Введение к работе
Актуальность: Острый панкреатит - распространенное заболевание, занимающее третье место в структуре экстренной абдоминальной патологии. По данным Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Таиланд, 2002), заболеваемость острым панкреатитом составляет 10-80 чел. на 100 тысяч населения в-год. При этом летальность составляет от 8 до 10%. У 20% пациентов развитие острого панкреатита носит деструктивный характер (Toouli J. et al, 2002).
Знание патогенеза острого панкреатита позволяет выработать новые подходы к лечению данного заболевания и значительно снизить процент летальности и осложнений.
Патогенез острого панкреатита весьма сложен и характеризуется вовлечением в процесс множества биологических систем организма, таких, как система биогенных аминов, калликреин-кининовая система, система гемостаза и сопровождается нарушениями центральной и периферической гемодинамики, функциональной недостаточностью паренхиматозных органов, токсемическими осложнениями. Вовлечение в процесс этих систем резко ухудшает кровоснабжение самой поджелудочной железы и приводит к дальнейшему прогрессиро-ванию патологического процесса (Бойков Я.Я. и совт., 1981; Савельев B.C. и соавт., 1983; Филин В.И. и соавт., 1973). Несмотря на то, что участие данных систем в патогенезе острого панкреатита известно достаточно давно, при детальном анализе накопленной к настоящему моменту информации становится понятным, что в этой проблеме больше вопросов, чем ответов.
В настоящее время большую проблему представляют высокий процент летальности и неудовлетворительные результаты лечения деструктивных форм, особенно сопровождающихся развитием панкреатогенного шока (Костючен-ко А.Л. и соавт., 2000; Савельев B.C. и соавт., 2000). Отсутствие положительного эффекта от действия антиферментных препаратов как первого, так и второго поколения, спорные результаты применения соматостатина и его аналогов заставляют искать новые подходы в терапии острого панкреатита (Савельев B.C. и соавт. 2000; Cavallini at al, 2001; Снопе G.(-
росііациоиалІнаГ}
СПтрбург ла \
09 ЇОО^*«ОС7 "
Одним из перспективных направлений.в изучении острого панкреатита чллясгся определение роли медиаторов воспаления, их взаимного влияния и создание антимедиаторных препаратов.
Острый панкреатит сопровождается развитием так называемого "окислительного взрыва" с выработкой огромного количества свободных радикалов, медиаторов воспаления различной природы, что приводит в дальнейшем к возникновению- полиорганной недостаточности (Завада Н.В. и соавт., 2003; Кмспоченко АЛ. и соавт., 2000; Савельев B.C. и соавт., 2001; Руднов ВА, Л000;С1о8аВ.ега1., 1999).
Среди прочих медиаторов воспаления одну из ключевых ролей играют продукты метаболизма арахидоновой кислоты.
Относительно циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты на дтмчый момент имеется достаточно много публикаций, касающихся как патологического, так и положительного влияния различных фракций данных биоэффекторов (MartratA etal, 1992; ClosaD. etal., 1994; Rao K.N. etal, 1993).
Однако исследования, затрагивающие другой (5-липоксигеназный) путь метаболизма арахидоновой кислоты, позволяют предположить, что отрицательное воздействие ингибиторов циклооксигеназы (ЦОК) связано с нарушениями в этом наименее изученном звене патогенеза острого панкреатита. Анализ немногочисленных работ, касающихся участия лейкотриенов в развитии острого панкреатита, позволяет сделать вывод о том, что они могут играть одну ич ключевых ролей в данной патологии (E.Folch et al, 1998; G.Hotter et al., 1995; ASala eta!.,2001).
Цель исследования. Определение возможности коррекции патологического влияния цистеиниловых лейкотриенов на течение экспериментального острого панкреатита при использовании селективного блокатора рецепторов к иистеиниловым лейкотриенам первого типа Зафирлукаста. Задачи исследования:
1. Разработать патогенетически обоснованную модель острого деструктивного панкреатита у крыс для изучения роли цистеиниловых лейкотриенов
в развитии и течении данной патологии.
-
Изучить показатели летальности в модели острого панкреатита без лечения и при применении селективного блокатора рецепторов к цистеинило-вым лейкотриенам первого типа Зафирлукаста.
-
Оценить степень изменений морфологических и некоторых биохимических показателей в модели острого панкреатита без лечения и при использовании блокатора рецепторов к цистеиниловым лейкотриенам первого типа Зафирлукаста.
-
Дать экспериментальное обоснование применения. Зафирлукаста как средства, позволяющего уменьшить летальность и тяжесть осложнений острого панкреатита.
Научная новизна. Впервые с целью лечения острого панкреатита применен суперселективный блокатор лейкотриеновых рецепторов Зафирлукаст. Экспериментальным путем определена оптимальная дозировка препарата для терапии острого экспериментального панкреатита у крыс. Дополнено представление о роли лейкотриенов и рецепторов к цистеиниловым лейкотриенам в патогенезе острого панкреатита. Разработана патогенетически обоснованная модель острого деструктивного панкреатита у крыс. Впервые в сравнительном аспекте изучены гистологические, биохимические изменения, степень отека поджелудочной железы при моделировании острого панкреатита без лечения и при использовании селективного блокатора рецепторов к цистеиниловым лейкотриенам первого типа Зафирлукаста. На основании полученных данных доказана целесообразность применения блокаторов лейкотриенов для лечения острого панкреатита.
Практическая значимость работы. Полученные результаты позволяют обосновать применение блокаторов рецепторов лейкотриенов при остром панкреатите. Использование разработанной нами модели острого панкреатита, наиболее соответствующей патогенезу данного заболевания у человека, позволит с большей степенью вероятности сопоставлять данные, полученные в эксперименте, с клиническими данными. Дополнено представление о роли пич,-теиниловых лейкотриенов в патогенезе острого панкреатита.
Реализация полученных результатов. Разработанная модель острого панкреатита используется в экспериментальных работах кафедры хирургических болезней № 2 и кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии КГМУ. Полученные в ходе работы данные используются на лекциях и практических занятиях со студентами 4, 5, 6 курсов на кафедре хирургических болезней № 2 КГМУ, кафедре хирургических болезней № 1 КГМУ, в научных работах НИИЭМ КГМУ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 48 отечественных и 261 иностранный источник. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 34 рисунками, включающими диаграммы, графики, макро- и микрофотографии.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на 66-й, 67-й итоговой научной конференциях молодых ученых и студентов КГМУ, 68-й межвузовской конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2003), на заседании областного хирургического общества, посвященного актуальным проблемам гастроэнтерологии 2003 г., на межкафедральном заседании кафедр хирургического профиля 21.06.2003 г. Положения, выносимые на защиту:
-
Лейкотриены являются одним из основных факторов, определяющих течение патологического процесса при остром панкреатите.
-
Применение блокатора рецепторов лейкотриенов Зафирлукаста при остром панкреатите позволяет уменьшить выраженность патоморфологических изменений как в поджелудочной железе, так и в других органах и тканях, уменьшить проявления шока, снизить летальность.
-
Способ моделирования острого деструктивного панкреатита у крыс максимально приближенный к этиопатогенезу данной патологии у человека.