Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Предоперационная топическая диагностика, оперативные вмешательства и их эффективность при вторичном гиперпаратиреозе. Обзор литературы 12
1.1. Частота вторичного гиперпаратиреоза среди пациентов диализных центров 14
1.2. Особенности расположения околощитовидных желез у больных с вторичным гиперпаратиреозом 15
1.3. Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза 16
1.4. Лабораторные методы диагностики вторичного гиперпаратиреоза. 19
1.5. Методы визуализации околощитовидных желез
1.5.1. Ультразвуковое исследование 20
1.5.2. Радионуклидные методы визуализации 23
1.5.3. Мультиспиральная компьютерная томография с болюсным усилением 26
1.6. Показания для хирургической коррекции вторичного гиперпаратиреоза 27
1.7. Хирургическое лечение вторичного гиперпаратиреоза и его результаты 27
1.8. Резюме 31
Глава 2. Материалы и методы 34
2.1 Объект исследования 34
2.1.1 Исследование частоты вторичного гиперпаратиреоза 34
2.1.2 Оперированные больные с вторичным гиперпаратиреозом 35
2.2. Методы исследования з
2.2.1. Физикальное обследование 44
2.2.2. Лабораторные исследования 44
2.2.3. Сонография околощитовидных желез 44
2.2.4. Мультиспиральная компьютерная томография с болюсным контрастированием 45
2.2.5. Субтракционная сцинтиграфия околощитовидных желез 45
2.2.6. Выполняемые хирургические вмешательства 45
2.2.7. Послеоперационная ларингоскопия 46
2.2.8. Статистическая обработка данных 47
Глава 3. Встречаемость вторичного гиперпаратиреоза среди пациентов диализных центров и отбор кандидатов для хирургического лечения 48
3.1. Показатели уровня ПТГ в сыворотке крови обследованных пациентов 48
3.2. Данные ультрасонографии околощитовидных желез у обследованных пациентов 51
3.3. Резюме 53
Глава 4. Методы дооперационной топической диагностики у больных с вторичным гиперпаратиреозом 55
4.1. Ультразвуковое исследование 55
4.2. Мультиспиральная компьютерная томография с болюсным внутривенным контрастированием 56
4.3. Субтракционная сцинтиграфия околощитовидных желез с технетрилом 57
4.4. Резюме 59
Глава 5 Хирургичеcкая анатомия околощитовидных желез 61
5.1 Количество околощитовидных желез 61
5.2. Локализация измененных околощитовидных желез 62
5.3. Расположение добавочных околощитовидных желез 64
5.5. Резюме 70
Глава 6. Результаты хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза 72
6.1. Оперативные вмешательства, выполняемые при вторичном гиперпаратиреозе 72
6.2. Осложнения в раннем послеоперационном периоде 74
6.3. Динамика снижения уровня показателей фосфорно-кальциевого обмена в раннем и позднем послеоперационном периоде 75
6.3.1. Уровень паратиреоидного гормона. Персистирующее течение вторичного гиперпаратиреоза 75
6.3.2. Уровень паратиреоидного гормона. Рецидивирующее течение ВГПТ 80
Глава 7. Обсуждение полученных результатов. Алгоритм предоперационного обследования больных. Выбор оптимального объема оперативного вмешательства при вторичном гиперпаратиреозе 88
Заключение 98
Выводы 105
Практические рекомендации 106
Список литературы
- Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза
- Физикальное обследование
- Данные ультрасонографии околощитовидных желез у обследованных пациентов
- Мультиспиральная компьютерная томография с болюсным внутривенным контрастированием
Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза
В марте 2015 г. вышла работа Hedgeman E. Статья является обзором литературы и данных о встречаемости ВГПТ в разных странах мира. По данным автора частота вторичного гиперпаратиреоза у пациентов диализных центров составляет от 11,5% в Японии до 54,2% в Канаде.
Одним из наиболее масштабных и длительных исследований по проблеме распространенности ВГПТ является Dialysis outcomes and practice patterns study (DOPPS). В этом исследовании описывается состояние костно-минерального обмена у пациентов, получающих диализ, в шести европейских странах, США, Канаде, Великобритании, Австралии, Новой Зеландии и Японии в 1996 - 2001 годах (DOPPS I) и в 2002 - 2004 годах (DOPPS II). Данное исследование продолжается до сих пор. В разных странах процент пациентов с целевым и высоким уровнем ПТГ составил 58,6% и 19,0% для Японии, 50,1% и 26,9% для европейских стран и 48,2% и 30,3% для США [Young E. и соавт., 2004]. С 2012 года к этому исследованию подключилась Российская Федерация. По промежуточным результатам у 51,1% пациентов было выявлены высокие значения ПТГ, и только 26,7% пациентов имели целевые значения ПТГ [Tomilina, N. и соавт., 2014].
В 2013 г. Walter G. Douthat с соавторами было проведено исследование распространенности ВГПТ в Аргентине. Данное исследование включало 1210 пациентов, получающих заместительную почечную терапию. По результатам проведенной работы было выявлено, что 47,3% пациентов имеют целевые значения ПТГ в сыворотке крови. Вторичный гиперпаратиреоз регистрировался в 28,3% случаев.
В нашей стране самое крупное исследование, включающее 450 пациентов отделений гемодиализа, было проведено в 2006 г. в Москве [Борисов А.В. и соавт., 2006]. Частота ВГПТ составила 40%. В 2014 г. вышел отчет о состоянии заместительной почечной терапии [Бикбов Б.Т., и соавт., 2014]. Этот отчет освещал большое количество проблем, в том числе, и данные о встречаемости вторичного гиперпаратиреоза на всей территории Российской Федерации. По данным отчета, частота ВГПТ в разных регионах колеблется от 18,8% до 43,8%.
Топографическая анатомия нормальных околощитовидных желез описана во многих работах [Gilomour Jr., 1938; Wang С., 1976; Akestrom G., 1984]. Исследования хирургической анатомии измененных околощитовидных желез у больных с ВГПТ единичны [Butterworth P.C., и соавт., 1998; Gomes E.M., и соавт., 2007].
По данным аутопсийных исследований количество ОЩЖ варьирует от 3 до 12. Как правило, у человека и большей части млекопитающих выявляется 4 ОЩЖ (80-97%). Три ОЩЖ встречаются в 2,5% - 12,3% случаев [Wang С., 1976; Akestrom G., 1984]. До 16% здоровой популяции имеют добавочные околощитовидные железы. Многие авторы [Butterworth P.C. и соавт., 1998; Gomes E.M. и соавт., 2007] сходятся во мнении, что у пациентов с ВГПТ при нахождении трех и менее околощитовидных желез следует провести ревизию мест возможной их локализации.
Типичными местами эутопии верхних ОЩЖ считают заднемедиальную поверхность долей щитовидной железы, на границе верхней и средней третей. Околощитовидные железы, обнаруженные в других местах, рассматривают как эктопированные [Калинин А.П., 2010; Akestrom G., 1984; Wang С., 1976].
Типичными местами расположения нижних ОЩЖ считают нижнюю треть заднемедиальной поверхности щитовидной железы, нижний полюс доли щитовидной железы, местоположение между нижним полюсом щитовидной железы и тимусом (тиреотимическая связка). При всех других локализациях нижние околощитовидные железы считают эктопированными [Калинин А.П., 2010; Akestrom G., 1984; Wang С., 1976].
Наличие нетипичных мест локализации околощитовидных желез обусловлено особенностями их эмбрионального развития. Верхние ОЩЖ у человека развиваются из IV жаберного кармана, нижние ОЩЖ – из III жаберного кармана, то есть расположены в обратном порядке относительно своей закладки. Это объясняется тем, что нижние ОЩЖ закладываются вместе с тимическими структурами и в последующем мигрируют в сторону переднего средостения. Верхние околощитовидные железы закладываются вместе с щитовидной железой, поэтому места их расположения менее вариабельны. Выделяют врожденные и приобретенные эктопии ОЩЖ [Калинин А.П. и соавт., 2010]. Возможными местами локализации для верхних ОЩЖ является параэзофагеальная и паратрахеальная зоны выше и на уровне щитовидной железы (1-2%), основной сосудистонервный пучок шеи, интратиреоидное расположение (1%). От 26-30% нижних ОЩЖ располагаются в тиреотимической связке, до 38% из них находятся в рогах тимуса [Roy M. и соавт., 2013]. В 2006 г. Анри Ж.Ф. ввел термин приобретенной эктопии ОЩЖ. Данные эктопии характерны для верхних ОЩЖ. Под действием движений гортани, присасывающего действия грудной клетки, под собственным весом, аденомы верхних ОЩЖ могут мигрировать книзу и кзади [Анри Ж.Ф., 2006].
Физикальное обследование
Как видно из таблицы 8, средний уровень ПТГ составил 130±52,9 пмоль/л, медиана неорганического фосфора значительно смещена в сторону гиперфосфатемии, средний уровень фосфора составил 2,0±0,5 ммоль/л. Средние показатели ионизированного и общего кальция в сыворотке крови находились в пределах нормальных значений, установленных РРДО. Для оценки степени гиперкальциемии оценивались показатели ионизированного кальция. 22,7% пациентов находились в гиперкальциемическом состоянии со средними показателями кальция в пределах гиперкальциемии легкой степени (1,4±0,1 ммоль/л). Повышение средних значений фосфорно-кальциевого произведения говорят о большей вероятности формирования внескелетной кальцификации у данной группы пациентов.
Для оценки степени резорбции костной ткани определяли уровень щелочной фосфатазы и b-crossLaps в сыворотке крови. Нормальными показателями щелочной фосфатазы принято считать 40-110 Ед/л, b-crossLaps до 1,01 нг/мл. Средние показатели щелочной фосфатазы составляли 421±463,5 Ед/л, b-crossLaps - 5,0±2,5 нг/мл. Повышение средних значений этих показателей говорит о наличии высокой степени резорбции костной ткани у данной группы пациентов.
До выполнения оперативного вмешательства 36 пациентов (14,6%) принимали цинакальцет («Мимпара») в дозировке от 30 до 180 мг в сутки.
Согласно рекомендациям по минеральным и костным нарушениям Российского диализного общества от 2015 г уровень ПТГ должен составлять от 150 до 600 пг/мл (целевые значения). Уровень ПТГ измерялся в пг/мл и пмоль/л.
Показанием для проведения хирургического вмешательства являются: высокий уровень ПТГ в сыворотке крови (более 600 пг/мл) и выявление при УЗИ как минимум одной ОЩЖ, объемом более 0,5 см3, наличие клинических проявлений ВГПТ, кальцифилаксия.
Хирургическая анатомия околощитовидных желез изучена у 254 пациентах, которым выполнялась ТРТХ+АТ (175; 68,7%) и SPTX (79; 31,3%). Во время оперативного вмешательства обязательно проводили ревизию всех зон возможной локализации измененных ОЩЖ.
Для изучения диагностической ценности методов предоперационной топической диагностики были отобраны пациенты, которым выполнялась ТРТХ+АТ, так как возможность определения количества околощитовидных желез у этих пациентов больше, чем у больных, которым выполнялась SPTX. Диагностическая ценность УЗИ была изучена у 83 пациентов, субтракционной сцинтиграфии - у 27, МСКТ - у 153 пациентов, оперированных по поводу ВГПТ. Для сравнительной оценки методов дооперационной топической диагностики использовалась следующая гипотеза:
Истинно положительный результат: измененная железа выявлена используемым методом, правильность ее локализации подтверждена при выполнении оперативного вмешательства с последующим гистологическим исследованием, а также снижением уровня ПТГ в сыворотке крови до желаемых значений;
Истинно отрицательный результат: измененная железа не выявлена используемым методом, это подтверждено при выполнении оперативного вмешательства, гистологическим исследованием, отсутствием снижения уровня ПТГ в сыворотке крови до желаемых значений;
Ложноположительный результат: измененная железа выявлена используемым методом, но это не подтверждено при выполнении оперативного вмешательства, гистологическим исследованием, снижением уровня ПТГ в сыворотке крови до желаемых значений;
Ложноотрицательный результат: измененная железа не выявлена используемым методом, но ее локализация установлена при выполнении оперативного вмешательства, гистологическим исследованием и снижением уровня ПТГ в сыворотке крови до желаемых значений.
После оперативного вмешательства удаленные препараты направляли на гистологическое исследование для верификации их природы и получения сведений о морфологической картине заболевания. В раннем послеоперационном периоде (первые и вторые сутки) определяли уровень ПТГ в сыворотке крови для оценки эффективности хирургического вмешательства.
Если при выполнении TPTX+AT уровень ПТГ снижался до 10 пмоль/л и менее, то объем хирургического вмешательства считался достаточным. Только при достижении указанных значений ПТГ считали, что все околощитовидные железы выявлены при оперативном вмешательстве и достигнут хирургический успех.
Течение гиперпаратиреоза считали персистирующим, если в раннем послеоперационном периоде не происходило снижения уровня ПТГ или уровень ПТГ после адекватного снижения начинал превосходить целевые значения в ближайшие 6 месяцев после операции. Течение гиперпаратиреоза считали рецидивирующим, если в позднем послеоперационном периоде (более 6 месяцев после операции) уровень ПТГ в сыворотке крови превышал целевые значения.
Осуществлялся целенаправленный сбор анамнеза и жалоб пациента, направленный на симптоматику поражения костей. При осмотре обращали внимание на деформацию скелета, разрастание костной ткани, наличие внескелетной кальцификации мягких тканей и наличие опухоли на шее.
Проводили на базе клинической лаборатории ФГБУ «СПМЦ» МЗ РФ. Для определения показателей фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, пмоль/л, общий и ионизированный кальций, ммоль/л, неорганический фосфор, ммоль/л), биохимических и клинических исследований использовались: 1) EasyLite Calcium - автоматизированный ионоселективный анализатор для измерения натрия, калия, кальция и pH фирмы Medica (США); 2) LIAISON автоматический иммунохемилюминисцентный анализатор фирмы DiaSorin (Италия).
Данные ультрасонографии околощитовидных желез у обследованных пациентов
Согласно рекомендациям Российского диализного общества по минеральных и костных нарушениям при хронической болезни почек (РРДО), показанием для проведения хирургического вмешательства является наличие высоких показателей уровня ПТГ в сыворотке крови (более 600 пг/мл), и выявление при УЗИ одной и более ОЩЖ, объем которой превышает 0,5 см3. Отличием Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) от РРДО является лишь незначительное отклонение в верхнем пределе уровня ПТГ. Для KDIGO таковой составляет 585 пг/мл, что позволяет говорить о идентичности вышеуказанных рекомендаций в постановке диагноза «вторичный гиперпаратиреоз» и определении показаний к хирургической коррекции данного заболевания.
Медиана и интерквартильный размах для ПТГ составили 408 (160655 пг/мл). Распределение уровней ПТГ во всей группе пациентов представлено на рисунке 7. А
При распределении обследованных пациентов по уровню ПТГ согласно рекомендациям Российского диализного общества и KDIGO были получены следующие данные о встречаемости вторичного гиперпаратиреоза (таблица 9).
Из данной таблицы видно, что доля пациентов в целевом диапазоне ПТГ по KDIGO и РРДО (150-600 пг/мл) составила 48%, 22% - ниже целевого диапазона, 30% - выше. Таки образом, у 30% пациентов, получающих ЗПТ, регистрируются лабораторные показатели соответствующие вторичному гиперпаратиреозу. При сопоставлении длительности заместительной почечной терапии и уровней ПТГ, была выявлена следующая закономерность (рисунок 8).
Распределение уровней ПТГ по длительности заместительной почечной терапии в соответствии с категориями РРДО При увеличении продолжительности ЗПТ возрастал уровень ПТГ. С наибольшей частотой уровень партиреоидного гормона увеличивается через 8 лет от начала проведения заместительной почечной терапии.
Одной из задач данного этапа исследования являлся поиск различий в встречаемости ВГПТ среди различных субъектов Северо-Западного Федерального округа. Для контраста были добавлены данные встречаемости вторичного гиперпаратиреоза в Республике Бурятия.
Для каждого субъекта Северо-Западного Федерального округа и для Республики Бурятия были выявлены различия в уровнях ПТГ, что представлено в таблице 10. Таблица 10 – Уровни ПТГ по регионам (медиана и интерквартильный размах)
В непараметрическом тесте Краскала-Уоллиса, р 0,05, уровни ПТГ значимо различались по регионам. Наименьшие уровни ПТГ отмечались в Калининградской и Псковской областях.
При сплошном скрининге увеличенные околощитовидные железы выявлялись у 30% пациентов. При этом у 17% пациентов была выявлена одна железа, еще у 7,3%, 3,2% и 2,6% пациентов были выявлены две, три или четыре железы, соответственно. Средние значения ПТГ были прямо связаны с количеством выявленных при ультрасонографии ОЩЖ и проградиентно возрастали по мере увеличения их количества (таблица 11). Таблица 11 – Распределение пациентов по количеству выявленных околощитовидных желез и ассоциированные с количеством выявленных желез уровни ПТГ
Распределение пациентов по уровню ПТГ согласно рекомендациям РРДО в зависимости от числа выявленных при УЗИ желез Как и уровень ПТГ, количество выявленных желез возрастало в зависимости от длительности лечения с максимальной частотой через 8 лет после начала заместительной почечной терапии (рисунок 10).
Такая же закономерность отмечалась в отношении выявления увеличенных околощитовидных желез с расчетным объемом более 0,5 см3, но в этом случае с максимумом через 10 лет 30% пациентов Северо-Западного Федерального округа имеют лабораторные показатели наличия вторичного гиперпаратиреоза.
У 55% пациентов с уровнем ПТГ более 600 пг/мл (17% от общей популяции) высокий уровень ПТГ сочетался с выявлением при УЗИ желез с расчетным объемом более 0,5 см3, и соответственно, с высокой вероятностью необратимых изменений в железе. Пациенты этой группы с большей вероятностью будут нуждаться в хирургическом лечении, чем другая часть пациентов с уровнем ПТГ более 600 пг/мл: у 31% пациентов (9% пациентов общей популяции) высокий уровень ПТГ сочетался с выявлением желез с расчетным объемом менее 0,5 см3 и, соответственно, риском аденоматозных изменений менее 50%, что повышает шансы на успех консервативной терапии. Пациенты данных групп должны быть тщательно дообследованы для решения вопроса о целесообразности инвазивных методов лечения.
Мультиспиральная компьютерная томография с болюсным внутривенным контрастированием
Если при выполнении оперативного вмешательства по поводу ВГПТ было обнаружено три и менее ОЩЖ, то в такой ситуации хирург должен стремиться найти недостающие околощитовидные железы. Обратное отношение должно быть к добавочным околощитовидным железам. Не следует интраоперационно искать добавочную ОЩЖ, так как шансы ее обнаружения малы. Задачи поиска добавочных околощитовидных желез должны быть возложены на методы дооперационной топической диагностики.
Данное исследование показало, что изменения положения верхних ОЩЖ у больных ВГПТ гораздо чаще выявляются кзади от их типичного положения. Можно предположить, что почти все эктопии верхних ОЩЖ являются приобретенными. Врожденными эктопиями верхних околощитовидных желез является интратиреоидное расположение и расположение в основном сосудисто-нервном пучке шеи. Большее количество нижних ОЩЖ, выявляемых в средостении, обусловлено особенностями эмбриологического развития, и является врожденной эктопией.
В ходе данного этапа исследования изучались ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения ВГПТ в объеме субтотальной паратиреоидэктомии (SPTX) или тотальной паратиреоидэктомии с гетеротопической аутотрансплантацией участка ОЩЖ в плечелучевую мышцу (TPTX+AT).
Согласно рекомендациям по минеральным и костным нарушениям Российского диализного общества (2015 г.): «Выбор способа и объема оперативного вмешательства остается за хирургом. Во всех возможных случаях следует рекомендовать субтотальную паратиреоидэктомию или тотальную паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией паратиреоидной ткани».
В подавляющем большинстве случаев выполнялась TPTX+AT с достоверно большим временем выполнения операции (t-критерий 0.05). Достоверных различий в продолжительности заместительной почечной терапии получено не было (p 0.05). Длительность пребывания пациента в стационаре после выполнения оперативного вмешательства статистически достоверно не различалась (p 0.05).
Одним из параметров выбора оперативного вмешательства в сторону проведения SPTX являлось наличие пациента в «листе ожидания» на трансплантацию почки. Так же SPTX выполнялась, если имелась хотя бы одна ОЩЖ, размер которой был менее 10 мм, а структура приближалась к неизмененной. Было сделано предположение, что на выбор объема оперативного вмешательства может влиять размер и объем ОЩЖ. Данные о размерах и объеме околощитовидных желез при ВГПТ представлены в таблице 22.
Средние показатели размеров и объема измененных околощитовидных желез при вторичном гиперпаратиреозе SPTX TPTx+AT p Средний максимальный размер ОЩЖ, мм 12,5±4,8 13,8±5,8 p 0,05 Средний минимальный размер ОЩЖ, мм 7,8±3,3 8,8±3,8 p 0,05 Средний объем ОЩЖ, см3 0,6±0,8 0,9±1,2 p 0,05 Всего 280 623 74 Средний максимальный и средний минимальный размер, средний объем ОЩЖ у пациентов с выполненной SPTX были достоверно меньше, чем у пациентов с выполненной TPTx+АТ (t-критерий во всех случаях 0.05). Выполнить SPTX не представляется возможным при далеко зашедших изменениях структуры околощитовидной железы. Таким образом, можно предполагать, что объем оперативного вмешательства может быть спланирован на дооперационном этапе при применении мультиспиральной компьютерной томографии с целью определния объема ОЩЖ.
Оперативные вмешательства при ВГПТ сопровождаются специфическими (парез мышц гортани) и неспецифическими (гематома, инфекция области хирургического вмешательства) осложнениями. Данные об осложнениях представлены в таблице 23.
Инфекция области хирургического вмешательства на предплечье 0; 0,0% 3; 1,7% Острый коронарный синдром 0; 0,0% 1; 0,6% Отек головного мозга 0; 0,0% 2; 1,7% Общее число осложнений 9/74 (10,8%) 37/173 (21,5%) p=0,04401 После выполнения SPTX количество специфических осложнений (парез мышц гортани односторонний) было относительно меньше, чем при TPTX+AT: 2,7% и 8,1% соответственно. Двухсторонний парез мышц гортани случился у одного пациента при выполнении TPTX+AT (0,6%). Общее число осложнений при выполнении TPTX+AT было больше (21,5%), чем при выполнении SPTX – 10,8%, что подтверждено данными в 2-тесте. Статистических различий между отдельными группами осложнений получено не было, во всех случаях результаты 2-теста 0,05. Отек головного мозга и острый коронарный синдром возникли у пациентов, которым проводилась TPTX+AT. Возникновение данных осложнений в послеоперационном периоде связано с особенностями течения гипокальциемии при тяжелом вторичном гиперпаратиреозе.