Введение к работе
Актуальность проблеми. Изучение молекулярного механизма
биологической активности химических соединения по структурным
вспектам является в настоящее время одной из 'важнейших задач
фундаментальной науки. Повышенный интерес .к таким 'исследо
ваниям обьясняется перспективой молекулярного управления
кивыми системами и поиском экологически резвредных биоак
тивных химических соединений. I
\
Долгое время применение вычислительных методов для решения задач "структура-активность" химических соединений Зыло невозможно из-за чрезвычайной сложности изучаемых систем, приводящей к трудоемким экспериментальным исследованиям.
Однако, бурное развитие вычислительной техники и язощреюшх математических вычислительных методов за последние десятилетия позволили применить методы численного эксперимента цля биоеистем. Постановка задачи "структура- активность" стала реальной благодаря возможностям математического моделирования 5иохимического процесса.
Пятичленное пиразольное кольцо с двумя рядом расположенными атомами азота представляет функциональную основу рас-вирявдогося класса биоактивных химических соединений;,
Наибольшее практическое применение нашли производные шразола в фармакологии. Поиск новых лекарственных химических препаратов на основе пиразола продолжается с растущей интен-;ивностью. Соединения пиразольного ряда обладают противовоспа-тительным, жаропонижающим, болеутоляющим и противоревматичес-сим ^Эдиктами. Известны химические соединения на основе . пира-юлз, обладащие нротивомикробной, противогрибковой и антиви-)усной активностью; свойствами ингибитора нитрификации;
противосудорокной активностью и целым спектром гормональных эффектов.
На основе пиразола синтезированы соединения, успешно используемые в клинической медицине. В последние годы особый интерес представляют штропиразолы, применяемые в качестве промежуточных веществ для синтеза антибиотиков. Обнаружены препараты пиразола с противоопухолевыми свойствами. Кроме того, пиразольные соединения широко используются в цветной фотографиии и в сельском хозяйстве в виде гербицидов.
Широкое практическое применение пиразола и его производных в фармакологии и э медицине, а также перспектива расширения его спектра биоактизности, вызывает необходимость исследования молекулярного механизма действия пиразола на главные компоненты клеточных мембран - фосфолипиды.
Анализ литературы показал, что численный метод MND0 и радиоспектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) являются взаимно дополняющими друг друга и наиболее прямыми экспериментальными методами для математического моделирования процессов взаимодействия пираз'ола и некоторых его производных с фосфолипидами клеточных мембран.
Целью работы являются: изучение методом численного эксперимента и ЯМР-рздиоспвктроскопии механизма ' иервичногс действия пиразола и некоторых его производных с фосфолигшдаму клеточных мембран; исследование влияния комплекса "пиразол-фософлигшд" на конформационное состояние фосфолшшдої в модельных биологических мембранных системах; разработкг схемы устройства для выделения ЯМР-спектрометрических сигналої из . шума для проведения этих исследований и разработкг
программы обработки спектров.
Научное значение и новизна. В диссертационной. работе впервые методами численного эксперимента ' MND0 ..показано образование комплекса "пиразол-фосфолипад" с участием гс-электронов пиразольного кольца и ..атома азота холиновой группы. Выявленный коміїлекс "пиразол-фосфолипид" подтвервден ЯМР-радиоспектроскопией. Для проведения \ ЯМР-исследований составлена программа для обработки НмТ-спектррв и разработана схема устройства выделения радиоспектроскопических сигналов из шума. С применением индуцированно сдвигающих ЯМР-сигналов редкоземельных парамагнитных элементов изучено влияние пиразола на конфирмационное состояниие фосфолипидов. Впервые показано, что под действием ішразола уменьшается относительный вес транс-расположения полярной части фосфолипида.
Научно-практическая ценность. Полученные результаты исследований могут быть применены, для направленного синтеза биологически активных химических веществ на основе пиразола. Разработанная схема и составленная программа найдут применение для извлечения полезных слабых свип-ЯМР-сигналов из шума.
Апробация работы. Основные результаты -Диссертационной работы докладывались на VIII Всесоюзной конференции "Магнитный резонанс в биологии и в медицине" ' (Звенигород, I9S0 г.). Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве" (Киев, 1990 т.), Первом конгрессе международного общества патофизиологов (Москва, 1991 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ'.
Структура и обьем диссертации. Диссертация состоит из
введения, трах глав, заключения и кратких выводов. Работ* изложена на Ш страницах и содержит % таблицы, 15 рисунков. Приведенная библиография содержит 116 ссилок. Листиш разработанной программы для ЭВМ вынесен в приложение.