Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. РЕСТЕНОЗ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ РЕНТГЕНОХИРУРГИЧЕСКИХ
КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ: МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ, ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ,
ВАРИАНТЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 15
1.1. Рестеноз после чрескожных коронарных вмешательств (4KB).
Патофизиологические механизмы 15
Механизм рестеноза после баллонной ангиопластики 18
Патология рестеноза в стенте 19
Эндотелизация стента 21
Роль факторов воспаления в механизме рестеноза 23
Локальное и системное воспаление при стентировании 27
1.1.6. Роль медикаментозной противовоспалительной терапии в
предотвращении рестеноза 28
Антитромбоцитные препараты 29
Статины 30
Кортикостероиды 32
1.1.10. Клетки-предшественники и их роль в возникновении рестеноза 32
1.2. Клинические показатели рестеноза в стенте 33
1.2.1.Прогностические факторы рестеноза 35
Сахарный диабет 36
Ангиотензинпревращающий фермент 37
Пол 37
1.3. Стенты с лекарственным покрытием: история развития 39
Разработка дизайна стента 40 ,
Разработка лекарственных средств и полимерного покрытия 41
Диффузионная способность и распределение в сосудистой стенке 44
Влияние на эндотелий и тромбоз стента 44
Кинетика высвобождения и дозировка лекарственного средства 46
Гепариновое покрытие стента для предотвращения тромбоза 46
1.4. Клинические исследования стентов с лекарственным покрытием 47
Стент, покрытый сиролимусом 47
Стент, покрытый паклитакселем 48
Сравнительные исследования 49
Исследуемые лекарственные средства 50
1.5. Показания для использования различных типов коронарных стентов 51
Стентирование и диаметр сосуда 52
Поражения в венозных шунтах 52
Вмешательства при хронических окклюзиях 52
Длинные поражения 52
Сосуды малого диаметра 53
Бифуркационные поражения 53
Стеноз ствола левой коронарной артерии 53
Многососудистое поражение 54
Сахарный диабет 54
1.6. Негативные стороны имплантации стентов с лекарственным покрытием 54
Ранний тромбоз стента 54
Поздний тромбоз стента 55
Аллергия и коронарные стенты с лекарственным покрытием 56
1.7. Лечение рестеноза в стенте 57
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 61
Клиническая характеристика больных и методов исследования 61
Статистическая обработка материала 65
ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ, ОСОБЕННОСТЕЙ ИМПЛАНТАЦИИ И ДИЗАЙНА
МЕТАЛЛИЧЕСКИХ СТЕНТОВ НА ПРОЦЕСС РЕСТЕНОЗИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ
ПОСЛЕ РЕНТГЕНОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ 67
Влияние пола пациентов на развитие рестенозов после стентирования коронарных артерий при ишемической болезни сердца 67
Результаты повторных вмешательств при^ рестенозах у больных после
4 стентирования коронарных артерий 80'
Влияние давления имплантации стента в коронарных артериях на ранние и отдаленные результаты чрескожных коронарных вмешательств 90
Закономерности развития рестеноза.после стентирования окклюзирующих
и неокклюзирующих поражений коронарных артерий 104
3.5. Длина, стента как фактор развития рестенозов после чрескожных
коронарных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца 115
3.6. Прогностические факторы выживаемости после повторных коронарных
реваскуляризирующих вмешательств при рестенозах стентов на основе
сравнительного анализа результатов ангиографического и ультразвукового
методов исследований 128
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ТИПОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОКРЫТИЙ МЕТАЛЛИЧЕСКОЙ ПОВЕРХНОСТИ
СТЕНТОВ НА ЧАСТОТУ И ВЫРАЖЕННОСТЬ РЕСТЕНОЗИРОВАНИЯ СТЕНТИРОВАННЫХ
СОСУДИСТЫХ СЕГМЕНТОВ КОРОНАРНОГО РУСЛА 144
4.1. Влияние стентов с лекарственным покрытием на клинические исходы у
больных с поражением передней межжелудочковой ветви левой коронарной
артерии 144
4.2. Сравнительная эффективность стентов, покрытых сиролимусом 154
и паклитакселем, при лечении больных с поражением ствола 154
левой коронарной артерии 154
4.3. Сравнительная эффективность стентов, покрытых сиролимусом, и
металлических аналогов в предотвращении рестенозов при лечении больных
с хроническими окклюзиями коронарных артерий 168
4.4. Снижение частоты развития рестенозов при стентировании поражений
коронарных артерий большой протяженности с использованием стентов,
покрытых сиролимусом и паклитакселем 180
4.5. Эффективность стентов с антипролиферативным покрытием 189
в лечении рестенозов ранее имплантированных коронарных стентов 189
4.6. Влияние типа лекарственного покрытия поверхности стентов на частоту
рестенозов коронарных артерий у больных сахарным диабетом 197
5
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 207
ВЫВОДЫ 239
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 241
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 243
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Несмотря на достигнутые за последнее десятилетие успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), она по-прежнему занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения развитых индустриальных стран. Принято считать, что ИБС - болезнь развитых индустриальных стран и составляет 5% среди заболеваемости населения, или 16-18% трудоспособного населения. Самый важный аспект заболеваемости ИБС это то, что она поражает людей активного периода жизни и встречается в основном в возрасте 35-60 лет (95-97% случаев выявления болезни). По* статистическим данным; в 54% случаев причиной смерти являются заболевания сердечно-сосудистой системы. С момента проявления болезни в течение 3 лет умирает в среднем 10-12% больных. Приблизительно 75% внебольничных внезапных остановок кровообращения обусловлены коронарной патологией.
Известно, что ИБС имеет хроническое прогрессирующее течение, но нередко происходит внезапное изменение характера течения заболевания, проявляющееся нестабильностью клинического статуса больного. В таких случаях традиционная антиангинальная терапия нередко оказывается неэффективной и состояние больного требует применения оперативных вмешательств. Однако возможности открытого хирургического лечения ограничены. Это обусловлено большой операционной травмой, длительным реабилитационным периодом, высокой стоимостью операции, общим клиническим состоянием больного. В ряде случаев оно является нежелательным, особенно в молодом возрасте и при однососудистом поражении. Не исключена также возможность рецидива стенокардии в отдаленные сроки после операции.
Все вышесказанное логично подтолкнуло к разработке новых малоинвазивных методов лечения ИБС. Результатом поиска явилась коронарная баллонная ангиопластика, которая была внедрена в клиническую практику Andreas Graentzig в 1977 году. Но основной проблемой коронарной ангиопластики следует считать рестеноз, который может выявляться в 40% случаев.
За. последние годы все явственнее делается> акцент на реваскуляризирующих способах лечения. Несмотря на многочисленные рандомизированные клинические исследования остаются противоречия в вопросе оценки эффективности медикаментозной терапии, ангиопластики и АКШ. И ведущим краеугольным камнем является рестеноз после интервенционных вмешательств на коронарных артериях.
По теоретическим предположениям, из трех механизмов рестенозирования артерии (тромбообразование, эластическое ремоделирование, гиперплазия интимы) стенты могут устранить, по крайней мере, два: а) тромбообразование и б) эластическое ремоделирование сосудистой стенки сразу после баллонного растяжения («Elastic recoil»). Способность стентов уменьшать частоту острых тромбозов просвета сосуда была доказана на обширном материале, и этот эффект достигается путем улучшения геометрии просвета артерии и показателей гемодинамики. Что касается эластического ремоделирования или спадения просвета сосуда, стентирование может предотвратить этот эффект путем армирования стенки артерии и создания искусственного просвета сосуда. Улучшение геометрии просвета сосуда, показателей гемодинамики через стентированный сегмент непосредственно после вмешательства является основой сохранения просвета в отдаленном периоде, низкой частоты рестеноза.
Коронарные стенты снижают частоту рестеноза в сравнении с традиционной ангиопластикой, однако сужение просвета в стенте, обусловленное гиперплазией интимы, может развиваться в 17-32% случаев.
До сих пор не разработана оптимальная тактика лечения рестенозов внутри стента. Существуют различные интервенционные методики устранения рестеноза в отдаленном периоде: многократные дилатации баллоном высокого давления; дилатации стенозированного сегмента баллонами большего размера; лазерная реканализация; дилатация «режущим» баллоном и др. Но ни одна из перечисленных методик не может радикально решить проблему рестеноза. Подтверждением тому служит то, что около 1/3 пациентов с рестенозами внутри стентов все же становятся кандидатами на хирургическую реваскуляризацию миокарда, что резко удорожает стоимость лечения* одного пациента.
На сегодняшний день также не существует медикаментозного лечения, способствующего уменьшению частоты,рестеноза, несмотря на сообщение ряда* исследователей на положительные результаты применения мевакора, нифедипина, ципростена, растительных масел и рыбьего жира, ангиопептина, препаратов ингибиторов АПФ и т.д. При применении указанных средств отмечается снижение частоты рестенозов от 36-44 до 14-17%. Однако, по мнению других исследователей, применявших аналогичные средства, ими не было найдено корреляции между медикаментозным лечением и частотой рестеноза.
В мире постоянно ведутся разработки новых типов стентов. Принципиально новыми явились разработки стентов с радиоактивным воздействием на артериальную стенку. Новые перспективы в борьбе с рестенозом открывает внедрение в- клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, которые в настоящий момент являются самыми эффективными в профилактике рестеноза.
Таким образом, учитывая высокую распространенность и значимость коронарной патологии для человечества, ведущую роль инвазивных технологий в диагностике и лечении ишемической болезни сердца, существенный прогресс в интервенционной кардиологии за последние годы — проблема рестеноза после интракоронарного стентирования требует особого рассмотрения и детального анализа.
В практическом отношении весьма важным является определение предикторов непосредственного успеха, а также обстоятельств, способствующих осложнениям и рестенозу коронарной артерии после выполнения стентирования. Требует изучения ряд вопросов, касающихся механизмов рестенозирования сосуда, динамических показателей эволюции стенозов после вмешательства, особенностей клинического течения заболевания в случаях успешных и безуспешных попыток стентирования. Для того чтобы успешно ответить на эти вопросы, необходимо углубленно изучить, первичные результаты процедуры стентирования и результаты повторных ангиографических и клинических исследований в отдаленном периоде после вмешательства.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшить результаты лечения больных ИБС с применением стентирования коронарных артерий, путем разработки концепции снижения частоты рестенозов после рентгенохирургических внутрисосудистых коронарных вмешательств.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить влияние различных клинических факторов на развитие рестенозов после стентирования коронарных артерий у больных ИБС.
Выявить зависимость между морфологическими проявлениями поражений коронарного русла и частотой развития процесса рестенозирования.
3. Оценить влияние различных типов и дизайна металлических стентов на
выраженность рестеноза внутри имплантатов.
4. Комплексно оценить степень влияния технических аспектов
выполнения стентирования на частоту и выраженность развития рестенозов в
ближайшем и отдаленном периоде наблюдения.
Выявить важнейшие прогностические: факторы развития рестенозов и других неблагоприятных побочных событий после выполнения чрескожных коронарных вмешательств.
Разработать и.внедрить в клиническую практику алгоритм снижения частоты развития рестенозов при стентировании коронарных артерий у больных ИБС.
НАУЧНАЯ . НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ: Систематически, с применением; методов доказательной медицины, проанализированы отдаленные результаты стентирования* при использовании различных типов: стентов и методик их имплантации, определены; критерии сохранения«хорошегог непосредственного результата стентирования в отдаленном периоде.
Усовершенствованы критерии отбора пациентов. для1 проведения стентирования при различных типах атеросклеротического поражения^ коронарного русла и определены показания и противопоказания к имплантации стентов с учетом различных клинических факторов.
Систематизированы преимущества и, недостатки различных методик стентирования коронарных артерий.
Впервые дана оценка целостной картины патофизиологии рестеноза и обобщены результаты исследований о его предикторах.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. В результате проведенных исследований получены новые знания о патофизиологии артериального рестеноза и новые данные об эффективности и безопасности использования различных технических и стратегических приемов у пациентов с атеросклеротическим поражением артериального русла.
Результаты проведенного исследования позволили более дифференцированно и индивидуально определять стратегию интракоронарного агентирования с учетом большого количества самых разнообразных факторов, влияющих на развитие рестеноза в отдаленном периоде.
Изучение отдаленных результатов интракоронарного стентирования позволило с большей вероятностью прогнозировать состояние стенки сосуда в месте имплантированного стента, клиническое состояние больного и качество его жизни после эндоваскулярного вмешательства.
Разработаны практические рекомендации по проведению интракоронарного стентирования и ведению больных в отдаленном периоде, направленные на снижение риска рестеноза, что привело к снижению летальности и улучшению качества жизни больных.
Систематизированы и- обобщены новые знания и опыт врачей, занимающихся эндоваскулярной хирургией, что способствует популяризации метода чрескожной имплантации коронарного стента и более широкого применения его в клиническую практику.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
Рестеноз после чрескожных вмешательств на коронарных- артериях является важнейшей клинической и социально-экономической проблемой, негативно отражающейся на результатах современного высокотехнологичного лечения больных с ИБС.
Повышенное влияние на развитие рестенозов коронарных артерий оказывают клинические факторы, анатомо-морфологические характеристики поражений сосудов и технические аспекты выполняемых вмешательств.
3. С помощью определения прогностического влияния совокупных
факторов риска возможно выявить вероятность развития неблагоприятных
побочных явлений, в том числе рестенозов, и разработать тактику
предотвращения их возникновения.
4. Стенты с лекарственным антипролиферативным покрытием
целесообразно применять у пациентов из категории высокого риска,
определенного на основании индивидуального стратификационного анализа
клинико-ангиографических данных.
5. На текущий момент не существует оптимального лекарственного
антипролиферативного покрытия металлической поверхности стентов, что
определяет актуальность дальнейших разработок и научного поиска по данной
тематике.
АПРОБАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследования доложены на VII Съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва; 27-30 ноября* 2001г.), I Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 4-6-марта 2002 г.), IV съезде кардиологов ЮФО (Сочи, 7-8 апреля 2005 г.), V съезде кардиологов.ЮФО (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.), II Российском конгрессе и VIII Московском международном курсе по рентгеноэндоваскулярной хирургии-врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии (Москва, 7-10 июня 2006 г.), V научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина, с международным участием, юбилейной конференции и I Съезде кардиохирургов Сибирского федерального округа (Новосибирск, 21-23 июня 2006 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 10-12 октября 2006 г.), XII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 28-31 октября 2006 г.), VI съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов, 28-30 мая 2007 г.), Ш Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 24-26 марта 2008 г.). По теме диссертационного исследования опубликовано 48 научных работ.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы рентгенохирургических отделений ФГУ «Новосибирский научно-
13 исследовательский институт патологии кровообращения им. академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», Краснодарской краевой клинической больницы № 1 им. проф. СВ. Очаповского и Красноярской краевой клинической больницы.
Разработан цикл лекций для студентов Кубанской государственной медицинской академии, практических врачей и специалистов на факультете ППК и ППВ «Комплексные подходы к эндоваскулярным вмешательствам при ИБС».
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация' представлена на 300 печатных страницах, иллюстрирована 30 рисунками и 50 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, двух глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 384 источника, в том числе 28 отечественных и 356 зарубежных авторов.
Диссертация, выполнена на основании клинического опыта отделений рентгенохирургии, обладающих наибольшими объемами и практикой выполнения чрескожных коронарных вмешательств: ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»; Краснодарской краевой клинической больницы №1 им. проф. СВ. Очаповского и центра интенсивной кардиологии и сердечнососудистой хирургии Красноярской краевой клинической больницы.
Выражаю глубокую благодарность своему научному консультанту доктору медицинских наук, профессору, член-корреспонденту РАМН Караськову A.M. и главному врачу Краснодарской Краевой клинической больницы №1 им.проф. СВ.Очаповского, доктору медицинских наук, профессору Порханову В.А. без чуткой поддержки которых бьшо бы невозможно проведение данной работы. Отдельные слова благодарности
14 коллективу врачей отделений рентгенохирургии ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (руководитель - д.м.н. Осиев А.Г.) и Центра интенсивной кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Красноярской краевой клинической больницы (руководитель - д.м.н. Протопопов А.В.) любезно предоставившим свои клинические наблюдения, что позволило провести полноценный анализ и предоставить его результаты широкой публике.