группе цилостазола на 0,04, в то время как в плацебо группе ЛПИ в среднем упал на 0,01.
Характеристика получаемой терапии
Основой лечения у пациентов всех групп являлась медикаментозная терапия в соответствии с российскими рекомендациями по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей от 2013 года. В нее входят:
- -адреноблокирующее средство (бисопролол в дозе 2,5 мг в сутки per os);
- антиагрегантный препарат, а именно - ацетилсалициловая кислота (Тромбо АСС) в дозе 100 мг в сутки per os;
- липидоснижающий препарат (Аторвастатин в дозе 10 мг в сутки per os);
- ингибитор фосфодиэстеразы 3-го типа (Пентоксифиллин в дозе 400 мг 3 раза в день per os).
У пациентов первой группы лечение ограничивалось перечисленными препаратами (Таб. 2.5)
У больных второй группы медикаментозное лечение было дополнено препаратом Актовегин, который представляет собой ангиопротективный антигипоксант, чье основное действие направлено на нормализацию микроциркуляции в ишемизированных тканях конечности (Таб. 2.5)
В терапию пациентов третьей группы был добавлен генно-инженерный препарат Неоваскулген, фактор роста эндотелия VEGF-A. Введение препарата осуществлялось внутримышечно, в икроножные мышцы пораженной конечности по задней поверхности средней и нижней третей голени дважды, с интервалом 2 недели. (Таб. 2.5)
Группа 2 (Стандартное лечение + Актовегин)
Пациенты первой группы в качестве лечения получали медикаментозную терапию в соответствии с российскими Национальными Рекомендациями по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей (2013 г). Терапия включала в себя бета-адреноблокатор (бисопролол), антиагрегантный препарат (ацетилсалициловая кислота), липидоснижающий препарат (аторвастатин), ингибитор фософодисэстеразы (пентоксифиллин).
Лечение атеросклероза и хронической ишемии нижних конечностей основано на коррекции факторов риска [1], на что и направлено действие первых трех препаратов: на коррекцию нарушений липидного обмена и сердечной патологии в первую очередь. Что касается пентоксфиллина, то этот ангиопротективный препарат является одним из наиболее часто используемых лекарственных средств для лечения перемежающейся хромоты на территории РФ. В мире препарат также получил широкое распространение наряду с другим ингибитором фосфодиэстеразы- цилостазолом, и нафтидрофурилом [79]. Помимо ангиопротективного и вазодилатирующего эффекта, у препарата существует выраженный антиагрегантный эффект, но использование пентоксифиллина совместно с антиагрегантными препаратами (клопидогрелем, ацетилсалициловой кислотой) считается допустимым [78]. Пентоксифиллин по результатам многих исследований доказал свою эффективность, как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с другими препаратами [14, 74].
Через 3 месяца от начала исследования было отмечено понижение средней дистанции безболевой ходьбы как в группе в целом, так и отдельно у пациентов с IIА и IIБ степенями ишемии соответственно: в группе ДБХ снизилось с 242.33 ± 91.86 до 238.00 ± 92.21 ( на 2%), у пациентов с IIА- с 304.72 ± 59.64 до 298.61 ± 63.24 (на 2%), а у больных с IIБ- с 148.75 ± 28.69 до 147.08 ± 34.74 метров ( на 1 %). Все вышеуказанные изменения являются статистически незначимыми (р 0.05), так что делать какие-либо достоверные выводы на основании этих результатов возможным не представляется.
Несмотря на то, что с 4 по 6 месяц исследования все-таки была отмечена положительная динамика, после 6 месяцев проведенного лечения среднее значение дистанции безболевой ходьбы по сравнению с началом исследования в группе 1 снизилось с 242.33 ± 91.86 до 241.67 ± 100.36 ( р 0.05) , хотя у пациентов IIА степенью ишемии проходимая безболевая дистанция незначительно и статистически незначимо увеличилась с 304.72 ± 59.64 до 307.78 ± 62.43 метров. У больных же с IIБ степенью хронической артериальной недостаточности дистанция безболевой ходьбы изменилась наиболее значительно: уменьшилась с 148.75 ± 28.69 до 142.5 ± 51.5 метров, хотя эти изменения не являлись достоверными (р 0.05). Эти данные свидетельствуют о том, что в пределах данного исследования стандартная консервативная терапия не показала какой бы то ни было эффективности. Более того, в некоторых случаях у пациентов было зафиксировано уменьшение проходимой дистанции: у 8 (44.4%) из 18 пациентов со IIА степенью ишемии и у 6 (50%) из 12 пациентов со IIБ степенью ишемии по классификации Фонтейна-Покровского (1979) отмечалось уменьшение дистанции безболевой ходьбы. У одного пациента с IIА не было отмечено изменений в проходимой дистанции.
Данные по изменению проходимой дистанции приведены в Таблицах 3.4 и 3.5, иллюстрированы Рисунками 3.6 и 3.7.
За время исследования ни у одного из пациентов не было отмечено никаких побочных явлений, которые могли бы потребовать прерывание курса лечения. Среди нежелательных явлений, которые были отмечены пациентами, наиболее часто встречались: эпизоды головокружений (у 4 пациентов), головные боли (у 3 пациентов), диспепсические расстройства (3 пациента) (Таб.3.6). Ни одно из вышеуказанных явлений нельзя достоверно ассоциировать с приемом назначенной фармакотерапии. У одного из пациентов после 6 месяцев медикаментозной терапии было выявлено развитие хронической ишемии, угрожающей жизнеспособности конечности, то есть критической: пациент отметил снижение дистанции безболевой ходьбы со 100 до 30 метров, что соответствует прогрессированию ишемии до III степени по классификации Фонтейна-Покровского (1979). Пациенту была рекомендована консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Объективные критерии оценки эффективности лечения
Основными критериями эффективности лечения пациентов с перемежающейся хромотой несомненно являются ДБХ, МПД. Однако данные, получаемые по результатам тредмил-тестов, являются субъективными и зависят от болевой чувствительности и личностных особенностей пациента. Больной далеко не всегда доносит на врача действительную информацию о времени появления болей. Поэтому для создания общепринятой схемы лечения с доказанной эффективностью необходимо использовать в исследованиях не только субъективные, но и объективные критерии. Однако ввиду того, что консервативное лечение действует на капиллярном и тканевом уровнях, не оказывая существенного влияния на магистральный кровоток, многие существующие методы (такие как измерение лодыжечно-плечевого, пальце-лодыжечного индексов, линейной скорости кровотока) не могут объективно отразить изменения, происходящие в организме пациента. Поэтому мы в своем исследовании для оценки эффективности лечения решили использовать биохимические и гистохимические критерии.
Первым фактором, который мы решили использовать в оценке лечения Неоваскулгеном, был уровень VEGF-А, который мы определяли по средствам иммуноферментного анализа в сыворотке венозной крови, взятой из v. marginalis dorsalis пораженной конечности.
Мы решили использовать этот метод оценки в Группе 3, где пациенты получали стандартное лечение + Неоваскулген, потому, что препарат Неоваскулген напрямую влияет на экспрессию факторов роста эндотелия. Следовательно, вероятность корреляции между субъективными и объективными критериями в данной группе больше, нежели чем в других группах. Помимо этого, в ходе нашего исследования были получены данные, что ДБХ больных в группах 1 и 2 не претерпевала каких-либо серьезных изменений, в отличие от пациентов Группы 3. Поэтому было принято решение подвергнуть объективной биогистохимической оценке пациентов только из Группы 3, так как оценка потенциальных объективных изменений на клеточном уровне в первых двух группах не несла бы практической значимости.
Изначально уровень VEGF-А достаточно сильно различался даже в пределах одной группы (Таб 4.1, Рис. 4.1). Показатели пациентов с ПА и ПБ существенно разнились: средний уровень у пациентов с ПА - 1736.6± 56.37, у больных ПБ - 643.7± 28.54. Причину такого разброса в значениях фактора роста эндотелия в венозной крови пораженной конечности можно объяснить следующим образом: пациенты с ПА степенью хронической артериальной недостаточности представляют собой “пограничную” группу, то есть у этих пациентов морфо-функциональные изменения ишемизированных тканей носят еще обратимый характер, и процессы аэробного метаболизма все еще остаются основными для жизнедеятельности мышечной ткани. Компенсаторно организм резко увеличивает количество факторов роста эндотелия (VEGF-А) для повышения васкуляризации мышечной ткани, поэтому у больных с ПА, вероятнее всего, зафиксированы такие высокие показатели VEGF-А в периферической крови. У пациентов же со ПБ степенью хронической ишемии нижних конечностей морфологические и функциональные изменения в тканях уже носят постоянный характер, и процессы анаэробного метаболизма становятся основными, поэтому отмечается столь резкое снижение фактора роста эндотелия в крови.
Уже через 3 месяца после начала исследования у пациентов Группы 3 было зафиксировано увеличение содержания факторов роста эндотелия в венозной крови: экспрессия VEGF-A увеличилась с 1372.3 ± 526.23 до 1394.7 ± 522.57 пг/мл, с равномерным увеличением как у пациентов с ПА (с 1736.60 ± 56.37 до 1756.65 ± 46.96 пг/мл), так и с ПБ ишемией (с 643.70 ± 28.54 до 670.80 ± 43.55 пг/мл) (Таб. 4.2, Рис. 4.2-4.3). Но все эти изменения являлись статистически незначимыми (р 0.05). Через 6 месяцев после начала исследования динамика стала более отчетливой. Несмотря на то, что общие значения в группе изменились статистически незначимо (с 1372.3 ± 526.23 до 1449.83 ± 481.53 пг/мл), в каждой из подгрупп изменения были достоверными: у пациентов ПА степени ишемии экспрессия VEGF-A увеличилась до 1779.50 ± 41.05 пг/мл (р=0.009), а у пациентов ПБ- до 790.50 ± 138.05 пг/мл (р=0.004). (Таб. 4.3, Рис. 4.4-4.5)
Отсутствие достоверных изменений в группе в целом объясняется широким разбросом значений внутри группы, так как показатели факторов роста в периферической крови у пациентов ПА и ПБ существенно разнились.
Из проведенных результатов видно, что концентрация VEGF-А увеличивалась у пациентов с течением времени, параллельно с увеличением дистанции безболевой ходьбы. Важно, что в нашем исследовании удалось выявить сильную корреляционную связь между уровнем VEGF-A в периферической крови и значением дистанции безболевой ходьбы (на основании коэффициента корреляции Пирсона). В начале исследования коэффициент корреляции составил 0.84, через 3 месяца- 0.85, через 6 месяцев -0,71, что свидетельствует о сильной взаимосвязи между этими показателями: чем выше уровень VEGF-A, тем больше дистанция безболевой ходьбы у пациентов Группы 3 (Рис. 4.6-4.8).
Из приведенных данных видно, что одним из важнейших экстремумов течения хронической ишемии нижних конечностей является стадия заболевания, соответствующая ПА степени ХИНК по классификации Фонтейна-Покровского (1979), когда компенсаторные силы организма больного максимально задействованы, и изменения, вызванные ишемией, носят лишь временный характер. Изменения же при IIБ степени ХИНК уже носят постоянный характер и являются “предкритическими”. Поэтому одной из главнейших задач медикаментозного лечения перемежающейся хромоты, совместно с корректировкой факторов риска и ЛФК, является максимальное пролонгирование обратимой стадии хронической ишемии нижних конечностей и недопущение прогрессирования заболевания до «предкритической» IIБ степени хронической артериальной недостаточности.